PL185846B1 - Kompozycja szczepionki zawierająca fosforan poliryKompozycja szczepionki zawierająca fosforan polirybozylorybitolu i sposób jej wytwarzaniabozylorybitolu i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Kompozycja szczepionki zawierająca fosforan poliryKompozycja szczepionki zawierająca fosforan polirybozylorybitolu i sposób jej wytwarzaniabozylorybitolu i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL185846B1 PL185846B1 PL96323457A PL32345796A PL185846B1 PL 185846 B1 PL185846 B1 PL 185846B1 PL 96323457 A PL96323457 A PL 96323457A PL 32345796 A PL32345796 A PL 32345796A PL 185846 B1 PL185846 B1 PL 185846B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aluminum
- vaccine composition
- vaccine
- prp
- based adjuvant
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title abstract description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 21
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims abstract description 14
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical class O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 7
- VJDOAZKNBQCAGE-LMVFSUKVSA-N D-ribitol 5-phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O VJDOAZKNBQCAGE-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 6
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 6
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical class [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical class [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 abstract 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940114241 recombivax Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 241001076388 Fimbria Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/831—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving capsular polysaccharide of bacterium, e.g. polyribosyl ribitol phosphate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Kompozycja szczepionki zawierajaca przynajmniej jeden antygen skladajacy sie z polisacharydu otoczkowego Haemophilus influenzae typu b lub czasteczki fosforanu polirybozylorybitolu o wysokiej masie czasteczkowej sprzezonej z anatoksyna tezca, a takze oparty na glinie adjuwant, znamienna tym, ze oparty na glinie adjuwant ma punkt o zerowym ladunku mniejszy niz okolo 7,2. 2. Kompozycja szczepionki wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze oparty na glinie adjuwant zawiera wodorotlenki glinowe do których dodaje sie aniony. 3. Kompozycja szczepionki wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze aniony wybiera sie z grupy zawierajacej fosforany i cytryniany. 4. Kompozycja szczepionki wedlug zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, ze oparty na glinie adjuwant zawiera fosforany glinowe. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są kompozycje szczepionek, a bardziej szczegółowo, kompozycje szczepionek zawierające przynajmniej jeden antygen składający się z polisacharydu otoczkowego Haemophilus influenzae typu b lub cząsteczki fosforanu polirybozylorybitolu o wysokiej masie cząsteczkowej, sprzężonej z anatoksyną tężca.
Antygen który może być użyty do szczepienia ludzi w celu ich ochrony przed infekcjami spowodowanymi przez Haemophilus influenzae typu b jest znany w sztuce, szczególnie dzięki publikacjom „Quantative and Qualitative Analyses of Serum Antibodies Elicited in Adults by Haemophilus influenzae type b and Pneumococcus Type 6A Capsular Polysaccharide Tetanus Toxoid Conjugates” (Ilościowa i jakościowa analiza przeciwciał w surowicy krwi osób dorosłych wywołanych przez koniugaty toksoidu tężca i polisacharydy otoczkowe Haemophilus influenzae typu b and Pneumococcus Type 6A) Rachel Schneerson i wsp. Infect.Immun. Maj 1986. Antygen ten składa się z bakteryjnego polisacharydu otoczkowego, fosforanu polirybozylorybitolu (lub PRP), który robi się T-zależnym dzięki sprzężeniu z białkiem nośnikowym, anatoksyną tężca. Opisane w artykule badania na młodych rezusach wykazały, że odpowiedź immunologiczna była większa i wcześniejsza jeżeli antygen był związany z wodorotlenkiem glinowym. Jednakże jak wskazano w publikacji zatytułowanej „Clinical and Immunological responses to capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b alone and conjugated to tetanus toxoid in 18-23 month-old chilodren” (Kliniczna i immunoliczna odpowiedź na
185 846 polisacharydy otoczkowe Haemophilus influenzae typu b pojedyncze lub sprzężone z toxoidem tężca u dzieci w wieku 18-23 miesięcy) Bo A. Claesson i wsp., The Journal of Pediatrics,
Maj 1988, ten antygen zaadsorbowany na wodorotlenku glinowym był mniej immunogenny po przechowaniu niż antygen przechowywany w roztworze soli, czego powodem może być rozkład polisacharydu.
W celu rozwiązania problemu stabilności T-PRP, wcześniej proponowano żeby go liofilizować. Takie rozwiązanie chociaż pozwala na zachowanie w czasie przechowywania immunogenicznego charakteru antygenu, ma pewne niedogodności, szczególnie na poziomie wytwarzania. Wymaga on etapu liofilizacji i pewnych etapów pakowania które komplikują proces produkcji i zwiększają koszty. Ponadto, w czasie podawania konieczne jest przywrócenie liofilizatu do oryginalnej postaci, co oznacza, konieczność dodania do liofilizatu płynu. Operacja taka stanowi dodatkową niedogodność dla lekarza i jak w przypadku każdej innej manipulacji istnieje ryzyko, że zostanie przeprowadzona nieprawidłowo.
Ponadto niektóre ciekłe szczepionki mają antygeny zaadsorbowane na adjuwancie opartym na glinie i korzystnie jest, jeżeli można by bez utraty immunogenności dodać do nich antygenu tworzonego przez PRP-T. Rozwiązania zaproponowane wcześniej, obejmują specjalne strzykawki z dwoma przedziałami (pierwszy przedział zawiera PRP-T w formie zliofilizowanej, a drugi przedział zawiera inne antygeny w formie zawiesiny wodnej). Zawartość przedziałów strzykawki miesza się bezpośrednio przed użyciem. Rozwiązania te nie są satysfakcjonujące zarówno na poziomie kosztów wytwarzania, ani na poziomie złożoności operacji jakie musi wykonać lekarz.
Pożądane jest więc wytworzenie ciekłej kompozycji szczepionki zawierającej antygen tworzony przez PRP-T, mającej bardzo dobre właściwości immunogenne, które nie zmieniają się w czasie i której warunki wytwarzania pozwalają na wytwarzanie po jak najmniejszych kosztach.
W celu spełnienia tych założeń przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki zawierająca przynajmniej jeden antygen składający się z polisacharydu otoczkowego Haemophilus influenzae typu b lub cząsteczki fosforanu polirybozylorybitolu o wysokiej masie cząsteczkowej sprzężonej z anatoksyną tężca, także adjuwant oparty na glinie, znamienna tym, że oparty na glinie adjuwant ma punkt o zerowym ładunku mniejszy niż około 7,2.
Zauważono, że w tych warunkach PRP-T zachowuje w czasie przechowywania w roztworze wodnym bardzo dobre własności immunogenne.
W jednym z przykładów wykonania sposobu według wynalazku oparty na glinie adjuwant zawiera wodorotlenki glinowe do których dodano aniony.
Jest więc możliwe użycie doskonale nadającego się dla szczepionek adjuwanta przy jednoczesnym zachowaniu bardzo dobrych własności immunogennych PRP-T w roztworze wodnym.
W jednym z przykładów wykonania sposobu według wynalazku, aniony wybiera się z grupy zawierającej fosforany i cytryniany.
Tak wytworzona kompozycja ma wszystkie gwarancje bezpieczeństwa konieczne przy podawaniu szczepionek.
W jednym z przykładów wykonania sposobu według wynalazku kompozycja szczepionki zawiera dodatkowo jedną lub więcej jednostek szczepionki wybranej z grupy zawierającej błonicę, tężec, krztusiec, zapalenie wątroby typu B i zapalenie istoty szarej mózgu.
Możliwe jest więc wytworzenie płynnej stabilnej kombinacji szczepionek, w której każdy antygen zachowuje swoją immunogenność. Pozwala to lekarzowi na jednoczesne zaszczepienie kilku chorób bez dodatkowych manipulacji z jego strony. Pozwala to na zmniejszenie kosztów wytwarzania i liczby koniecznych wizyt.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji szczepionki zawierającej przynajmniej jeden antygen składający się z polisacharydu otoczkowego Haemophilus influenzae typu b lub cząsteczki fosforanu polirybozylorybitolu o wysokiej masie cząsteczkowej sprzężonej z anatoksyną tężca, znamienny tym, że do kompozycji szczepionki dodaje się adjuwant będący zawiesiną kompleksów glinowych mających punkt o zerowym ładunku mniejszy niż około 7,2.
185 846
Wynalazek będzie lepiej zrozumiały po przeczytaniu szczegółowego opisu zamieszczonego poniżej.
Antygen składający się z polisacharydu otoczkowego Haemophilus influenzae typu b jest liniowym polimerem zawierającym rybozę, rybitol i kwas fosforowy o następującej strukturze monomerycznej:
OH
OCH2CHCHCHCH2OPO4--HO —
OH OH
O OH
Liczba monomerów o tej strukturze jest duża (większa niż 100), co prowadzi do powstania polisacharydu o masie cząsteczkowej rzędu 500000 do 1000000.
W celu wywołania odpowiedzi immunologicznej komórek T małych dzieci, antygen ten sprzęga się z białkiem nośnikowym utworzonym przez anatoksynę tężca.
Taki antygen może być otrzymany, na przykład, sposobem opisanym w „Quantative and Qualitative Analyses of Serum Antibodies Elicited in Adults by Haemophilus influenzae type b and Pneumococcus Type 6A Capsular Polysaccharide Tetanus Toxoid Conjugates” (Ilościowa i jakościowa analiza przeciwciał w surowicy krwi osób dorosłych wywołanych przez koniugaty toksoidu Tężca i polisacharydy otoczkowe Haemophilus influenzae typu b and Pneumococcus Typu 6A) Schneerson i wsp. Infect.Immun. 52:519 (1986).
Charakterystyczne cechy takiego antygenu to: duża liczba monomerów polisacharydu, natura białka nośnikowego, sposób połączenia pomiędzy polisacharydem i tym białkiem nośnikowym, narzucają mu pewne wymogi jakościowe, szczególnie bardzo dobrą immunogenność.
Stwierdzono, że w celu utrzymania takich wymogów jakościowych w czasie przechowywania w płynnym podłożu, możliwe jest użycie kompleksów glinowych, których punkt o zerowym ładunku jest mniejszy niż około 7,2. W rzeczywistości stwierdzono, że kiedy PRP-T związany jest z takim kompleksem glinowym, jego bardzo dobre właściwości immunogenne utrzymują się w czasie przechowywania w płynnym podłożu, bez względu na stopień immobilizacji na kompleksie glinowym.
Punkt o zerowym ładunku kompleksów glinowych jest odpowiednikiem punktu izoelektrycznego białek, jest to wartość pH w której ładunek na powierzchni kompleksów glinowych jest równy zeru. Punkt o zerowym ładunku uzyskuje się przez pomiar potencjału zeta. Pomiar taki można przeprowadzić różnymi sposobami. Podstawowy sposób to elektroforeza. Pomiar taki można przeprowadzić różnymi aparatami do elektroforezy, takimi jak DELSA 440 firmy Coulter Electronics, Hialeah, FI, USA.
Sposoby pomiaru i aparaty do elektroforezy mogą być różne i w związku z tym otrzymane wyniki mogą też być różne. Kompleksami glinowymi przydatnymi do wykorzystania sposobem według wynalazku są takie kompleksy które mają punkt o zerowym ładunku mniejszy niż około 7,2, chociaż wartość 7,2 jest tylko wartością przybliżoną.
Kompleksami glinowymi przydatnymi do wykorzystania sposobem według wynalazku są takie kompleksy które ze względu na swoją naturę, mają punkt o zerowym ładunku mniejszy niż około 7,2 lub takie które zostały zmodyfikowane w celu obniżenia ich punktu o zerowym ładunku.
Do kompleksów glinowych które ze względu na swoją naturę mają punkt o zerowym ładunku, mniejszy niż około 7,2, należą popularne w sztuce wytwarzania adjuwantów szczepionek, tak zwane fosforany glinowe, nawet jeżeli z chemicznego punktu widzenia zawierają
185 846 sole inne niż fosforany glinowe. Są to na przykład, ADJUFOS fosforan glinowy dostarczany przez SUPERFOS®BIOSECTOR a/s.
Mogą to być kompleksy glinowe wytworzone w reakcji węglanu sodowego w buforze
PBS z fosforanami potasowym i glinowym.
W takich kompleksach bez względu na to czy PRP-T jest całkowicie lub tylko częściowo związany kompleksami glinowymi, jego immunogenność nie zmienia się w czasie.
Sposobem według wynalazku można też użyć kompleksów glinowych, które ze względu na swoją naturę mają punkt o zerowym ładunku większy niż 7,2 i które zostały zmodyfikowane w celu obniżenia ich punktu o zerowym ładunku.
Szczególnie dotyczy to adjuwantów należących do tak zwanych w sztuce wytwarzania adjuwantów szczepionek, wodorotlenków glinowych, nawet jeżeli z chemicznego punktu widzenia zawierają nie tylko wodorotlenki glinowe. Mogą to być ALHYDROGEL® wodorotlenek glinowy dostarczany przez SUPERFOS®BIOSECTOR a/s, produkt używany jako adjuwant w D.T.Coą™ sprzedawane przez PASTEUR MERIEUX S & V lub nawet produkt używany jako adjuwant w Recombivax® sprzedawanej przez MERCK.
Modyfikacja takich kompleksów glinowych sposobem według wynalazku obejmuje dodanie anionów. Aniony mogą mieć różną naturę pod warunkiem, że wszystkie spełniają warunki bezpieczeństwa używania szczepionek. Stwierdzono, że najlepsze dla wytworzenia szczepionki sposobem według wynalazku jest dodanie jonów cytrynianowych lub fosforanowych. Jonów fosforanowych można dostarczyć w postaci roztworu zawierającego fosforan jednopotasowy, fosforan dwupotasowy i chlorek sodowy.
Można użyć także kombinacji różnych anionów, na przykład, kombinacji jonów fosforanowych i węglanowych.
Aniony można dodać do zawiesiny kompleksów glinowych przed dodaniem PRP-T, lub aniony można dodać do PRP-T przed doprowadzeniem do jego kontaktu z zawiesiną kompleksów glinowych. Dla wygody korzystnie jest zawiesić PRP-T w roztworze zawierającym wybrane aniony przed doprowadzeniem do jego kontaktu z adjuwantem.
Ilość dodanych anionów oblicza się tak, żeby obniżyć punkt o zerowym ładunku kompleksów glinowych do wartości mniejszej niż około 7,2. Ilość ta zmienia się więc w zależności od natury użytych kompleksów glinowych, a także od ilości anionów zawartych w użytych substancjach buforujących. Jej określenie leży w możliwościach osoby biegłej w sztuce.
W ten sposób otrzymuje się stabilną w roztworach wodnych kompozycję szczepionki, w której PRP-T zachowuje swoje bardzo dobre właściwości immunogenne.
Stwierdzono ponadto, że dzięki dodaniu anionów zmniejszyła się immobilizacja PRP-T na kompleksach glinowych, co może ułatwiać dłuższe zachowanie jego integralności i przedłużenie jego immunogenności.
Chociaż to nie jest korzystne dla sposobu według wynalazku, aniony można też dodać do kompleksów glinowych, które ze względu na swoją naturę mają punkt o zerowym ładunku mniejszy niż około 7,2. W tym przypadku stwierdzono, że punkt o zerowym ładunku obniża się i zmniejsza się immobilizacja PRP-T na kompleksach glinowych.
Termin imobilizacja oznacza każdą formę połączenia, które powoduje, że PRP-T jest niedostępny jako dawka związku wywołującego immunogenizację, po odwirowaniu i zebraniu nadsączu.
Kompozycja szczepionki wytworzona sposobem według wynalazku zawiera antygen utworzony przez PRP-T, ale może także zawierać inne antygeny, szczególnie takie jak, antygeny chroniące przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi (komórkowemu jak i bezkomórkowemu), zapaleniu wątroby typu A, zapaleniu wątroby typu B i zapaleniu istoty szarej mózgu. W rzeczywistości, sposobem według wynalazku można użyć każdego antygenu kompatybilnego z PRP-T i kompleksami glinowymi. Możliwe jest więc wytworzenie płynnej stabilnej kombinacji szczepionek, które po pojedynczym podaniu pozwalają zaszczepić kilka chorób. Kompozycja szczepionki wytworzona sposobem według wynalazku została szczególnie przystosowana do podawania małym dzieciom.
Stwierdzono ponadto, że użycie takich ciekłych kompozycji szczepionek w czasie podawania szczepionki przypominającej dzieciom w wieku 12 miesięcy, które dostały szcze6
185 846 pionkę 2,4 i 6 miesiąca powoduje, że wytwarzanie przeciwciał anty-PRP-T zwiększa się dużo bardziej niż po podaniu w tych samych warunkach szczepionki przypominającej ze szczepionki TETRAct-HIB™, sprzedawanej przez PASTEUR MERIEUX Serums et Vaccins.
Przykład 1
Kompozycję szczepionki wytwarza się z następujących składników wyjściowych:
• Oczyszczona anatoksyna tężca (PTA) 1 jechiostka szczepioikii • Oczyszczona anatoksyna błonicy (PDA) 1 eednostka szczepóonki • Mieszanina komórek krztuśca
OU zmętneenia) pg 43,75 pg • PRP-T (wyrażony masą PRP) • Mertiolan • Wodorotlenek glinowy (wyrażony jako 25 Al) tak jak obecny w D. T. Coq™ 0,3 mg • Fosforany 30 pmoli • 10 mmolarny bufor Tris zawierający • 8,5% sacharozy 0,125 ml • Woda do iniekcji qsp 0,5 ml
Jony fosforanowe dodaje się w postaci roztworu fosforanu jednopotasowego, fosforanu dwupotasowego i chlorku sodowego.
Przykład 2
Immunogenność kompozycji szczepionki wytworzonej według przykładu 1, bada się na małych dzieciach, porównując ją z immunogennością szczepionki dostępnej w handlu pod nazwą TETRAct-HIB™, która zawiera taką sama liczbę jednostek szczepionki, ale zawiera PRP-T w formie zliofilizowanej. Bezpośrednio przed wstrzyknięciem PRP-T rekonstruuje się przez dodanie kompozycji szczepionek zawierającej anatoksyny błonicy, tężca, a także komórkową mieszaninę kokluszu.
Test wykonano na grupie 262 małych dzieci. 130 dzieci dostało kompozycję wykonaną według przykładu 1, a 132 dostało dostępną w handlu szczepionkę TETRAct-HIB™. Szczepionkę podawano domięśniowo 2, 6 i 12 miesiąca.
Przed immunizacją miano GMT przeciwciał przeciw PRP w obu grupach wynosiło 0,2 pg/ml, po drugim szczepieniu wynosiło 1,9 i 1,4 pg/ml, a po trzecim szczepieniu wynosiło 5,9 i 5,8 pg/ml, odpowiednio dla szczepionki wytworzonej sposobem według wynalazku i dla szczepionki dostępnej w handlu.
Po drugim szczepieniu 98% (dla szczepionki wytworzonej sposobem według wynalazku) i 93% (dla szczepionki dostępnej w handlu) dzieci miało poziom przeciwciał przeciw PRP większy niż 0,15 pg/ml. Poziom ten został po trzecim szczepieniu osiągnięty u 100% dzieci dostających szczepionkę wytworzoną sposobem według wynalazku) i 99% dzieci dostających szczepionkę dostępną w handlu.
Po trzecim szczepieniu średnią ilość przeciwciał wytworzonych w organizmie przeciw każdej jednostce szczepionki była następująca:
| szczepionka dostępna w handlu | szczepionka wytworzona sposobem według wynalazku | |
| błonica UI/ml | 1,35 | 1,56 |
| tężec Ul/ml | 5,1 | 4,9 |
| miano GMT czynnika zlepiającego kokluszu | 597 | 601 |
| PRP pm/ml | 5,8 | 5,9 |
Po szczepionce przypominającej, przeprowadzonej po 12 miesiącach, ilości przeciwciał były następujące:
185 846
| szczepionka dostępna w handlu | szczepionka wytworzona sposobem według wynalazku | |
| błonica UI/ml | 3,2 | 4,5 |
| tężec Ul/ml | 12,0 | 11,5 |
| miano GMT czynnika zlepiają cego kokluszu | 2447 | 2560 |
| PRP ng/ml | 19,4 | 32,6 |
Wyniki te wskazują, że kompozycja szczepionki wytworzona sposobem według wynalazku jest stabilna. Szczepienie przypominające przeprowadzone u dzieci po 12 miesiącach, było w rzeczywistości przeprowadzone szczepionką wytworzoną 18 miesięcy wcześniej. Wyniki wskazują, że immunogenność każdego antygenu będącego składnikiem kompozycji została zachowana. Ponadto, efekt szczepienia przypominającego jest wyraźnie większy dla szczepionki wytworzonej sposobem według wynalazku niż efekt szczepienia przypominającego dla szczepionki dostępnej w handlu i mającej tyle samo jednostek szczepionki.
Przykład 3
Dawki kompozycji szczepionki opisanej w przykładzie 1 przechowywano w temperaturze +4°C przez 18 do 24 miesięcy, 15 a następnie użyto do badań klinicznych obejmujących 104 dzieci.
Miana otrzymane dla każdej jednostki szczepionki przedstawiono poniżej.
| szczepionka dostępna w handlu | szczepionka wytworzona sposobem według wynalazku | |
| błonica GMT | 0,013 | 0,736 |
| tężec GMT | 0,181 | 3,831 |
| PRP GMT (ig/ml | 0,22 | 6,40 |
Wyniki wskazują że nawet po dłuższym przechowywaniu w temperaturze +4°C, szczepionka wytworzona sposobem według wynalazku zachowuje swój immunogenny charakter, zarówno w przypadku PRP-T jak i innych antygenów.
Przykład 4
Kompozycje szczepionki zawierające PRP-T w stężeniu 20 |ig PRP/ml wytwarza się w obecności różnego typu kompleksów glinowych, o różnym punkcie o zerowym ładunku (PZC). Ilość kompleksów glinowych dobiera się tak, że stężenie glinu w kompozycji wynosi 0,6 g/l.
Kompozycja 1: kompleks glinowy w postaci wodorotlenku glinowego, taki jak używany w D.T.Coą™ sprzedawane przez PMsv. PZC = 11,3
Kompozycja 2: kompleks glinowy w postaci wodorotlenku glinowego, taki jak używany w szczepionce Recombivax®sprzedawane przez Merck. PZC = 7,4
Kompozycja 3: kompleks glinowy w postaci fosforanu glinowego, wytworzony przez zmieszanie chlorku sodowego i fosfranu trójsodowego. PZC = 6,2
Kompozycja 4: kompleks glinowy w postaci produktu zwanego Alum, wytworzony w reakcji węglanu sodowego w buforze PBS z siarczanem potasowym i glinowym. PZC = 5,4
Kompozycje szczepionek wytworzono po prostu mieszając zawiesiny zawierające kompleksy glinowe i PRP-T.
Przykład 5
Immunogenność różnych kompozycji badano na myszach.
W celu zweryfikowania stabilności immunogennej, wytworzone kompozycje poddaje się działaniu warunków wywołujących przyśpieszone starzenie, to znaczy przechowuje się je w temperaturze 47°C przez dwa tygodnie.
Test immunogenności prowadzi się na myszach o wadze 22-24 g, którym podaje się podskórnie dawkę 0,5 ml szczepionki zawierającej 2,5 fig PRP. Myszy szczepi się dnia 0 i po 14 dniach. 14 i 21 dnia pobiera się myszom krew i za pomocą testów radioimmunologicznych określa się poziom przeciwciał. Każdą kompozycją szczepionki inokuluje się 8 myszy.
185 846
Wynik uważa się za satysfakcjonujący jeżeli:
• przynajmniej 75% myszy po 21 dniach ma miano przeciwciał > 0,5;
• stwierdzono występowanie istotnej różnicy pomiędzy wynikami otrzymanymi 14 dnia i 21 dnia.
Kompozycję szczepionki uważa się za stabilną, jeżeli wyniki otrzymane przy użyciu szczepionki poddanej przyspieszonemu starzeniu są satysfakcjonujące.
| PZC | Test immunologiczny | |
| Cl | 11,3 | niesatysfakcj onuj ący |
| C2 | 7,4 | niesatysfakcjonujący |
| C3 | 6,2 | satysfakcjonujący |
| C4 | 5,4 | satysfakcjonujący |
Wyniki wskazują, że jeżeli punkt o zerowym ładunku kompleksów glinowych znajduje się w zakresie kwasowego pH kompozycja szczepionki pozostaje stabilna.
Przykład 6
Dla każdej z kompozycji opisanej w przykładzie 4 zbadano procentową ilość PRP-T immobilizowaną na kompleksach glinowych.
W tym celu każdą kompozycję wiruje się i zbiera supematant. W supematancie testem ELISA lub RIA określa się ilość PRP, który nie został immobilizowany.
Różnica pomiędzy stężeniem PRP-T w kompozycji wyjściowej i ilością określoną w supematancie pozwala określić procent immobilizowanego PRP-T.
Wyniki przedstawiono poniżej:
Cl : 100%
C2 : 100%
C3 : 100%
C4 : 70%
Przykład 7
Kompozycję 1 modyfikuje się dodając do niej jonów fosforanowych do otrzymania stężenia 50 mmol/1.
Test immunogenności prowadzony na myszach po poddaniu roztworu procesowi przyspieszonego starzenia dał wynik satysfakcjonujący. Określenie procentu immobilizacji PRP-T na kompleksach glinowych wykazało, że w tych warunkach tylko 20% PRP-T ulega immobilizacji.
Przykład 8
Kompozycję 1 modyfikuje się dodając do niej jonów cytrynianowych do otrzymania stężenia 200 mmol/1.
Test immunogenności prowadzony na myszach po poddaniu roztworu procesowi przyspieszonego starzenia dał wynik satysfakcjonujący.
Określenie procentu immobilizącji PRP-T na kompleksach glinowych wykazało, że w tych warunkach PRP-T wcale nie ulega immobilizacji.
Przykład 9
Kompozycję 2 modyfikuje się dodając do niej jonów fosforanowych do otrzymania stężenia 20 mmoW.
Test immunogenności prowadzony na myszach po poddaniu roztworu procesowi przyspieszonego starzenia dał wynik satysfakcjonujący. Określenie procentu immobilizacji PRP-T na kompleksach glinowych wykazało, że w tych warunkach PRP-T wcale nie ulega immobilizacji.
Przykład 10
Kompozycję 3 modyfikuje się dodając do niej różnej ilości jonów fosforanowych i określa się procent immobilizacji PRP-T na kompleksach glinowych.
Jeżeli ilość dodanych jonów fosforanowych jest taka, że stężenie fosforanów w kompozycji wynosi 2 mmol/1, procent immobilizacji PRP-T zmniejsza się o 10%.
185 846
Jeżeli ilość dodanych jonów fosforanowych jest taka, że stężenie fosforanów w kompozycji wynosi 4 mmol/l, PRP-T wcale nie ulega immobilizacji.
Test immunogenności prowadzony na myszach po poddaniu roztworu procesowi przyspieszonego starzenia dał wynik satysfakcjonujący.
Przykład 11
Kompozycję 4 modyfikuję się dodając do niej jonów fosforanowych do otrzymania stężenia 60 mmol/l.
Określenie procentu immobilizacji PRP-T na kompleksach glinowych wykazało, że w tych warunkach tylko 30% PRP-T ulega immobilizacji. Test immunogenności prowadzony na myszach po poddaniu roztworu procesowi przyspieszonego starzenia dał wynik satysfakcjonujący.
Przykład 12
Kompozycję szczepionki wytwarza się z następujących składników wyjściowych:
| Wodorotlenek glinowy (wyrażony a ko Ali) | 0,25 mg |
| PRP-T (wyrażony masą pRp) | 10 gg |
| (PDA) | 1 eednostka szczepionki |
| (PTA) | 1 eednostka szczepóonki |
| Fosforany | 15 gmoii |
| Antygen Polio typ I | 40 U |
| typ Π | 8 U |
| typ III | 32 U |
| Anatoksyna krztuśca | 25 gg |
| F-HA krztuśca | 25 gg |
| 50 mmolarny bufor Tris zawierający | |
| 42,5% sacharozy | 0,125 ml |
| Woda do iniekcji qsp | 0,5 ml |
Testy immunogenności PRP-T prowadzone na myszach po poddaniu roztworu wyjściowego, roztworu przechowywanego przez 1 miesiąc w temperaturze 37°C, roztworu przechowywanego przez 2 miesiące w temperaturze 25°C i roztworu przechowywanego przez 6 miesięcy w temperaturze 4°C, dały wynik satysfakcjonujący, co pokazuje, że PRP-T w takim środowisku jest stabilny.
Przykład 13
Kompozycję szczepionki wytwarza się z następujących składników wyjściowych:
| Wodorotlenek glinowy (wyrażony jako Al) PRP-T (wyrażony masą PRP) (PDA) (PTA) Anatoksyna krztuśca F-HA krztuśca | 0,3 mg 10 gg 1 eednoskka szczepionki 1 ed^^otti^a szczepionki 25 gg 25 gg |
| Białko Hbs (takie jak obecne | |
| w szczepionce GenHevac B PASTEUR® | 22 gg |
| Antygen Polio typ I | 40 U |
| typ II | 8U |
| typ III | 32U |
| Fosforany | 20 gmoii |
| Węglany | 5 gmoii |
| 50 mmolarny bufor Tris zawierający | |
| 42,5% sacharozy | 0,125 ml |
| Woda do iniekcji qsp | 0,5 ml |
Stabilność tak przygotowanego roztworu sprawdza się przechowując go przez 2 tygodnie w temperaturze 37°C, a następnie prowadząc testy immunogenności PRP-T na myszach tak jak opisane w przykładzie 5.
185 846
Otrzymane wyniki były satysfakcjonujące.
Prowadzi się także test immunogenności białka Hbs. Test ten prowadzi się na myszach i obejmuje on oznaczenie przeciwciał przeciw-Hbs metodą ELISA, a następnie określenie
50% dawki efektywnej. Wynik testu uważa się za satysfakcjonujący, jeżeli 50% dawka efektywna jest mniejsza 0,970 pg białka Hbs.
Wynik testu roztworu wytworzonego jak opisano powyżej i przechowywanego przez 2 tygodnie w temperaturze 37°C był satysfakcjonujący.
Przykład 14
Kompozycję szczepionki wytwarza się z następujących składników wyjściowych:
| Wodorotlenek glinowy (wyrażony jako Al) | 0,3 mg |
| PRP-T (wyrażony masą PRP) | 10 pg |
| (PDA) | 1 jednostka szczepionki |
| (PTA) | 1 jednostka szczepionki |
| Anatoksyna krztuśca | 10 pg |
| F-HA krztuśca | 5 pg |
| Fimbrie | 5 Pg |
| Pertaktyna | 3 Pg |
| Białko Hbs (takiejak obecne | |
| w szczepionce GenHevac B PASTEUR® | 20 pg |
| Antygen Polio typ I | 40 U |
| typ II | 8U |
| typ ΠΙ | 32 U |
| Fosforany | 20 pmoli |
| Węglany | 10 pmoli |
| MgCl2 | 5 pmoli |
| 50 mmolamy buforTris zawierający | |
| 42,5% sacharozy | 0,125 ml |
| Woda do iniekcji gsp | 0,5 ml |
Przeprowadza się testy immunogenności PRP-T, tak jak opisano w przykładzie 5 i immunogenności białka Hbs, tak jak opisano w przykładzie 13. Wszystkie testy dały satysfakcjonujące wyniki, co pokazuje, że kompozycja szczepionki wytworzona sposobem według wynalazku w takim środowisku jest stabilna.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja szczepionki zawierająca przynajmniej jeden antygen składający się z polisacharydu otoczkowego Haemophilus influenzae typu b lub cząsteczki fosforanu polirybozylorybitolu o wysokiej masie cząsteczkowej sprzężonej z anatoksyną tężca, a także oparty na glinie adjuwant, znamienna tym, że oparty na glinie adjuwant ma punkt o zerowym ładunku mniejszy niż około 7,2.
- 2. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że oparty na glinie adjuwant zawiera wodorotlenki glinowe do których dodaje się aniony.
- 3. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że aniony wybiera się z grupy zawierającej fosforany i cytryniany.
- 4. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że oparty na glinie adjuwant zawiera fosforany glinowe.
- 5. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że oparty na glinie adjuwant zawiera siarczany potasowe i siarczany glinowe.
- 6. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że oparty na glinie adjuwant zawiera siarczany potasowe i siarczany glinowe.
- 7. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo jedną lub więcej jednostek szczepionki wybranej z grupy zawierającej błonicę, tężec, krztusiec, zapalenie wątroby typu B i zapalenie istoty szarej mózgu.
- 8. Sposób wytwarzania kompozycji szczepionki zawierającej przynajmniej jeden antygen składający się z polisacharydu otoczkowego Haemophilus influenzae typu b lub cząsteczki fosforanu polirybozylorybitolu sprzężonej z anatoksyną tężca, znamienny tym, że obejmuje dodanie adjuwanta do kompozycji szczepionki w postaci zawiesiny kompleksów glinowych mających punkt o zerowym ładunku mniejszy niż około 7,2.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że obejmuje dodanie do kompleksów glinowych anionów wybranych z grupy zawierającej fosforany i cytryniany.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506417A FR2734484B1 (fr) | 1995-05-24 | 1995-05-24 | Composition vaccinale liquide et procede de fabrication |
| PCT/FR1996/000791 WO1996037222A1 (fr) | 1995-05-24 | 1996-05-24 | Composition vaccinale comprenant du polyribosylribitol phosphate et son procede de fabrication |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323457A1 PL323457A1 (en) | 1998-03-30 |
| PL185846B1 true PL185846B1 (pl) | 2003-08-29 |
Family
ID=9479510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323457A PL185846B1 (pl) | 1995-05-24 | 1996-05-24 | Kompozycja szczepionki zawierająca fosforan poliryKompozycja szczepionki zawierająca fosforan polirybozylorybitolu i sposób jej wytwarzaniabozylorybitolu i sposób jej wytwarzania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333036B1 (pl) |
| EP (1) | EP0828511B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11505824A (pl) |
| KR (1) | KR100404312B1 (pl) |
| CN (1) | CN1152715C (pl) |
| AT (1) | ATE207365T1 (pl) |
| BR (1) | BR9608810C8 (pl) |
| CA (1) | CA2218764C (pl) |
| CZ (1) | CZ289810B6 (pl) |
| DE (2) | DE69620271T2 (pl) |
| DK (1) | DK0828511T3 (pl) |
| EA (1) | EA000411B1 (pl) |
| ES (1) | ES2162067T3 (pl) |
| FR (1) | FR2734484B1 (pl) |
| GR (1) | GR3037011T3 (pl) |
| HK (1) | HK1017251A1 (pl) |
| HU (1) | HU223941B1 (pl) |
| LU (1) | LU91924I2 (pl) |
| NL (1) | NL300231I2 (pl) |
| NO (2) | NO319579B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ309829A (pl) |
| PL (1) | PL185846B1 (pl) |
| PT (1) | PT828511E (pl) |
| SK (1) | SK282500B6 (pl) |
| TR (1) | TR199701424T1 (pl) |
| WO (1) | WO1996037222A1 (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020054884A1 (en) | 1995-06-23 | 2002-05-09 | Smithkline Beecham Biologicals, Sa | Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
| US6974581B1 (en) * | 1998-12-15 | 2005-12-13 | Aventis Pasteur Limited | Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease |
| IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| FR2828406B1 (fr) | 2001-08-08 | 2005-06-24 | Aventis Pasteur | Composition vaccinale bivalente havi |
| AU2003274511B2 (en) | 2002-10-11 | 2009-06-04 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| CN102302776B (zh) | 2003-01-30 | 2014-06-18 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗 |
| GB0313916D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| BRPI0415025A (pt) | 2003-10-02 | 2006-12-12 | Chiron Srl | vacinas lìquidas para sorogrupos meningocócicos múltiplos |
| DK1689721T3 (da) * | 2003-11-26 | 2010-09-20 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer |
| GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| RU2379052C2 (ru) | 2004-04-30 | 2010-01-20 | Чирон С.Р.Л. | Вакцинация менингококковыми конъюгатами |
| CA2694083A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Sanofi Pasteur Limited | Antigen-adjuvant compositions and methods |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| PE20100366A1 (es) * | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion |
| PE20100365A1 (es) | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion |
| US7814991B2 (en) * | 2009-01-28 | 2010-10-19 | Gas Technology Institute | Process and apparatus for subterranean drilling |
| PL2411048T3 (pl) | 2009-03-24 | 2020-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adjuwantowe meningokokowe białko wiążące czynnik h |
| TW201138805A (en) * | 2010-03-29 | 2011-11-16 | Novartis Ag | Composition of organic compounds |
| RU2013136397A (ru) | 2011-01-05 | 2015-02-10 | Бхарат Байотек Интернэшнл Лимитед | Комбинированная семивалентная вакцина |
| WO2014135651A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Crucell Holland B.V. | Acellular pertussis vaccine |
| KR20230173114A (ko) | 2021-04-20 | 2023-12-26 | 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤 | 6종 혼합 액상 백신 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1209036A (en) * | 1982-08-20 | 1986-08-05 | Joseph S.C. Kuo | Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine |
| IT1187753B (it) * | 1985-07-05 | 1987-12-23 | Sclavo Spa | Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente |
| EP0320942A3 (en) * | 1987-12-18 | 1989-10-04 | American Cyanamid Company | Novel polysaccharides novel macromolecular conjugates of the polysaccharides |
| GB9202219D0 (en) * | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Connaught Lab | A synthetic heamophilus influenzae conjugate vaccine |
| CZ283910B6 (cs) * | 1992-05-23 | 1998-07-15 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku |
-
1995
- 1995-05-24 FR FR9506417A patent/FR2734484B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-24 EA EA199700419A patent/EA000411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 CN CNB961955821A patent/CN1152715C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 WO PCT/FR1996/000791 patent/WO1996037222A1/fr active IP Right Grant
- 1996-05-24 HU HU9901432A patent/HU223941B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-05-24 DK DK96917554T patent/DK0828511T3/da active
- 1996-05-24 ES ES96917554T patent/ES2162067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 CA CA2218764A patent/CA2218764C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 SK SK1529-97A patent/SK282500B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 US US08/952,602 patent/US6333036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 PL PL96323457A patent/PL185846B1/pl unknown
- 1996-05-24 NZ NZ309829A patent/NZ309829A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 DE DE69620271T patent/DE69620271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 JP JP8535452A patent/JPH11505824A/ja not_active Ceased
- 1996-05-24 CZ CZ19973597A patent/CZ289810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 DE DE201112100030 patent/DE122011100030I1/de active Pending
- 1996-05-24 PT PT96917554T patent/PT828511E/pt unknown
- 1996-05-24 TR TR97/01424T patent/TR199701424T1/xx unknown
- 1996-05-24 KR KR1019970708265A patent/KR100404312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 AT AT96917554T patent/ATE207365T1/de active
- 1996-05-24 BR BRPI9608810-9C8A patent/BR9608810C8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 EP EP96917554A patent/EP0828511B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-21 NO NO19975366A patent/NO319579B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-13 HK HK98111220A patent/HK1017251A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401748T patent/GR3037011T3/el unknown
-
2006
- 2006-05-09 NL NL300231C patent/NL300231I2/nl unknown
-
2011
- 2011-09-19 NO NO2011019C patent/NO2011019I2/no not_active IP Right Cessation
- 2011-12-21 LU LU91924C patent/LU91924I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185846B1 (pl) | Kompozycja szczepionki zawierająca fosforan poliryKompozycja szczepionki zawierająca fosforan polirybozylorybitolu i sposób jej wytwarzaniabozylorybitolu i sposób jej wytwarzania | |
| CA1272952A (en) | Glycoproteinic conjugates having trivalent immunogenic activity | |
| AU2014204425B2 (en) | Formulation of meningitis vaccines | |
| KR100287083B1 (ko) | B형 간염 표면 항원 및 다른 항원을 포함하는 조합 백신 | |
| RU2420315C2 (ru) | Комбинированные вакцины с антигеном коклюша цельных клеток | |
| EP2903636B1 (en) | Immunogenic compositions | |
| JP2010529103A5 (pl) | ||
| EP2376112B1 (en) | Mixing lyophilised meningococcal vaccines with d-t-pa vaccines | |
| JP2015509963A (ja) | Ｔｌｒ４アゴニストを含む混合ワクチン | |
| KR20150065878A (ko) | 조합 백신에서 사용하기 위한 가교되지 않은 무세포 백일해 항원 | |
| KR100289224B1 (ko) | 조합 소아과 백신 조성물 | |
| EP0101562A2 (en) | Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine | |
| MXPA97009011A (en) | Vaccination composition comprising polyribosil phosphate ribitol and its manufacture procedure | |
| Yoo et al. | Measurement of free polysaccharide in tetanus toxoid-conjugate vaccine using antibody/ammonium sulfate precipitation | |
| PL174077B1 (pl) | Szczepionka do ochrony przed zakażeniem lub leczeniem zakażeń Hepatitis B i heterologicznych chorób, zawierająca antygen powierzchniowy Hepatitis B (HBsAg) |