CN1190898A - 含有磷酸多核蛋白山犁醇的疫苗组合物和其制备方法 - Google Patents

含有磷酸多核蛋白山犁醇的疫苗组合物和其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1190898A
CN1190898A CN96195582A CN96195582A CN1190898A CN 1190898 A CN1190898 A CN 1190898A CN 96195582 A CN96195582 A CN 96195582A CN 96195582 A CN96195582 A CN 96195582A CN 1190898 A CN1190898 A CN 1190898A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vaccine
prp
vaccine combination
aluminum complex
phosphate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96195582A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1152715C (zh
Inventor
F·阿尔明乔恩
J·－R·卡蒂尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Pasteur SA
Original Assignee
Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9479510&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1190898(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA filed Critical Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA
Publication of CN1190898A publication Critical patent/CN1190898A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1152715C publication Critical patent/CN1152715C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/831—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving capsular polysaccharide of bacterium, e.g. polyribosyl ribitol phosphate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及至少含有一种抗原以及一种铝基佐剂的疫苗组合物,所说抗原由b型流感嗜血菌的被膜多糖或偶合到破伤风类毒素的高分子量的磷酸多核蛋白山梨醇形成。其中的铝基佐剂的本性或者在加入阴离子之后具有低于约7.2的零电荷点。本发明同样涉及制造此类疫苗组合物的方法。

Description

含有磷酸多核蛋白山梨醇的疫苗组合物和其制备方法
本发明涉及疫苗组合物领域，更具体地说，涉及至少含有一种抗原的疫苗组合物，所说抗原由b型流感嗜血菌的被膜多糖或偶合到破伤风类毒素的高分子量的磷酸多核蛋白山梨醇形成的。
可用作为人用疫苗以便保护他免受由b型流感嗜血菌导致的感染的抗原在现有技术中是已知的，尤其是根据Rachel Schneerson等人在Infect.Immun.1986年5月发表的“由b型流感嗜血菌和6A型肺炎球菌被膜多糖破伤风类毒素偶合物在成年人中激活的血清抗体的定量和定性分析”。该抗原是由细菌的被膜多糖，磷酸多核蛋白山梨醇(或PRP)形成的，由于与载体蛋白破伤风类毒素结合而使其成为T-依赖性的。如该文献报道的，用幼龄恒河猴进行的试验已经显示，如果将抗原与氢氧化铝结合，则免疫应答在同时出现得更强更早。但是，名称为“在18-23个月儿童中单独的或偶合到破伤风类毒素上的b型流感嗜血菌的被膜多糖的临床和免疫应答”，Bo A.Claesson等人，儿科杂志，1988年5月的另一篇文章指出，吸附到氢氧化铝上的该抗原在储存后免疫原性低于保持在盐水中的抗原的免疫原性，这是由于多糖的降解而造成的。
为了解决PRP-T的稳定性问题，在现有技术中有人建议将它冻干。即使使得抗原在该过程中保持了免疫特性，但是该溶液显示一些缺点，特别是在制备水平时；冻干和其要求的特定的调节操作使生产过程复杂，费用增加。另外，在给药时，必需再次溶解冻干液，这意味着除冻干液以外，需要另外一种液体，以便溶解该冻干液；该操作意味着对实践者有其它的抑制因素，并且与其它操作一样存在有害实施的危险。
另外，许多液体疫苗结合物具有吸附到铝基佐剂上的抗原，能够向其中加入由PRP-T形成的抗原而不损失免疫原性是有利的。事实上，从生产成本的水平或从由实践者实施的操作水平而言，现有技术中推荐的并且存在于有两个腔室(含有冻干形式的PRP-T的第一腔室和含有水悬浮液的其它抗原的第二腔室)中的注射器的溶液(其内容物仅在给药使用时被混和)是不令人满意的。
因此，需要获得液体疫苗组合物，所说疫苗含有由PRP-T形成的抗原，在使用过程中保留了良好的免疫特性，并且其制备条件允许以最低成本生产。
为了达到这些目的，本发明涉及至少含有一种抗原以及铝基佐剂的疫苗组合物，所说抗原由b型流感嗜血菌的被膜多糖或偶合到破伤风类毒素的高分子量的磷酸多核蛋白山梨醇形成，其特征在于铝基佐剂具有低于约7.2的零电荷点。
因此，令人惊奇的是已经注意到在这些条件下，PRP-T在液体基质过程中保留了良好的免疫特性。
根据本发明的特定特性，铝基佐剂含有已经加入阴离子的氢氧化铝。
因此，如果在液体基质的PRP-T中保留了非常好的免疫原性，则有资格用作为疫苗使用的佐剂。
根据本发明的另一个特性，阴离子选自于磷酸盐或柠檬酸盐。
因此，获得的组合物都具有施用疫苗时所必需的安全保障。
根据实施本发明的特定模式，疫苗组合物另外还含有选自于下列组的一种或多种疫苗效价：白喉，破伤风，咳嗽，乙肝和脊髓灰质炎病毒。
因此，可以获得液体的、稳定的组合疫苗，其中各种抗原保留了其免疫原性，以便实际操作人员在不需要额外操作的情况下，接种该疫苗同时可抗几种疾病；就所涉及的产品和涉及的出诊数而言在相同的时间内降低了生产成本。
另外本发明涉及疫苗组合物的制造方法，所说疫苗组合物含有至少一种由b型流感嗜血菌的被膜多糖或偶合到破伤风类毒素的高分子量的磷酸多核蛋白山梨醇形成的抗原，其特征在于该方法包括借助于铝复合物向该疫苗组合物中加入佐剂，所说复合物具有低于约7.2的零电荷点。
通过阅读下面的详细描述，可更好地理解本发明。
由b型流感嗜血菌的被膜多糖形成的抗原是由核糖，山梨醇和磷酸组成的线型聚合物，具有下面的单体结构：
该类型的单体的数量是高的(大于100)，它导致产生分子量为500,000-1,000,000范围的多糖。
为了在年幼的儿童中诱导T细胞免疫应答，将该抗原偶合到由破伤风类毒素形成的载体蛋白。
这样的抗原可以是例如根据在Schneerson等人在Infect.Immun.52：519(1986)发表的“由b型流感嗜血菌和6A型肺炎球菌被膜多糖破伤风类毒素偶合物在成年人中激活的血清抗体的定量和定性分析”描述的方法获得。
该抗原的合适特性：高数量的多糖单体，载体蛋白的特征，多糖和载体蛋白之间连接特性，授予其特定的品质，尤其是非常好的免疫原性。
为了在液体基质中经过一定的时间后保留这些品质，现在已经发现使用具有低于约7.2的零电荷点的铝复合物。事实上，令人惊奇的是，当PRP-T与这样的铝复合物结合时，在液体基质中经过一定的时间后保留其非常好的免疫特性，并且免疫特性的产生取决于在铝复合物上的结合程度。
铝复合物的零电荷点是蛋白质的等电点的等价物；它是在铝复合物的表面电荷为零时的pH值。事实上，通过不同的技术，基本方法是电泳测量Z电势接近零电荷点。借助于仪器例如Coulter Electronics，Hialeah，Fl，USA的DELSA440可以完成测量。
测量方法和仪器可以是不同的，获得的结果也是变化的。适用于本发明目的的铝复合物是那些零电荷点低于约7.2的铝复合物，该7.2值仅是一个近似值。
适用于本发明目的的铝复合物本性上具有低于7.2的零电荷点或被修饰为降低零电荷点的那些铝复合物。
在本性上具有低于7.2的零电荷点的铝复合物中，在疫苗佐剂领域内通常被称为磷酸铝，即使从化学角度考虑，它们有不同于磷酸铝的盐，例如它们是由SUPERFOS BIOSECTOR a/s供应的ADJUFOS磷酸铝。
另外它们是由在PBS缓冲液中碳酸钠和磷酸钾和铝反应获得的铝复合物。
对于这样的复合物，无论PRP-T与铝复合物是全部还是部分结合，在保存过程中其免疫原性均会得到保留。
另一种可选的方法，根据本发明可以使用铝复合物，所说铝复合物本性上具有大于7.2的零电荷点并且将其修饰以降低其零电荷点。
尤其是它们是疫苗佐剂领域内已知的铝复合物如氢氧化铝，甚至从化学角度考虑，从氢氧化铝形成所述复合物不是唯一途径。具体地说，它们是由SUPERFOS BIOSECTOR a/s供应的ALHYDROGEL氢氧化铝，在由PASTEUR MERIEUX S&V销售的D.T.CoqTM疫苗中用作为佐剂的产品，或在由MERCK销售的Recombivax疫苗中用作为佐剂的产品。
根据本发明，这些铝复合物的修饰包括加入阴离子。所加入的阴离子可以有不同的特性，条件是它们都具有用作为疫苗所必需的安全保障。已经观察到加入柠檬酸根离子和磷酸根离子特别适用于本发明目的。含有磷酸一钾，磷酸二钠和氯化钠的溶液特别适用于提供磷酸根离子。
另外，利用不同阴离子的组合也是可以的，例如，磷酸根离子和碳酸根离子的组合。
对于阴离子，可以在加入PRP-T之前加入到铝复合物中，或在与铝复合物接触之前将阴离子加入到PRP-T中。为了方便，优选的是在与佐剂接触之前将PRP-T加入到含有选定的阴离子的溶液中。
将所加入的阴离子的量设定为将所使用的铝复合物的零电荷点降低到低于约7.2的值。因此该量与所使用的铝复合物的特性以及与所使用的缓冲物质提供的阴离子的量呈函数关系。其测定方法是本领域内技术人员已知的。
因此获得了在液体状态稳定的疫苗组合物，也就是说其中PRP-T保留了良好的疫苗特性。
另外已经观察到由于加入了阴离子，固定于铝复合物上的PRP-T降低，这使其保持完整性从而保留免疫原性。
虽然从本发明意义上说这不是优选的，但是向铝复合物中加入阴离子是可能的，所述铝复合物本身已经具有低于7.2的零电荷点。在这种情况下，已经观察到零电荷点可以被降低，同时固定到铝复合物上的PRP-T也被降低。
术语固定被认为是指任何形式的键合，在离心之后，收集上清液，所述键合使得不能检测到PRP-T。
本发明的疫苗组合物包括由PRP-T形成的疫苗抗原，但是另外还可以包括其它疫苗抗原，尤其是用于保护个体抵抗白喉，破伤风，咳嗽(细胞的或无细胞)，脊髓灰质炎病毒，甲肝，乙肝……等等的疫苗。事实上，与PRP-T和铝复合物相容的任何疫苗抗原能够进入到本发明的疫苗组合物。因此，抗原以组合液体疫苗单剂量给药、接种以抵抗几种疾病。本发明的疫苗组合物特别适用于幼童。
另外，相对于在同样条件下，用由PASTEUR MERIEUX S&V销售的TETRAct-HIBTM疫苗实施的加强接种而言，已经观察到给12个月的婴儿(所述婴儿已经在2，4和6个月时接受注射)实施加强剂量接种期间使用这样的液体疫苗组合物可以以特定的增加方式，产生增加的抗PRP-T的抗体。
                 实施例1从下列组分开始制备疫苗组合物：纯化的破伤风类毒素(PTA)                    1个接种单位纯化的白喉类毒素(PDA)                      1个接种单位百日咳细胞混合物                           15OU(显象密度计单位)PRP-T(以PRP重量表示)                       12微克硫柳汞                                     43.75微克氢氧化铝(以铝重量表示)如D.T.CoqTM形式表示 0.3毫克磷酸盐                                     30微毫升含有8.5％蔗糖的10毫摩尔tris缓冲液          0.125毫升注射用水适量至                             0.5毫升
用含有磷酸一钾，磷酸二钠和氯化钠的溶液作为起点，加入磷酸根离子。
                 实施例2
在幼龄儿童中测试实施例1获得的疫苗组合物的免疫原性，与以前由商品名称为TETRAct-HIBTM形成的并且具有相同疫苗效价的疫苗类型的免疫原性进行比较，但是其中仅在注射之前配制冻干的保留了PRP-T效价的疫苗组合物，所述PRP-T效价含有白喉，破伤风类毒素以及百日咳细胞混合物。
该检测是用262个婴儿的一个组来完成的，其中130人接收实施例1的制剂，132人接收商品疫苗TETRAct-HIBTM。在2，6和12月时肌内注射疫苗给药。
在免疫接种之前，在两个组中抗PRP抗体的GMT效价是0.2微克/毫升；对于本发明的疫苗和现有技术中的疫苗，在第二次注射后该效价分别为1.9微克和1.4微克，在第三次注射后分别为5.9和5.8。
在第二次注射后，98％(本发明的疫苗)和93％(现有技术中的疫苗)的婴儿具有大于0.15微克/毫升的抗PRP抗体水平；在第三次注射后，100％的接收本发明疫苗的婴儿达到该抗体水平，99％的接收现有技术疫苗的婴儿达到该抗体水平。
在第三次注射后，抗各种疫苗效价的抗体的量的平均值如下：
现有技术中的疫苗 本发明疫苗
白喉UI/ml 1.35 1.56
破伤风UI/ml 5.1 4.9
百日咳血凝集效价GMT 597 601
PRP微克/毫升 5.8 5.9
在第12个月进行加强剂量注射之后，这时抗体的量是：
现有技术中的疫苗 本发明疫苗
白喉UI/ml 3.2 4.5
破伤风UI/ml 12.0 11.5
百日咳血凝集效价GMT 2447 2560
PRP微克/毫升 19.4 32.6
该结果显示本发明获得的组合疫苗是稳定的；事实上，在12个月大的儿童身上进行加强剂量的注射是用在18个月之前制备的疫苗；但是，该结果显示该组合物的各种抗原保留了免疫原性。另外，令人惊奇的是，与用具有相似疫苗效价的现有技术疫苗的加强效果相比，用本发明疫苗组合物获得的加强效果明显更大。
                   实施例3
将实施例1描述的疫苗组合物制剂于+4℃保持18-24个月，然后用于104个儿童的临床试验。
各个疫苗效价获得的滴度概况于下表。
接种之前 接种之后
白喉G.M.T. 0.013  0.736
破伤风G.M.T. 0.181  3.831
 PRP G.M.T.微克/毫升 0.22  6.40
然后可看到于+4℃长期储存之后，本发明的疫苗组合物保留其免疫特性，不论是PRP-T或其它疫苗抗原。
                      实施例4
在不同类型和不同的零电荷点(PZC)的铝复合物存在下制备各含有浓度为20微克的PRP/毫升的PRP-T的疫苗组合物。铝复合物的量以组合物中铝的浓度是0.6克/升为准。
组合物1：由氢氧化铝形成铝复合物，例如用于由PMsv.销售的D.T.CoqTM疫苗的复合物，PZC＝11.3
组合物2：由氢氧化铝形成铝复合物，例如用于由Merck.销售的Recombivax疫苗的复合物，PZC＝7.4
组合物3：由通过将氯化钠和磷酸三钠混合获得的磷酸铝形成的铝复合物，PZC＝6.2
组合物4：由称为Alum的产品形成的并且通过在PBS缓冲液中碳酸钠与硫酸钾和铝反应获得的铝复合物，PZC＝5.4
通过将含有铝复合物和PRP-T的悬浮液简单混合获得疫苗组合物。
                 实施例5
在小鼠中检测所获得的不同组合物的免疫原性。
为了证实疫苗的致免疫稳定性，将所获得的组合物置于加速老化的条件下即将它们置于37℃保持2星期。
在重量为22-24克的小鼠上进行免疫原性测试，皮下给药剂量为0.5毫升，每剂量含有2.5微克的PRP。给药在0天和14天进行。在14天和21天取小鼠的血样，采用放射性免疫测定方法测定抗体的水平。对于各个疫苗组合物接种的小鼠的数量为8。
如果满足下列条件可认为结果是满意的：
在21天至少75％的小鼠具有≥0.5的效价，
在14天获得的结果和在21天获得的结果之间存在显著差异。
据认为如果在加速老化之后获得的结果是满意的，那么获得的疫苗组合物是稳定的。
对于所检测的组合物获得的结果概括于下表：
PZC 免疫测试
C1 11.3 不满意
C2 7.4 不满意
C3 6.2 满意
C4 5.4 满意
因此，可以看到当铝复合物的零电荷点是酸性pH，所获得的疫苗组合物是稳定的。
                            实施例6
对实施例4的各种组合物，验证固定于铝复合物上的PRP-T的百分数。
为此，将各种组合物进行浓缩；收集上清液，其中采用ELISA或通过RIA测定非固定的PRP-T的量。
由于起始组合物中PRP-T的浓度和上清液中测定的量之间存在差异，从而可以测定固定的PRP-T的百分数。
获得的结果如下：
C1：100％
C2：100％
C3：100％
C4：70％
                        实施例7
通过加入磷酸根离子而修饰该组合物1，以便获得50毫摩尔/升的浓度。在该溶液加速老化之后在小鼠中进行免疫原性检测，然后获得满意结果。
在铝复合物上固定的PRP-T的百分数的测定结果显示：在这些条件下，仅固定了20％的PRP-T。
                        实施例8
通过加入柠檬酸根离子而修饰该组合物1，以便获得200毫摩尔/升的浓度。在该溶液加速老化之后在小鼠中进行免疫原性检测，然后获得满意结果。
在铝复合物上固定的PRP-T的百分数的测定结果显示：在这些条件下，PRP-T完全不再固定。
                     实施例9
通过加入磷酸根离子而修饰组合物2，以便获得20毫摩尔/升的浓度。在该溶液加速老化之后在小鼠中进行免疫原性检测，然后获得满意结果。在铝复合物上固定的PRP-T的百分数的测定结果显示：在这些条件下，PRP-T完全不再固定。
                     实施例10
通过加入不同量的磷酸根离子而修饰组合物3，测定在铝复合物上固定的PRP-T的百分数。
如果加入的磷酸根离子的量使组合物中磷酸根的浓度是2毫摩尔/升，固定的PRP-T的百分数降低到10％。
如果加入的磷酸根离子的量使组合物中磷酸根的浓度是4毫摩尔/升，PRP-T完全不再固定。
在该溶液加速老化之后在小鼠中进行免疫原性检测，获得满意结果。
                     实施例11
通过加入磷酸根离子而修饰组合物4，以便获得60毫摩尔/升的浓度。
在铝复合物上固定的PRP-T的百分数的测定结果显示：在这些条件下，仅固定了30％的PRP-T。在该溶液加速老化之后在小鼠中进行免疫原性检测，获得满意结果。
                     实施例12
从下列组分开始制备疫苗组合物：
氢氧化铝(以铝表示)      0.25毫克
PRP-T(以PRP重量表示)    10微克
PDA                     1个接种单位
PTA                     1个接种单位
磷酸盐                  15微摩尔
脊髓灰质炎病毒抗原  I型 40单位
II型                    8单位
III型                   32单位
破伤风类毒素                         25微克
破伤风F-HA                           25微克
含有42.5％蔗糖的50毫摩尔tris缓冲液   0.125毫升
注射用水适量至                       0.5毫升
在小鼠中用该途径制备的溶液以及在37℃储存1个月的溶液，在25℃储存2个月的溶液，在4℃储存6个月的溶液，进行相对PRP-T的免疫原性检测试验，都获得了满意的结果，这表明在这样的环境中PRP-T是稳定的。
                     实施例13从下列组分开始制备疫苗组合物：氢氧化铝(以铝表示)                             0.3毫克PRP-T(PRP重量表示)                             10微克PDA                                            1个接种单位PTA                                            1个接种单位破伤风类毒素                                   25微克F-HA                                           25微克Hbs蛋白质(例如存在于GenHevac B PASTEUR疫苗) 20微克脊髓灰质炎病毒抗原    I型                      40单位
                  II型                     8单位
                  III型                    32单位磷酸盐                                         20微摩尔碳酸盐                                         5微摩尔含有42.5％蔗糖的50毫摩尔tris缓冲液             0.125毫升注射用水适量至                                 0.5毫升
通过将该溶液在37℃放置2星期，然后按照实施例5描述的方法用小鼠进行PRP-T的免疫原性检测试验，验证以该方式制备的溶液的稳定性。
获得的结果是满意的。
对Hbs蛋白质的免疫原性进行检测；该检测试验是用小鼠进行的，并且包括采用ELISA进行的抗Hbs抗体的测定，然后测定50％有效剂量，当该剂量小于0.970微克的Hbs蛋白质时，认为检测试验是满意的。
以按上述方式制备的并且在检测试验之前于37℃保持2星期的溶液获得的结果是满意的。
                     实施例14从下列组分开始制备疫苗组合物：氢氧化铝(以铝表示)                             0.3毫克PRP-T(PRP重量表示)                             10微克PDA                                            1个接种单位PTA                                            1个接种单位破伤风类毒素                                   10微克F-HA                                           5微克菌毛                                           5微克Pertactin                                      3微克Hbs蛋白质(例如存在于GenHevac B PASTEUR疫苗) 20微克脊髓灰质炎病毒抗原    I型                      40单位
                  II型                     8单位
                  III型                    32单位磷酸盐                                         20微摩尔碳酸盐                                         10微摩尔含有42.5％蔗糖的50毫摩尔tris缓冲液             0.125毫升注射用水适量至                                 0.5毫升
按照实施例5描述的方式进行相对于PRP-T的免疫原性检测试验，按实施例13描述的方式进行相对于Hbs蛋白质的免疫原性检测试验，所有检测获得满意的结果，这表明本发明的疫苗组合物是稳定的。

Claims (8)

1.疫苗组合物，至少含有一种由b型流感嗜血菌的被膜多糖或偶合到破伤风类毒素的高分子量磷酸多核蛋白山梨醇形成的抗原以及铝基佐剂，其特征在于铝基佐剂具有低于约7.2的零电荷点。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于铝基佐剂包括加入了阴离子的氢氧化铝。
3.根据权利要求2所述的疫苗组合物，其特征在于阴离子选自于磷酸盐和柠檬酸盐。
4.根据前面任一项权利要求所述的疫苗组合物，其特征在于铝基佐剂包括磷酸铝。
5.根据前面任一项权利要求所述的疫苗组合物，其特征在于铝基佐剂包括硫酸钾和硫酸铝。
6.根据前面任一项权利要求所述的疫苗组合物，其特征在于它另外包括一种或多种选自于下列组的疫苗效价：白喉，破伤风，咳嗽，乙肝和脊髓灰质炎病毒。
7.制备疫苗组合物的方法，所述疫苗组合物至少含有一种由b型流感嗜血菌的被膜多糖或偶合到破伤风类毒素的高分子量磷酸多核蛋白山梨醇形成的抗原，其特征在于它包括借助于铝复合物的悬浮液向该疫苗组合物中加入一种佐剂，所述铝复合物具有低于约7.2的零电荷点。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于它包括向铝复合物中加入选自于磷酸盐和柠檬酸盐的阴离子。
CNB961955821A 1995-05-24 1996-05-24 含有磷酸多核糖基核糖醇的疫苗组合物和其制备方法 Expired - Lifetime CN1152715C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR95/06417 1995-05-24
FR9506417A FR2734484B1 (fr) 1995-05-24 1995-05-24 Composition vaccinale liquide et procede de fabrication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1190898A true CN1190898A (zh) 1998-08-19
CN1152715C CN1152715C (zh) 2004-06-09

Family

ID=9479510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961955821A Expired - Lifetime CN1152715C (zh) 1995-05-24 1996-05-24 含有磷酸多核糖基核糖醇的疫苗组合物和其制备方法

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6333036B1 (zh)
EP (1) EP0828511B1 (zh)
JP (1) JPH11505824A (zh)
KR (1) KR100404312B1 (zh)
CN (1) CN1152715C (zh)
AT (1) ATE207365T1 (zh)
BR (1) BR9608810C8 (zh)
CA (1) CA2218764C (zh)
CZ (1) CZ289810B6 (zh)
DE (2) DE69620271T2 (zh)
DK (1) DK0828511T3 (zh)
EA (1) EA000411B1 (zh)
ES (1) ES2162067T3 (zh)
FR (1) FR2734484B1 (zh)
GR (1) GR3037011T3 (zh)
HK (1) HK1017251A1 (zh)
HU (1) HU223941B1 (zh)
LU (1) LU91924I2 (zh)
NL (1) NL300231I2 (zh)
NO (2) NO319579B1 (zh)
NZ (1) NZ309829A (zh)
PL (1) PL185846B1 (zh)
PT (1) PT828511E (zh)
SK (1) SK282500B6 (zh)
TR (1) TR199701424T1 (zh)
WO (1) WO1996037222A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105147611A (zh) * 2007-07-26 2015-12-16 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 抗原佐剂组合物及其方法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
US6974581B1 (en) * 1998-12-15 2005-12-13 Aventis Pasteur Limited Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
FR2828406B1 (fr) 2001-08-08 2005-06-24 Aventis Pasteur Composition vaccinale bivalente havi
AU2003274511B2 (en) 2002-10-11 2009-06-04 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
CN102302776B (zh) 2003-01-30 2014-06-18 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
BRPI0415025A (pt) 2003-10-02 2006-12-12 Chiron Srl vacinas lìquidas para sorogrupos meningocócicos múltiplos
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
RU2379052C2 (ru) 2004-04-30 2010-01-20 Чирон С.Р.Л. Вакцинация менингококковыми конъюгатами
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
PE20100366A1 (es) * 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion
PE20100365A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
US7814991B2 (en) * 2009-01-28 2010-10-19 Gas Technology Institute Process and apparatus for subterranean drilling
PL2411048T3 (pl) 2009-03-24 2020-11-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuwantowe meningokokowe białko wiążące czynnik h
TW201138805A (en) * 2010-03-29 2011-11-16 Novartis Ag Composition of organic compounds
RU2013136397A (ru) 2011-01-05 2015-02-10 Бхарат Байотек Интернэшнл Лимитед Комбинированная семивалентная вакцина
WO2014135651A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Crucell Holland B.V. Acellular pertussis vaccine
KR20230173114A (ko) 2021-04-20 2023-12-26 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤 6종 혼합 액상 백신 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1209036A (en) * 1982-08-20 1986-08-05 Joseph S.C. Kuo Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine
IT1187753B (it) * 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
EP0320942A3 (en) * 1987-12-18 1989-10-04 American Cyanamid Company Novel polysaccharides novel macromolecular conjugates of the polysaccharides
GB9202219D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Connaught Lab A synthetic heamophilus influenzae conjugate vaccine
CZ283910B6 (cs) * 1992-05-23 1998-07-15 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105147611A (zh) * 2007-07-26 2015-12-16 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 抗原佐剂组合物及其方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL323457A1 (en) 1998-03-30
TR199701424T1 (xx) 1998-03-21
CZ289810B6 (cs) 2002-04-17
NO975366D0 (no) 1997-11-21
BR9608810C8 (pt) 2014-07-08
US6333036B1 (en) 2001-12-25
FR2734484B1 (fr) 1997-06-27
DE69620271D1 (de) 2002-05-02
CZ359797A3 (cs) 1999-06-16
PL185846B1 (pl) 2003-08-29
NO319579B1 (no) 2005-08-29
CA2218764C (fr) 2011-01-11
AU6008696A (en) 1996-12-11
LU91924I2 (fr) 2012-02-21
DK0828511T3 (da) 2002-02-18
GR3037011T3 (en) 2002-01-31
NL300231I1 (nl) 2006-07-03
EP0828511A1 (fr) 1998-03-18
JPH11505824A (ja) 1999-05-25
SK282500B6 (sk) 2002-10-08
EA199700419A1 (ru) 1998-06-25
DE69620271T2 (de) 2002-07-18
NO975366L (no) 1997-11-21
ATE207365T1 (de) 2001-11-15
ES2162067T3 (es) 2001-12-16
KR19990014919A (ko) 1999-02-25
EP0828511B1 (fr) 2001-10-24
EA000411B1 (ru) 1999-06-24
CN1152715C (zh) 2004-06-09
SK152997A3 (en) 1998-07-08
NZ309829A (en) 1999-06-29
KR100404312B1 (ko) 2004-02-11
CA2218764A1 (fr) 1996-11-28
NO2011019I1 (no) 2011-09-26
HUP9901432A2 (hu) 1999-08-30
FR2734484A1 (fr) 1996-11-29
HUP9901432A3 (en) 2000-03-28
HK1017251A1 (en) 1999-11-19
NL300231I2 (nl) 2006-09-01
MX9709011A (es) 1998-03-31
WO1996037222A1 (fr) 1996-11-28
DE122011100030I1 (de) 2011-12-08
PT828511E (pt) 2002-02-28
HU223941B1 (hu) 2005-03-29
BR9608810A (pt) 1999-08-31
AU708777B2 (en) 1999-08-12
NO2011019I2 (no) 2015-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1152715C (zh) 含有磷酸多核糖基核糖醇的疫苗组合物和其制备方法
JP5135220B2 (ja) 血清群ｃ髄膜炎菌を含む複数ワクチン接種
RU2444374C2 (ru) Получение вакцин, содержащих поверхностный антиген вируса гепатита в и поверхностно-активное вещество
RU2420315C2 (ru) Комбинированные вакцины с антигеном коклюша цельных клеток
JPH07505372A (ja) ３−ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質ａ含有の肝炎ワクチン
KR20150065878A (ko) 조합 백신에서 사용하기 위한 가교되지 않은 무세포 백일해 항원
EP0594950B1 (en) Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component
CN1218962C (zh) 生长抑素卵黄抗体及其制备
CN1209163C (zh) 脑膜炎球菌疫苗及其制备方法
EP2592137A1 (en) Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
CN1305527C (zh) 乙型肝炎治疗疫苗及其制备方法
CN1446094A (zh) 获得可增强特异交叉反应性的抗原结构的方法
CN1626242A (zh) 乙型脑炎病毒疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗组成的联合疫苗
CN1175585A (zh) 同时含有乙肝病毒和丙肝病毒核心抗原的双重抗原
CN1401389A (zh) 新的乙型肝炎疫苗制剂
MXPA97009011A (en) Vaccination composition comprising polyribosil phosphate ribitol and its manufacture procedure
GB2498112A (en) Preparation of a diphtheria toxoid by incubating toxin concentrate with an amino acid and formaldehyde

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040609

EXPY Termination of patent right or utility model