CN1198166A - 检测牙周病的遗传素因 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的是确定患者遗传多态性模式的方法和试剂盒,所述遗传多态性模式与牙周病严重性升高有关。所述试剂盒包括DNA样品收集装置和用于确定遗传多态性模式的装置,随后将遗传多态性模式与对照样品进行比较以确定患者对严重牙周病的敏感性。

Description

检测牙周病的遗传素因
                发明背景
技术领域
本发明涉及检测牙周病严重性的素因的方法。
背景技术
牙周病是支持牙齿的硬组织和软组织的疾病，是由口腔细菌引起的。牙龈炎是牙周病的早期阶段，牙床变得红肿、易出血。牙龈炎通常是无痛的，并且如果不治疗的话，可发展成牙周炎。根据组织损伤的程度，可将牙周炎分成轻度、中度和严重牙周炎。牙周炎主要是成人的疾病，通常在35岁后才会检测出来。
存在于牙斑中的细菌引起牙周疾病。牙斑中的细菌产生的毒素激活机体的炎症和其他免疫机制，最终导致支持牙齿的骨和牙齿组织的破坏。随着疾病的发展，牙床与牙齿分离，形成牙周袋，为细菌提供了受保护的环境，由此循环往复。但是，一些部位不再是有活性的。美国专利5,328,892公开了一种在口腔中确定活性牙周病部位的方法，该方法是通过在该部位测量白介素IL-1β。吸烟与牙周炎的流行性和严重程度的增加有关。但是，大量患牙周病的个体是从不吸烟的。
在过去15年中，有证据表明某些影响儿童和十几岁少年的牙周病形式是由遗传决定的。这些在人群中极少见的疾病在一些青春期前的个体和其他青春期和18岁之间的个体中产生严重的牙周炎。在这些病例中鉴定出的遗传因子与非常明显的生物学机制有关，这些机制极易使个体产生多种健康问题。到目前为止，在成人牙周炎中寻找相同类型的遗传因子的努力还没有获得成功。
尽管有上述失败，从1990年开始，通过对同卵双胞胎的研究，出现了新的证据表明在成人牙周炎的临床表现中，遗传起到了显著作用(Michalowicz等，1991)。同时，双胞胎研究表明存在未被鉴定的遗传成分。它可用于确定对严重成人牙周炎敏感的患者。
目前已可以对与一到两个基因有关或由一到两个基因产生的疾病进行遗传检测(只要这些基因被鉴定出来，见美国专利4,582,788和5,110,920)，以确定携带某一基因的人的患病危险(见例如美国专利4,801,531和5,268,267)。
一旦发生感染，机体的炎症和其他免疫机制就开始起作用(综述见美国专利5,328,829，第一栏)。总的来说，对炎症标记的研究只在区分牙周炎的严重程度上取得了有限的成功，对牙周病的炎症应答的遗传方面的努力是有限的和不成功的。在有炎症的特定疾病中控制炎症和其他免疫应答的多基因座中的遗传变异已经是确定疾病的敏感性或严重性的一种因素。因此，本发明的一个目的是确定与炎症和其他免疫应答有关的遗传因子是否与牙周病的严重程度有关。如果是的话，则对鉴定该遗传因子，并由此鉴定对严重成人牙周病敏感的患者将是有益的。
                    发明概述
本发明公开的是预测牙周病严重性增加的方法。该方法包括如下步骤：从患者中分离DNA，确定编码IL-1α和IL-1β的基因的DNA多态性模式。将所鉴定的模式与已知疾病严重性的对照进行比较，由此鉴定表达与牙周病严重性增加有关的遗传多态性模式的患者。随后可在牙周病的早期阶段对如此鉴定出的患者进行更积极的治疗，以防止严重疾病的发生。
本发明还公开了用于鉴定患者与牙周病严重性增加有关的遗传多态性模式的试剂盒。该试剂盒包括DNA样品收集装置和确定遗传多态性模式的装置，所确定的遗传多态性模式再与对照样品的进行比较，以确定患者对严重牙周病的敏感性。
                    优选实施方案的详细描述
根据本发明，通过在白介素IL-1α和IL-β的基因序列中检测DNA多态性的存在，可以鉴定出有严重牙周病遗传素因的患者，这些患者有或没有明显的疾病表现。严重的牙周病如下文实施例中给出的那样定义。简单地说，严重疾病被定义为患者有这样的病史：≥10个邻间部位的测量值≥7毫米，至少8颗牙齿的袋深(PD)≥7毫米。此外，在≥11个部位可见到测量值≥5毫米的临床附着。该定义进一步要求在最近三年拍摄的全口放射照片中显示≥7个邻间部位的骨损失≥50％，而该放射照片中全口的平均骨损失大于30％。
与严重疾病有关的等位基因被鉴定为IL-1A等位基因2以及IL-1B(TaqI)等位基因2。在不吸烟者中，携带至少一份IL-1A等位基因2和IL-1B(TaqI)等位基因2拷贝的患者的严重牙周病的差异比(Odds Ratio，OR)被确定为4.3。在吸烟者和不吸烟者中，吸烟者或携带至少一份IL-1A等位基因2和IL-1B(TaqI)等位基因2的患严重疾病的OR值是10.06。
此外，本发明公开了用于鉴定患者与牙周病严重性增加有关的遗传多态性模式的试剂盒。该试剂盒包括DNA样品收集装置和用于确定IL-1A和IL-1B的遗传多态性模式的装置，所确定遗传多态性模式再与对照样品进行比较，以确定患者对严重牙周病的敏感性。
DNA样品是从血液或组织样品中得到的。在优选实施方案中，DNA将得自血细胞，该血细胞是通过针刺患者的手指，将血液收集在吸收纸上而得到的。在进一步的优选实施方案中，血液被收集在AmpliCardTM(Sheffield大学，医学和病理学系，Royal Hallamshire医院，Sheffield，England S10 2JF)上。用聚合酶链式反应(PCR)扩增干血斑的DNA中的靶序列。制备靶向感兴趣的基因中的特异性多态DNA区域的寡核苷酸DNA引物，使得在PCR反应中，靶序列的扩增可以完成。此实施方案的优点是只需要少量的血液，并且避免了静脉穿刺或组织活检的必要性。但是，本领域已知的其他收集DNA和确定多态性模式的手段也是可用的。
然后用限制性酶分析由模板DNA扩增的DNA序列，以确定扩增序列中存在的的遗传多态性，由此提供患者的遗传多态性分布。
某些疾病具有明显的炎症或其他免疫成分。炎症和其他免疫应答的主要成分之一是细胞因子。细胞因子是肽/蛋白免疫调节剂，它是由活化的免疫细胞产生的，所述活化的免疫细胞包括胸腺来源的T淋巴细胞(T细胞)，B淋巴细胞和单核/巨噬细胞。细胞因子包括白介素(IL-1至IL-15)、粒细胞和/或各种巨噬细胞集落刺激因子(CSF)(CSF-G、CSF-M、CSF-GM)、各种肿瘤坏死因子(TNFα&β)，以及各种干扰素(IFNα，β&γ)。IL-1的基本活性包括IL-1α，IL-1β和IL-1受体拮抗物(IL-1ra)的组合活性。(综述见Duff，1993；Basic and ClinicalImmunology，8th Ed.，1994，Stites，Terr & Parslow，editors，Chapter 9，pgs.105-123)。美国专利5,328,829在牙周病的活性部位发现IL-1β，但没有报道其与疾病状态的任何联系。在全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎单一细胞因子多态性与疾病状态的联系在例如下述疾病中发现单一细胞因子多态性与疾病状态有关：红斑狼疮，溃疡性结肠炎和少年类风湿性关节炎和脑疟疾(Mansfield et al.，1994；Verjans et al.，1992；Blakemore et al.，1994；McGuire et al.，1994；McDowell et al.，1995)。
在编码细胞因子IL-1α和IL-1β中发现与严重牙周病有关的特异多态性。这些多态性如下所示：
IL-1A：(在2q12-14的染色体2)
通过用限制性酶进行等位基因特异性切割，鉴定出了在-889位置的单碱基变异(C/T)的双等位基因多态性的等位基因。该基因被命名为IL-1A，其产物(细胞因子)被命名为IL-1α。等位基因1在-899处的碱基是C，等位基因2的是T。通过用修饰的引物序列在PCR反应中经过突变引入部分位点，产生完整的限制性酶识别位点。用多态性的等位基因中的一个的序列补足该位点。在用限制性酶消化PCR反应产物后，用电泳将DNA依其大小进行分离。
在这块凝胶(或用放射性内源DNA序列作探针对其进行southern印迹)上可以鉴定出多态性的等位基因。未切下的片段(较大的)是北欧人群中罕有的等位基因。
IL-1β：(染色体2；2q12-14)
通过在等位基因中天然存在的位点进行等位基因特异性切割，在两个不同的PCR产物中鉴别出两种双等位基因多态性类型。等位基因的鉴定是根据限制性消化后片段的大小和在琼脂糖凝胶上的分离来进行的。该基因被命名为IL-1B，其产物(细胞因子)被命名为IL-1β。这些位点是在-511位(称为IL-1B(AvaI))和+3953位(称为IL-1B(TaqI))的单碱基变异(C/T)，是通过用限制性酶进行等位基因特异性切割而鉴定的。对各多态性而言，等位基因1是C，等位基因2是T。
随后将患者的细胞因子多态性概况(即等位基因分布)与对照进行比较。对照来自牙周健康的患者，成年的不严重牙周炎患者，以及成年的严重牙周炎患者。即，根据一致的临床标准，将患者的概况与健康人和患有不同严重程度牙周病的患者的进行比较，匹配结果决定了患牙周病的素因。在一个实施方案中，所提供的对照是种族上匹配的，以适应亚人群中的遗传变异。
得到差异率值(大致相对危险值)来检测在这些特异的基因座的等位基因多态性模式(基因型)和疾病发生及严重性之间的相关性。这提供了预测性资料，可用于牙周病的临床处理。
上面的讨论提供了用于鉴定患者与牙周病严重程度增高有关的遗传多态性模式的试剂盒的实际基础。对有患严重疾病危险的受试者的鉴定使得可以在疾病发生前开始进行预防性测量。而且，具有两个或更多危险因素、吸烟和基因型敏感的患者，可被特别地监测，因为他们患病的危险性非常高。本发明所用的方法以及本发明的应用由下面实施例表明。
                        实施例
            多态性的确定和与疾病的联系
一般方法
与DNA技术有关的反应和操作，除非另有说明，按Sambrook et al.，1989，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Press中描述的进行，该文献在此引入作为参考。除非另有说明，也使用美国专利4,666,828；4,801,531；和5,272,057中给出的方法。
PCR中使用的酶购自GIBCO BRL，热循环仪是Perkin-Elmer或Biometra公司的。限制性酶NcoI和TaqI购自Promega(US)公司。限制性酶AvaI和Bsu36I购自NEB(US)公司。
患者的选择和疾病的分类
用McDowell等(1995)的分案确定与成人牙周病有关的遗传多态性。由于吸烟的掩饰作用，与严重疾病有关的遗传因子是在不吸烟者中进行的。在牙科诊所中筛选一组在其他方面健康的成人，看他们是否患有牙周病。研究对象主要是北欧血统的个体。对各患者进行筛选，看他是否没有疾病，或者如果有疾病的话，它在四个参数方面的大小。这四个感兴趣的变量是临床附着损失(CAL)，袋深，龈炎和邻间骨损失。取一份血样，分离DNA，确定IL-1A和IL-1B基因座的遗传多态性。此外还要获得各患者的牙科病史，包括糖尿病、心血管病或早期牙齿损失的家族病史，以及他们是否吸烟。
为了确定牙周病的状况，对各患者进行检查，包括袋深(PD)的全口测量、退缩(R)、菌斑(P1)和探触出血(BOP)。临床附着损失(CAL)是由袋深和退缩计算的。放射照片估测出骨损失。基于这些测量，患者被分为健康、轻度至中度牙周炎或严重牙周炎。
所有的临床变量是在各牙齿(除智齿外)的六个表面(远中颊面、颊面、正中颊面、正中舌面、舌面和远中舌面)的多至168个部位计算的。在各牙齿的两个表面的多至56个部位计算所有放射照相的变量。
疾病严重性的分类如下所示：
牙周健康：患者的所有袋深≤4毫米，不定的面部CAL，邻间CAL≤2毫米，放射照相上的骨损失＜15％。可以有不定的菌斑、齿龈感染和退缩。
轻度至中度的牙周炎：在35岁之前没有发病的病史。除智齿外，患者缺失不超过两颗牙，因正牙治疗而拔除的牙，因口腔外创伤而失去的牙。在5至9个邻间部位上，患者的PD≥6毫米。在不同的象限中存在至少两个限定的邻间部位。在至少两个象限中存在齿龈炎(例如探触时出血)。全口的放射照相必须显示出不到4个邻间部位有≥50％的骨损失。放射照相确定的全口平均骨损失必须小于25％。在这一分类中没有对CAL的具体说明。
严重牙周炎：患者的≥10个邻间部位的测量值≥7毫米，在至少8颗牙齿上的PD≥7毫米。在≥11个部位测量到的CAL≥5毫米。最近3年内的全口放射照相显示≥7个邻间部位由≥50％的骨损失，而全口平均骨损失大于30％。
统计学分析
所用的是χ2分析。如Woolf(1995)所述，从2×2的列联表计算差异率(相对风险)。
用于筛选等位基因的PCR扩增和限制性酶消化方案
IL-1A
按下述方法鉴定在IL-1A的-889位碱基处的单碱基变异(C/T)多态性：
筛选：基因组模板的PCR扩增。如果在-889位是C，则在引物中插入一个错配以补足NcoI位点。
引物：基于基因组序列，在ABI DNA合成仪中制备下列引物(Furutaniet al.，1986；GENBANK X03833)。
5′TGT TCT ACC ACC TGA ACT AGG C 3′
                            (-967/-945)(SEQ ID No：1)
5′TTA CAT ATG AGC CTT CCA TG 3′
                            (-888/-869)(SEQ ID No：2)
PCR条件：
[96℃(1分钟)]1个循环；
[94℃(1分钟)，46℃(1分钟)，72℃(1分钟)]40个循环；
[72℃(4分钟)]1个循环。
限制性酶消化：用NcoI酶在37℃消化8小时。在8％ PAGE或2％琼脂糖凝胶上定大小。
从消化预测的结果：
等位基因1(C)  等位基因1的PCR产物的NcoI消化将得到83和16个碱基对(bp)的片段。
等位基因2(T)  等位基因2的PCR产物的NcoI消化将是无效的，得到99碱基对(bp)的产物。
IL-1B(AvaI)
按下述方法鉴定在IL-1B的-511位碱基处的单碱基变异(C/T)多态性：
筛选：基因组模板的PCR扩增。单碱基变异补足等位基因1上的AvaI位点(C)，等位基因2上的Bsu36I位点(T)。
引物：基于基因组序列，在ABI DNA合成仪中制备下列引物(Clarket al.，1986；GENBANK X04500)。
5′TGG CAT TGA TCT GGT TCA TC 3′
                       (-702/-682)(SEQ ID No：3)
5′GTT TAG GAA TCT TCC CAC TT 3′
                       (-417/-397)(SEQ ID No：4)
PCR条件：
[95℃(2分钟)]1个循环；
[95℃(1分钟)，53℃(1分钟)，74℃(1分钟)]35个循环；
[74℃(4分钟)]1个循环。
限制性酶消化：消化在37℃进行8小时。在8％PAGE上定大小。
从消化预测的结果：
等位基因1(C)  等位基因1的PCR产物的AvaI消化将得到190和114bp的片段。等位基因1的PCR产物的Bsu36I消化将是无效的，得到304bp的产物。
等位基因2(T)  等位基因2的PCR产物的AvaI消化将是无效的，得到304bp的产物。等位基因2的PCR产物的Bsu36I消化将得到190和114bp的产物。
IL-1B(TaqI)
按下述方法鉴定在IL-1B的+3953位碱基处的单碱基变异(C/T)多态性：
筛选：基因组模板的PCR扩增。在引物中插入一个错配以补足TaqI位点作为阳性对照。多态性TaqI位点是天然的。
引物：基于基因组序列，在ABI DNA合成仪中制备下列引物(Clarket al.，1986；GENBANK X04500)。
5′CTC AGG TGT CCT CGA AGA AAT CAA A 3′
                          (+3844/+3868)(SEQ ID No：5)
5′GCT TTT TTG CTG TGA GTC CCG 3′
                          (+4017/+4037)(SEQ ID No：6)
PCR条件：
[95℃(2分钟)]1个循环；
[95℃(1分钟)，67.5℃(1分钟)，74℃(1分钟)]35个循环；
[72℃(8分钟)]1个循环。
限制性酶消化：消化在60℃进行8小时。在8％PAGE上定大小。
从消化预测的结果：
等位基因1(C)等位基因1的PCR产物的TaqI消化将得到12、85和97bp的片段。
等位基因2(T)等位基因2的PCR产物的TaqI消化将得到12和182bp的片段。
                        结果
用上文描述的一致临床标准对吸烟和不吸烟的成人的牙周病严重程度进行筛选。数据如表1所示。
                            表1
组别 H  M  S
 N 49  42  42
平均值  S.D.  平均值  S.D.  平均值  S.D.
BOP* 10.44  7.77  20.84  10.91  26.37  13.63
PD 2.84  0.49  3.85  0.3  4.31  0.46
CAL 2.68  0.89  4.31  0.5  8.66  1.33
#＞49％ 0  0  0.48  0.67  14.8  7.6
％bl 11.8  2  22.4  2.6  41.9  8.3
表中所用缩写：PD(袋深)，BOP(探触出血)，CAL(临床附着损失)，#＞49％(骨损失大于49％的部位的数量)，％bl(骨损失百分数)，S.D.(标准差)；H＝健康，M＝轻度/中度，S＝严重，
*表示显著性至少在95％置信度。
表2显示了临床数据，并对吸烟者和不吸烟者进行了比较。注意在吸烟者和不吸烟者的总体临床疾病状态之间存在显著的差异。
                                表2
 吸烟与否  不吸  吸 P
 N  100  36
 平均值  S.D.  平均值  S.D.
BOP  17.4  11.9  22.85  0.14  0.042 *
PD  3.42  0.62  3.97  0.78  4E-04 **
CAL  3.98  1.61  5.7  2.08  1E-04 **
N  98  35
#＞49％  2.43  5.82  11.59  9.58  1E-04 **
％bl  20.53  10.83  36.76  13.04  1E-04 **
缩写同表1
表3总结并比较了IL-1A等位基因1和2的临床发现。各基因的等位基因基因型用成对数字表示，即1/1表示等位基因是纯合的，1/2表示等位基因1和2是杂合的，等等。当基因型是等位基因2时，这表明有至少一份等位基因拷贝存在。该分析是对不吸烟者进行的。如表2中的数据表明的，吸烟者患有严重的疾病，他们不能被包括在遗传素因的分析中。表3的数据显示IL-1A等位基因2的携带者与严重临床疾病显著相关，特别是在骨损失百分数，CAL和PD方面。所分析的人群包括不吸烟者的全部疾病组。
                            表3
 IL-1A  11  12或22
 N  44  54
 平均值  S.D.  平均值  S.D.  P
 BOP  16.7  12.7  18  11.6  0.598
 PD  3.28  0.65  3.36  0.58  0.58
 CAL  3.62  1.48  4.3  1.56  0.036 *
 #＞49％  1.48  4.83  3.2  6.45  0.133
 ％bl  17.41  8.77  23.19  11.36  0.006 **
缩写同表1
在表4中，对IL-1B(TaqI)等位基因1和2进行同样的分析。
                        表4
 IL-1B(TaqI)  11  12或22
 N  51  47
 平均值  S.D.  平均值  S.D.  P
 BOP  18.3  12.1  18.6  12  0.341
 PD  3.35  0.56  3.5  0.67  0.234
 CAL  3.82  1.44  4.18  1.79  0.278
 #＞49％  1.73  6.07  3.18  6.5  0.218
 ％bl  18  9.14  22.32  11.9  0.123
缩写同表1
在表5中，对患者进行同样的分析，所述患者具有(+)或不具有(-)IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2基因型。更具体地说，“-”基因型是IL-1A(1/1)加IL-1B(TaqI)(1/1或1/2或2/2)，或IL-1A(1/2或2/2)加IL-1B(TaqI)(1/1)。“+”基因型是IL-1A(1/2或2/2)加IL-1B(TaqI)(1/2或2/2)。
                                表5
  基因型   -   +
  N   63   35
  平均值   S.D.   平均值   S.D.   P
  BOP   16.2   12.0   19.5   11.9   0.194
  PD   3.32   0.59   3.62   0.64   0.023   *
  CAL   3.7   1.41   4.52   1.83   0.026   *
  #＞49％   1.43   4.60   4.22   7.26   0.044   *
  ％bl   18.13   8.74   25.03   12.3   0.005   **
缩写同表1
根据患者疾病的严重程度，确定IL-1A和IL-1B(TaqI)的等位基因分布，结果显示于表6。
                            表6
                         所有受试者
患者基因型               疾病严重程度的分布*
IL-1A  IL-1B(TaqI)  健康 轻度-中度疾病  严重疾病
1/1  1/1，1/2，2/2  3061.2％  1638.1％  1944.2％
1/2，2/2  1/1  816.3％  1023.8％  818.6％
1/2，2/2  1/2，2/2  1122.4％  1638.1％  1535.7％
 49100％  42100％  42100％
*分布既以各类别中的患者数表示，也以该疾病类别患者的百分数表示。
在表7中给出了不吸烟者的IL-1A和IL-1B(TaqI)的结果。64.7％的严重疾病患者的基因型是IL-1A 1/2或2/2，以及IL-1B(TaqI)1/2或2/2，这表明在杂合或纯合基因型情况下，等位基因2都存在，导致对严重疾病的敏感性。
                    表7
                  不吸烟者
患者基因型    疾病严重程度的分布*
IL-1A  IL-1B(TaqI) 健康 轻度-中度疾病 严重疾病
1/1  1/1，1/2，2/2  2761.4％  1335.2％  423.5％
1/2，2/2  1/1  715.9％  1020.7％  211.8％
1/2，2/2  1/2，2/2  1022.7％  1437.8％  1164.7％
 44100％  37100％  17100％
针对IL-1A等位基因2和IL-1B(TaqI)等位基因2的等位基因多态性模式(基因型)与疾病发生和/或其严重性之间的联系，导出了差异率(接近相对风险)。该差异率是用表8所示的列联表计算的。计算差异率时用到了下式：(A×D)/(C×B)，(Woolf，1955)。
            表8
        样品列联表
感兴趣的基因型 表型1 表型2
存在 A  B
缺失 C  D
如表9所示，吸烟的患者或基因型为IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2(+基因型)的患者，比不具有该基因型的患者更易患有严重疾病；他们的差异率为10.06∶1。仅在不吸烟者中(表10)，基因型为IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2的患者的差异率为4.3∶1。
                表9
        所有受试者的差异率
吸烟者OR基因型：IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2 严重疾病 健康或轻度-中度疾病
存在 36  34
缺失 6  57
OR＝10.06(3.84-26.35)χ2＝26.95(p＜0.0001)
                    表10
              不吸烟者的差异率
基因型：IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2 严重疾病 健康或轻度-中度疾病
存在 11  24
缺失 6  57
OR＝4.3
χ2＝7.53(p＝0.006)
吸烟者或IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2(+基因型)的靶基因型的临床数据在表11中给出。
对不吸烟者(n＝100)确定IL-1A和IL-1B(AvaI)的等位基因分布，结果在表12中给出。36.8％患有严重疾病的患者的基因型是IL-1A 1/2或2/2，和IL-1B(AvaI)1/2或2/2。
                                表11
N  63  70
 平均值  S.D.  平均值  S.D.
BOP  16.24  12.01  21.01  12.98  0.0617 **
PD  8.32  0.59  3.79  0.73  0.0008 **
CAL  3.7  1.41  5.12  2.05  0.0001 **
#＞49％  1.43  4.6  7.86  9.24  0.00001 **
％bl  18.13  8.74  30.32  13.68  0.00001 **
缩写同表1
                                     表12
                                   不吸烟者
   患者基因型                    疾病严重程度的分布
IL-1A  IL-1B(AvaI)  健康 轻度-中度疾病 严重疾病
1/1  1/1，1/2，2/2  2761.4％  1335.2％  421.1％
1/2，2/2  1/1  1125.0％  1027.0％  842.1％
1/2，2/2  1/2，2/2  613.6％  1437.8％  736.8％
 44100％  37100％  19100％
仅在不吸烟者中，基因型为IL-1A等位基因2加IL-1B(AvaI)等位基因2的患者的差异率是0.85(表13)。该基因组合与牙周病的严重程度无关。
                      表13
                 不吸烟者的差异率
基因型：IL-1A等位基因2加IL-1B(AvaI)等位基因2 严重疾病 健康或轻度-中度疾病
存在 10 46
缺失 9 35
所给数据显示86.0％的患严重疾病的受试者是经常吸烟者或有靶基因型IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2。对于既不经常吸烟也没有靶基因型的受试者，他们中的90.5％没有严重疾病。对于经常吸烟或有靶基因型的受试者，在与任何其他风险因素无关的情况下，他们中的51％患有严重疾病。
本发明因此提供一种鉴定有严重牙周病危险的患者的方法，以进行早期治疗。
本申请通篇引入了不同的出版物和专利。没有包括在上文中的所述出版物和专利的完整引用内容在下面列出。这些出版物的公开内容完整地引入本申请作为参考，以更全面地描述本发明所属领域的状况。
已用说明的方式对本发明进行了描述。应理解，所用的术语是描述性的词汇而不是限制性的。
显然，根据上面的讲授，本发明可以有许多改进和变化。因此应理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以以与具体描述的方式不同的方式实施。
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                    序列表(1)    一般资料(i)申请人：Kornman，Kenneth S.(ii)发明名称：检测牙周病的遗传素因(iii)序列数量：6(iv)相关地址：
    (A)收信人：Aquilion & Welsh
    (B)街道：2121 Crystal Drive，Suite 503
    (C)城市：Arlington
    (D)州：Virginia
    (E)国家：US
    (F)邮政编码：22202(v)计算机可读形式：
    (A)介质类型：软盘
    (B)计算机：IBM兼容型
    (C)操作系统：DOS
    (D)软件：PatentIN Release#1.0，Version#1.30(vi)当前申请资料：
    (A)申请号：
    (B)提交日：
    (C)分类：(vii)律师/代理人资料：
    (A)姓名：Welsh，John L.
    (B)注册号：33,621
    (C)参考/卷号：MSS-002(viii)通讯资料：
    (A)电话：(703)920-1122
    (B)传真：(703)920-3399(2)SEQ ID No：1的资料：(i)序列特征：
    (A)长度：22个碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性(ix)序列描述：SEQ ID No：1TGTTCTACCA CCTGAACTAG GC                                  22(2)SEQ ID No：2的资料：(i)序列特征：
    (A)长度：20个碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性(x)序列描述：SEQ ID No：2TTACATATGA GCCTTCCATG                                     22(3)SEQ ID No：3的资料：(ii)序列特征：
    (A)长度：20个碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID No：3TGGCATTGAT CTGGTTCATC                                     20(4)SEQ ID No：4的资料：
(iii)序列特征：
    (E)长度：20个碱基对
    (F)类型：核酸
    (G)链型：单链
    (H)拓扑结构：线性(xii)序列描述：SEQ ID No：ID No：4GTTTAGGAAT CTTCCCACTT                                     20(5)SEQ ID No：ID No：5的资料：(iv)序列特征：
    (A)长度：25个碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性(xiii)序列描述：SEQ ID No：5CTCAGGTGTC CTCGAAGAAA TCAAA                               25(6)SEQ ID No：6的资料：(v)序列特征：
    (A)长度：21个碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性(xiv)序列描述：SEQ ID No：6GCTTTTTTGC TGTGAGTCCC G                                   21

Claims (11)

1.一种用于在IL-1A和IL-1B鉴定与牙周病严重性增加有关的遗传多态性模式的试剂盒，该试剂盒包括：
DNA样品收集装置，和
用于确定遗传多态性模式，以及将该模式与已知疾病严重性的对照样品比较，来确定患者对牙周病严重性的敏感性的装置。
2.权利要求1的试剂盒，其中对照样品是种族匹配的已知疾病严重性的对照样品。
3.权利要求1的试剂盒，其中用于确定遗传多态性模式的装置包括用聚合酶链式反应(PCR)进行的DNA靶序列的扩增，其中所用的PCR引物是：5′TGT TCT ACC ACC TGA ACT AGG C 3′  (SEQ ID No：1)5′TTA CAT ATG AGC CTT CCA TG 3′     (SEQ ID No：2)5′TGG CAT TGA TCT GGT TCA TC 3′     (SEQ ID No：3)5′GTT TAG GAA TCT TCC CAC TT 3′     (SEQ ID No：4)5′CTC AGG TGT CCT CGA AGA AAT CAA A 3′(SEQ ID No：5)和5′GCT TTT TTG CTG TGA GTC CCG 3′    (SEQ ID No：6)
4.权利要求1的试剂盒，其中用于确定遗传多态性模式的装置包括用限制性酶NcoI、TaqI、AvaI和Bsu36I进行限制性酶消化。
5.一种预测牙周病严重性增加的方法，其包括以下步骤：
从患者分离基因组DNA，
在从患者分离的基因组DNA中鉴定白介素IL-1α和IL-1β的遗传多态性模式，
将鉴定的模式与已知疾病严重性的对照模式进行比较，鉴定出表达与牙周病严重性增加有关的遗传多态性模式的患者。
6.权利要求5的方法，其中对照样品是种族匹配的已知疾病严重性的对照样品。
7.权利要求5的方法，其中所述在DNA中鉴定IL-1A和IL-1B遗传多态性模式的步骤包括用聚合酶链式反应(PCR)扩增靶DNA序列，其中所用PCR引物是：5′TGT TCT ACC ACC TGA ACT AGG C3′  (SEQ ID No：1)5′TTA CAT ATG AGC CTT CCA TG 3′    (SEQ ID No：2)5′TGG CAT TGA TCT GGT TCA TC 3′    (SEQ ID No：3)5′GTT TAG GAA TCT TCC CAC TT 3′    (SEQ ID No：4)5′CTC AGG TGT CCT CGA AGA AAT CAA A 3′(SEQ ID No：5)和5′GCT TTT TTG CTG TGA GTC CCG 3′    (SEQ ID No：6)
8.权利要求5的方法，其中所述在DNA中鉴定IL-1A和IL-1B的遗传多态性模式的步骤包括用限制性酶NcoI、TaqI、AvaI和Bsu36I进行限制性酶消化。
9.权利要求5的方法，其中与疾病严重性有关的DNA遗传多态性模式是IL-1A等位基因2加IL-1B(TaqI)等位基因2。
10.权利要求5的方法，其中与疾病严重性有关的DNA遗传多态性模式是IL-1A等位基因2的至少一份拷贝的存在。
11.一种生成物，它基于确定与牙周病严重性有关的白介素IL-1α和IL-1β的遗传多态性模式，以牙周病严重性的报告物的形式存在，它是以如下步骤产生的：在从患者分离的基因组DNA中鉴定白介素IL-1α和IL-1β的遗传多态性模式，将所鉴定的模式与已知疾病严重性的对照模式进行比较，鉴定表达与牙周病严重性增加有关的遗传多态性模式的患者，并鉴定并制备一份报告物，用该报告物可以鉴定出表达与牙周病危险性增加有关的遗传多态性模式的患者。
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