KR20230173114A - 6종 혼합 액상 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
알루미늄 애주번트에 HBs 항원이 안정되게 흡착 유지되고, Hib 항원인 PRP가 캐리어 단백질에 안정되게 결합 유지된 DPT-IPV-Hib-HBs로 이루어지는 6종 혼합 백신의 액상화 제제를 제공한다. 이하의 공정을 포함하는 디프테리아(Diphtheria), 백일해(Pertussis), 파상풍(Tetanus), 폴리오, 헤모필루스 인풀루엔자균 b형 (Hib) 및 B형 간염(HepB)에 대한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법: (1) 디프테리아 톡소이드(D) 및 파상풍 톡소이드(T)를 알루미늄 애주번트와 혼합해서 DT 애주번트를 생성하는 공정; (2) 공정(1)에서 수득된 DT 애주번트에 B형 간염 표면(HBs) 항원을 혼합해서 DT-HBs 애주번트를 생성하는 공정; (3) 공정(2)에서 수득된 DT-HBs 애주번트에 백일해 항원(P)을 혼합해서 DPT-HBs 애주번트를 생성하는 공정; (4) 공정(3)에서 수득된 DPT-HBs 애주번트에 불활성화 폴리오 바이러스(IPV)를 혼합해서 DPT-IPV-HBs 애주번트를 생성하는 공정; (5) 공정(4)에서 수득된 DPT-IPV-HBs 애주번트에 숙신산 인산 완충액을 첨가한 후, Hib 항원으로서의 PRP(PRP-T 컨쥬게이트)를 첨가해서 DPT-IPV-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트 혼합물을 생성하는 공정; 및 (6) 공정(5)에서 수득된 DPT-IPV-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트 혼합물의 pH를 5.4∼5.9로 조제하는 공정.
Description
본 발명은 소아용 예방접종에 사용되는 백신의 분야에 관한 것으로서, 디프테리아(Diphtheria), 백일해(Pertussis), 파상풍(Tetanus), 폴리오(소아마비), 헤모필루스 인풀루엔자균 b형 (Hib), 및 B형 간염(HepB)을 방어하기 위한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법에 관한 것이다.
지금까지 다종류의 소아용 백신이 시판되고 있고 있다. 백일해 디프테리아 파상풍 불활성화 백신(DPT), 홍역 풍진 혼합 백신, B형 간염(HepB) 백신, 유행성 이하선염 백신, 수두 백신에 부가해서, 헤모필루스 인풀루엔자균 b형 (Hib)백신, 불활성화 폴리오(IPV)백신, 폐렴구균 컨쥬게이트 백신, 로타바이러스 백신이 접종되게 되고, 특히 유아기의 접종 스케줄은 과밀하게 잡혀 있다.
최근의 소아용 백신에서는 복수의 바이러스나 세균 등에 대한 방어능을 동시에 획득할 수 있는 혼합 백신이 요구되게 되었다. 혼합 백신은 투여되는 면역 회수를 최소한으로 억제함으로써, 피접종자의 부담 경감, 접종율 향상을 위해서도 매우 유효하다.
일본에서는 백일해 디프테리아 파상풍 백신(DPT)을 베이스로 한 혼합 백신으로서, DPT에 불활성화 poliomyelitis vaccine를 혼합한 제품인 Quattrovac(등록상표)(KM Biologics Co., Ltd.)이나 TETRABIK(등록상표)(일반재단법인 오사카대학 미생물병 연구회) 및 Squarekids(등록상표)(DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED. )가 시판되고 있고 있다. 이것들의 4종 혼합 백신은 포름알데히드로 불활성화된 항원을 알루미늄 애주번트에 흡착한 액제이다. 또, Quattrovac과 TETRABIK는 폴리오 바이러스의 약독주인 Sabin주를 불활성화한 것이 사용되고 있는 것에 대해, Squarekids는 야생(강독)주 불활성화한 것(Salk주)이 사용되고 있다. 소아용 백신에서는 부반응이 발생하기 어려운 특징으로부터 알루미늄 애주번트가 사용되고 있으며, 수산화 알루미늄 또는 인산 알루미늄이 알려져 있다.
또한 이것들 4종 혼합 백신에, Hib 백신을 위한 Hib 항원(폴리리보실리비톨포스페이트(Polyribosyl-Ribitol-Phosphate: PRP))을 첨가한 5종 혼합 백신이 개발 중이다. DPT-IPV-Hib로 이루어지는 5종 혼합 백신의 액제화에서는 캐리어 단백질로 컨쥬게이트한 PRP의 결합 유지, 즉 탈리 억제가 기술적인 과제로 여겨지고 있고, 이것을 해결하는 제조방법이 특허문헌 1에 개시되어 있다. 본 문헌의 실시예 6에는 구체적인 제조방법이 기재되어 있지 않지만, 비특허문헌 1에 상세한 기재가 있다. 우선, 백일해 항원(P)을 정제하고, 포르말린으로 불활성화 한다. 다음에, 디프테리아 톡소이드(D)를 알루미늄 겔에 흡착시키고, 이것과는 별도로 파상풍 톡소이드(T)를 알루미늄 겔에 흡착시킨다. 다음에, 폴리오 바이러스를 정제하고, 포르말린으로 불활성화 한다(IPV). 최종적으로 이들을 혼합한 것이 DPT-IPV 애주번트이고, 추가로 PRP를 파상풍 톡소이드(T)에 컨쥬게이트한 것(PRP-T 컨쥬게이트)를 첨가함으로써, DPT-IPV-Hib로 이루어지는 5종 혼합 백신을 조제할 수 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 1).
세계적으로는 상기 5종 혼합 백신에 추가로 B형 간염백신을 위한 B형 간염 표면(Hepatitis B surface; HBs) 항원을 첨가한 DPT-IPV-Hib-HBs로 이루어지는 6종 혼합 백신으로서, 키트 제제의 Infanrix-Hexa(GlaxoSmithKline), 액제인 Hexamine/Hexyon(Sanofi)이나 Vaxelis(Sanofi-MSD)가 승인되고 있다. Infanrix-Hexa는 포름알데히드로 불활성화한 DPT-IPV-HBs를 수산화 알루미늄 애주번트에 흡착한 용액과 Hib 항원으로서의 PRP를 인산알루미늄 애주번트에 흡착한 동결 건조품으로 이루어지는 키트 제제이다. 한편, Hexacima/Hexyon과 Vaxelis는 포름알데히드 또는 글루타알데히드로 불활성화한 항원을 수산화알루미늄 애주번트에 흡착한 액제이다.
특허문헌 2에는 DPT-IPV-Hib-HBs를 포함하는 6종 혼합 액상 백신(이들 항원은 알루미늄염에 흡착되어 있다)이 개시되어 있다. 특허문헌 2에는 또, 파상풍 단백질에 컨쥬게이트한 Hib 항체가는 PRP를 알루미늄염에 흡착했을 경우, 그 면역원성을 경시적으로 상실해 가는 경향이 있는 것이 기재되어 있다. 이 과제를 해결하기 위해서, 특허문헌 2에는 또, 음이온, 특히, 인산 이온, 탄산 이온 또는 시트르산 이온을 첨가함으로써, Hib 항원(PRP)이 수산화 산화 알루미늄으로부터 탈리하는 것을 방지할 수 있고, 그 면역원성을 유지하는 것이 기재되어 있다. 특허문헌 3에도 동일한 기재가 있다. 한편, 음이온의 첨가는 HBs 항원을 수산화 산화 알루미늄에 흡착되어 있을 경우에는, HBs 항원을 탈착시키는 것이 특허문헌 4에 기재되어 있다.
특허문헌 4에는 수산화 산화 알루미늄, HBs 항원, 캐리어 단백질과 컨쥬게이트한 Hib 항원을 포함하는 6종 혼합액체 백신에 있어서, HBs 항원은 수산화 산화 알루미늄에 흡착된 상태이지만, Hib 항원은 흡착되어 있지 않은 상태인, 액체 혼합 백신의 조제 방법이 개시되어 있다. 특허문헌 4에 개시된 액체 혼합 백신의 조제 방법은 우선, HBs 항원을 수산화 산화 알루미늄에 흡착시켜서 HBs 항원/수산화 산화 알루미늄 복합체를 얻은 후, 적어도 100mg/ℓ 농도의 양이온 아미노산 및 35∼45mmol/ℓ 농도의 인산 이온의 존재 하에서 HBs 항원/수산화 산화 알루미늄 복합체를 Hib 항원과 혼합하는 것을 포함하는 조제 방법이다. 특허문헌 4의 실시예에서, 알루미늄 겔에 대한 HBs 항원의 흡착율은 조제 시 95∼98%이고, 5℃ 보존 안정성 시험에서의 HBs 항원의 흡착율은 9개월에서 88∼91%, 22개월에서 78∼86% 까지의 저하에 머무르고 있는 것, 또, 알루미늄 겔에 대한 PRP의 비흡착은 조제 시 20.0∼22.6㎍/㎖이고, 5℃ 보존 안정성 시험에서의 PRP의 비흡착은 9개월에서 23∼27.0㎍/㎖, 22개월에서 19.9∼23.9㎍/㎖로 그다지 변화가 없었다는 것이 기재되어 있다.
Quattrovac(등록상표)의 첨부문서
Vaccine 12(8) (1994) 700-706
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 21(6) (2000) 1087-1091
Journal of Microbiology and Biotechnology(2003), 13(3), 469-472
AUTOMATED ENZYME IMMUNOASSAY SYSTEM AIA-360의 카탈로그
DPT-IPV-Hib-HBs로 이루어지는 6종 혼합 백신의 액제화에서는 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원의 흡착 유지, 및 Hib 항원인 PRP의 캐리어 단백질로부터의 탈리 억제가 기술적인 과제로 여겨지고 있다.
본 발명의 목적은 알루미늄 애주번트에 HBs 항원이 안정되게 흡착 유지되고, Hib 항원인 PRP가 캐리어 단백질에 안정되게 결합 유지된 DPT-IPV-Hib-HBs로 이루어지는 6종 혼합 백신의 액상화 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 최종 첨가 인산 농도, pH를 최적화하는 것에 의해, 알루미늄 애주번트에 HBs 항원이 안정되게 흡착 유지, 및 PRP가 안정적으로 결합 유지되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명은 이하를 포함한다.
[1] 이하의 공정을 포함하는 디프테리아(Diphtheria), 백일해(Pertussis), 파상풍(Tetanus), 폴리오, 헤모필루스 인풀루엔자균 b형 (Hib) 및 B형 간염(HepB)에 대한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법:
(1) 디프테리아 톡소이드(D) 및 파상풍 톡소이드(T)를 알루미늄 애주번트와 혼합해서 DT 애주번트를 생성하는 공정;
(2) 공정(1)에서 수득된 DT 애주번트에 B형 간염 표면(HBs) 항원을 혼합해서 DT-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(3) 공정(2)에서 수득된 DT-HBs 애주번트에 백일해 항원(P)을 혼합하고, DPT-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(4) 공정(3)에서 수득된 DPT-HBs 애주번트에 불활성화 폴리오 바이러스(IPV)를 혼합하고, DPT-IPV-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(5) 공정(4)에서 수득된 DPT-IPV-HBs 애주번트에 숙신산 인산 완충액을 첨가한 후, Hib 항원으로서의 PRP(PRP-T 컨쥬게이트)를 첨가해서 DPT-IPV-Hib-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트의 혼합물을 생성하는 공정; 및
(6) 공정(5)에서 수득된 DPT-IPV-Hib-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트의 혼합물의 pH를 5.4∼5.9로 조정하는 공정.
[2] 상기 [1]에서, 알루미늄 애주번트가 인산 알루미늄 겔인 방법.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에서, 알루미늄 애주번트의 첨가량이 200∼400㎍/dose인 방법.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에서, 공정(5)에 있어서, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 2∼8mmol/ℓ가 되도록 숙신산 인산 완충액(pH5.5)을 첨가하는 방법.
[5] 상기 [3] 또는 [4]에서, 알루미늄 애주번트의 첨가량이 200㎍/dose이고, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 2∼6mmol/ℓ인 방법.
[6] 상기 [3] 또는 [4]에서, 알루미늄 애주번트의 첨가량이 300㎍/dose이고, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 3∼6mmol/ℓ인 방법.
[7] 상기 [3] 또는 [4]에서, 알루미늄 애주번트의 첨가량이 400㎍/dose이고, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 6∼8mmol/ℓ인 방법.
[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에서, 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원의 흡착율이 99% 이상이고, Hib의 유리 PRP 함유율이 20% 미만인 방법.
[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 제조한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제.
본 발명의 방법에 의하면, 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원 흡착율이 99% 이상이고, 캐리어 단백질에 결합한 Hib의 유리 PRP 함유율이 20% 미만의 안정된 6종 혼합 백신의 액상화 제제를 얻는 것이 가능하게 된다. 본 발명의 방법에 의해 제조한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제는 예방 접종에 요구되는 6개의 세균 또는 바이러스에 대한 충분한 항체가(면역원성)을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 의한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법의 개요를 나타내는 모식도이다.
이하, 본 발명이 호적한 실시형태에 대해서 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 이하의 공정을 포함하는, 디프테리아(Diphtheria), 백일해(Pertussis), 파상풍(Tetanus), 폴리오, 헤모필루스 인풀루엔자균 b형 (Hib) 및 B형 간염(HepB)에 대한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법에 관한 것으로, 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원 흡착율이 99% 이상이고, 동시에 캐리어 단백질에 결합한 Hib의 유리 PRP 함유율이 20% 미만의 안정된 액상 백신 조성물의 제공을 가능하게 하는 것이다:
(1) 디프테리아 톡소이드(D) 및 파상풍 톡소이드(T)를 알루미늄 애주번트와 혼합해서 DT 애주번트를 생성하는 공정;
(2) 공정(1)에서 수득된 DT 애주번트에 B형 간염 표면(HBs) 항원을 혼합해서 DT-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(3) 공정(2)에서 수득된 DT-HBs 애주번트에 백일해 항원(P)을 혼합해서 DPT-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(4) 공정(3)에서 수득된 DPT-HBs 애주번트에 불활성화 폴리오 바이러스(IPV)를 혼합하고, DPT-IPV-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(5) 공정(4)에서 수득된 DPT-IPV-HBs 애주번트에 숙신산 인산 완충액을 첨가한 후, Hib 항원으로서의 PRP(PRP-T 컨쥬게이트)를 첨가해서 DPT-IPV-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트의 혼합물을 생성하는 공정; 및
(6) 공정(5)에서 수득된 DPT-IPV-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트의 혼합물의 pH를 5.4∼5.9로 조정하는 공정.
본 발명의 제조방법에서, 알루미늄 애주번트로서는 인산 알루미늄 겔을 사용하는 것이 바람직하다. 알루미늄 애주번트로서는 인산 알루미늄의 이외에 수산화 알루미늄(수산화 산화 알루미늄과 동일한 의미) 등도 알려져 있지만, 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원 흡착율이 99% 이상이고, 동시에 캐리어 단백질에 결합한 Hib 항원의 유리 PRP 함유율이 20% 미만의 안정된 액상 백신 조성물을 얻기 위해서는 인산 알루미늄 겔을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 알루미늄 애주번트의 첨가량으로서는 200∼400㎍/dose의 범위를 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 추라로, 캐리어 단백질에 결합한 PRP-T 컨쥬게이트의 인산 알루미늄 겔에 대한 흡착율은 30% 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서, 디프테리아(Diphtheria), 백일해(Pertussis), 파상풍(Tetanus), 폴리오, 헤모필루스 인풀루엔자균 b형 (Hib) 및 B형 간염(HepB)을 위한 6종 혼합 백신의 각 항원으로서, 디프테리아 톡소이드(D), 파상풍 톡소이드(T), B형 간염 표면(HBs) 항원, 백일해 항원(P), 불활성화 폴리오 바이러스(IPV) 및 Hib 항원으로서의 PRP를 사용하지만, 이것들은 당업자에 알려진 어떠한 항원도 사용할 수 있다. Hib 항원으로서의 PRP로서는 예를 들면, PRP-T 컨쥬게이트를 사용할 수 있다.
공정 (1):
공정 (1)에서는 디프테리아 톡소이드(D) 및 파상풍 톡소이드(T)를 알루미늄 애주번트에 흡착시켜서 DT 애주번트를 생성한다. 알루미늄 애주번트로서는 상기한 바와 같이 인산 알루미늄 겔을 사용하는 것이 바람직하다. 파상풍 톡소이드는 WHO 규격에 의해 1,000Lf(Limit of flocculation)/mgPN을 넘는 순도가 요구되고 있다. 또 유럽 약전(EP: European Pharmacopoeia)의 Hib 컨쥬게이트 백신의 규격으로는>1,500Lf/mgPN으로 되어 있다. 파상풍 톡소이드의 정제 방법으로서는 황산 암모늄 침전이나 트리클로로아세트산 침전, 칼럼 크로마토그래피(겔여과 크로마토, 친화성 크로마토그래피), 염석, 투석 등이 사용되고 있다.
공정 (2):
공정 (2)에서는 공정 (1)에서 수득된 DT 애주번트에 B형 간염 표면(HBs) 항원을 혼합하고, 15-30℃에서 40-96시간 놓아 둠으로써 DT-HBs 애주번트를 생성한다.
공정 (3):
공정 (3)에서는 공정 (2)에서 수득된 DT-HBs 애주번트에 백일해 항원(P)을 혼합시켜서 DPT-HBs 애주번트를 생성한다.
공정 (4):
공정 (4)에서는 (3)에서 수득된 DPT-HBs 애주번트에 불활성화 폴리오 바이러스(IPV)를 혼합시켜서 DPT-IPV-HBs 애주번트를 생성한다.
공정 (5):
공정 (5)에서는 공정(4)에서 수득된 DPT-IPV-HBs 애주번트에 숙신산 인산 완충액을 첨가한 후, Hib 항원으로서의 PRP, 예를 들면, PRP-T 컨쥬게이트를 첨가해서 DPT-IPV-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트의 혼합물을 생성한다. 공정(5)에서 숙신산 인산 완충액을 첨가하는 것은 알루미늄 애주번트의 첨가량에 따라서 최종 첨가 인산의 농도를 조정하기 위해서이다. 즉, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 2∼8mmol/ℓ가 되도록 숙신산 인산 완충액(pH5.5)을 첨가한다. 예를 들면, 알루미늄 애주번트의 첨가량이 200㎍/dose인 경우, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 2∼6mmol/ℓ가 되도록 숙신산 인산 완충액(pH5.5)을 첨가한다. 알루미늄 애주번트의 첨가량이 300㎍/dose인 경우, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 3∼6mmol/ℓ가 되도록 숙신산 인산 완충액(pH5.5)을 첨가한다. 알루미늄 애주번트의 첨가량이 400㎍/dose인 경우, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 6∼8mmol/ℓ가 되도록 숙신산 인산 완충액(pH5.5)을 첨가한다.
본 발명에서, Hib 항원인 PRP로서는 PRP와 캐리어 단백질을 결합시킨 PRP 컨쥬게이트를 사용할 수 있다. Hib 감염의 방어에는 Hib의 협막(capsule) 다당체인 PRP에 대한 항체가 유효한 것이 알려져 있지만, PRP 성분에만 의거하는 Hib 백신은 T세포 비의존성 때문에, 면역계가 미숙한 생후 18개월 미만의 영유아에 대하여는 효과가 불충분하다. 그래서, PRP에 캐리어 단백질을 컨쥬게이트(결합)시켜서 T세포 의존성으로 한 컨쥬게이트 백신이 개발되어 영유아에 대하여 사용되고 있다.
PRP 등의 다당류를 캐리어 단백질과 결합한 컨쥬게이트 백신은 공지이다. PRP 컨쥬게이트는 공지의 결합 기술에 의해 조제할 수 있다. 예를 들면 PRP를 티오에테르 결합을 통해서 결합할 수 있다. 이 결합 방법에서는 PRP를 1-시아노-4- (디메틸아미노)피리딘테트라플루오로보레이트(CDAP)에서 활성화하는 것에 의해, 시안산 에스테르를 형성한다. 이렇게 해서 활성화된 PRP는 직접 또는 스페이서기를 통해서 캐리어 단백질의 아미노기와 결합할 수 있다. 바람직하게는, 시안산 에스테르를 헥산디아민과 결합하고, 티오에테르 결합의 형성을 동반하는 헤테로 라이게이션 화학반응에 의해 아미노 유도체화 다당과 캐리어 단백질을 컨쥬게이트시킨다. 상기 이외에, 환원 아미노화 방법에 의해 컨쥬게이트를 조제할 수도 있다. 또 다른 방법으로서 아디프산 디하이드라지드(ADH)로 유도체화한 브롬화 시안(CNBr) 활성화 다당을 카르보디이미드 축합으로 캐리어 단백질에 결합하는 방법을 들 수 있다. 또, 여기에서 사용하는 PRP는 특허문헌 1에 기재된 바와 같이, 네이티브 PRP보다도 저분자화된 PRP를 사용할 수도 있다.
캐리어 단백질로서는 파상풍 톡소이드나 백일해 톡소이드, 디프테리아 톡소이드, 디프테리아 톡소이드의 유전자 돌연변이체인 CRM197, 비협막(capsule)형 헤모필루스 인플루엔자 D항원, 수막염 그룹B의 외막 단백질(OMP) 등을 들 수 있다. PRP 컨쥬게이트에 전형적인 캐리어 단백질은 파상풍 톡소이드다. 파상풍 톡소이드를 캐리어 단백질로서 사용하는 경우, 그 순도는 WHO 규격인 1,000Lf/mgPN 이상으로 사용한다. 본 발명의 방법에서는 파상풍 톡소이드의 순도는 더 높은 것이 좋고, 2,500∼3,500Lf/mgPN인 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 2,900∼3,300Lf/mgPN이다.
공정 (6):
공정 (6)에서는 공정(5)에서 수득된 DPT-IPV-Hib-HBs 애주번트의 pH가 5.4∼5.9의 범위가 아닌 경우에, pH 조절제를 첨가해서 pH를 5.4∼5.9로 조정한다. 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원 흡착율이 99% 이상이고, 동시에 캐리어 단백질에 결합한 Hib 항원의 유리 PRP 함유율이 20% 미만의 안정된 액상 백신 조성물로 하기 위해서는, 최종 생성물의 pH를 5.4∼5.9의 범위로 할 필요가 있다. 최종 생성물의 pH가 상기 범위에 없는 경우, 소망의 Hib의 유리 PRP 함유율을 얻을 수 없다.
유리 PRP 함유율의 측정은 비특허문헌 2∼4 및 특허문헌 4 등에 기재된 방법으로 실시할 수 있다. 본 발명에서의 유리 PRP 함유율의 측정은 특허문헌 1의 실시예 3에 기재된 방법으로 실시했다. 또, 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원의 흡착은 특허문헌 4 및 비특허문헌 5 등에 기재된 방법으로 실시할 수 있다. 본 발명에서의 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원의 흡착량은 HBs 항원의 총 함유량으로부터 상청 중의 HBs 항원의 함유량을 공제함으로써 산출했다. HBs 항원의 총 함유량은 시트르산 등의 킬레이트제로 알루미늄 애주번트를 용해시키고, TOSOH CORPORATION의 자동 엔자임이뮤노어세이 장치 AIA-360 및 TOSOH CORPORATION의 B형 간염 바이러스 표면 항원 키트를 사용해서 측정했다. 또, 상청 중의 HBs 항원의 함유량은 원심분리를 실시하고, 흡착하지 않는 HBs 항원을 포함하는 상청을 회수하고, TOSOH CORPORATION의 자동 엔자임이뮤노어세이 장치 및 TOSOH CORPORATION의 B형 간염 바이러스 표면 항원 키트 HBsAg를 사용해서 측정했다. 안정성을 검토할 때의 장기 보존 시험의 온도조건은 5±3℃ 혹은 동결을 피해서 10도℃ 이하에서 실시한다. 혹은, 보다 고온 조건하에서 안정성을 가속적으로 평가해도 상관없다.
본 발명에 의한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법은 상기한 바와 같이 공정 (1)∼(6)에 의해 실시하지만, DTP-IPV 4종 혼합 백신(침강정제 백일해 디프테리아 파상풍 불활성화 폴리오(Sabin strain) 혼합 백신; 예를 들면, KM Biologics Co., Ltd. 「Quattrovac(등록상표)」) 또는 침강정제 백일해 디프테리아 파상풍 혼합 백신(KM Biologics Co., Ltd.)에 불활성화 폴리오 바이러스(Salk-IPV)를 첨가한 것에, PRP 컨쥬게이트를 첨가함으로써 조제한 5종 혼합 백신을 제조할 경우에도 응용할 수 있다.
본 발명에 의한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법에서, 안정한 액상화 제제의 조성 조건은 아래와 같다.
알루미늄 겔: 알루미늄 농도 200∼400㎍/dose
HBs: 5∼10㎍/dose
pH: 5.4∼6.2
최종첨가 인산: 알루미늄 양에 대응해서 조정
알루미늄 양이 400㎍/dose: 6∼8mM
알루미늄 양이 300㎍/dose: 3∼6mM
알루미늄 양이 200㎍/dose: 2∼6mM
(IPV가 Sabin주인 경우에는 상기 농도에 1.5mM 증량)
본 발명은 다른 측면에 있어서, 본 발명에 의한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법에 의해 수득되는, 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제도 제공한다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
<인산 알루미늄 겔을 사용한 6종 혼합 백신의 제조(1)>
DTP-IPV4종 혼합 백신(침강 정제 백일해 디프테리아 파상풍 불활성화 폴리오(Sabin strain) 혼합 백신; KM Biologics Co., Ltd. 「Quattrovac(등록상표)」) 또는 침강정제 백일해 디프테리아 파상풍 혼합 백신(KM Biologics Co., Ltd.)에 불활성화 폴리오 바이러스(IPV;Salk주)를 첨가한 것에, 특허문헌 1의 방법으로 PRP를 파상풍 톡소이드에 컨쥬게이트 한 것을 첨가함으로써 5종 혼합 백신을 조제했다. 애주번트로서는 인산알루미늄 애주번트를 사용했다. 수득된 5종 혼합 백신에 HBs 항원을 첨가해서 DPT-IPV-Hib-HBs로 이루어지는 6종 혼합 백신을 얻었다. 수득된 6종 혼합 백신의 HBs 흡착율을 조사한 바, 10% 미만이고, HBs 항원이 애주번트에 흡착되어 있지 않은 것을 알 수 있었다.
비교예 2
<인산 알루미늄 겔을 사용한 6종 혼합 백신의 제조(2)>
비교예 1과 동일하게 하여 5종 혼합 백신을 조제했다. 수득된 5종 혼합 백신에, HBs 항원을 인산알루미늄 애주번트에 흡착시킨 HBs백신을 혼합해서 DPT-IPV-Hib-HBs로 이루어지는 6종 혼합 백신을 얻었다. 수득된 6종 혼합 백신에 대해서, HBs 항원의 애주번트에 대한 HBs 흡착율 및 유리 PRP 함유율을 조사한 바, HBs 항원의 애주번트에 대한 HBs 흡착율은 96% 이상으로 향상했지만 아직 불충분하고, 유리 PRP 함유율도 25% 이상으로 증가했다.
비교예 3
<인산 알루미늄 겔을 사용한 6종 혼합 백신의 제조>
비교예 1과 동일하게 해서 5종 혼합 백신을 조제했다. 수득된 5종 혼합 백신에, HBs 항원을 인산알루미늄 애주번트에 흡착시킨 HBs백신을 혼합해서 DPT-IPV-Hib-HBs로 이루어지는 6종 혼합 백신을 얻었다. 이때, 인산 알루미늄 함유량은 300㎍/dose로 하고, 최종 첨가 인산 농도를 2mmol/ℓ로 했다. 수득된 6종 혼합 백신에 대해서, HBs 항원의 애주번트에 대한 HBs 흡착율 및 유리 PRP 함유율을 조사한 바, HBs 흡착율은 99% 이상으로 향상되었지만, 유리 PRP 함유율은 60% 이상으로 증가했다.
실시예 1
<6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조>
본 발명에 의한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조 방법 제조 스킴(scheme)을 도 1에 나타낸다. 인산 알루미늄 함유량 300㎍/dose로 해서, 이하와 같이 해서 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제를 제조했다.
디프테리아 톡소이드, 파상풍 톡소이드의 인산 알루미늄 겔에 대한 흡착:
디프테리아 톡소이드 및 파상풍 톡소이드(디프테리아: 600Lf/㎖, 파상풍: 31.2Lf/㎖, 조제량의 1/4량)를 인산 알루미늄 겔(최종 농도1.8mg/㎖)과 혼합하고, 흡착시켰다. 이 흡착시킨 것을 침강 디프테리아 파상풍으로 했다.
HBs 원액의 침강 디프테리아 파상풍에 대한 흡착:
상기 침강 디프테리아 파상풍에 HBs 항원 25∼50㎍/㎖(침강 디프테리아 파상풍의 1/5량)을 첨가하고, 15∼30℃에서 40시간~96시간 방치하고, HBs를 흡착시켰다.
최종 생성물의 조제:
상기 생성물에, 정제 백일해 항원(최종 생성물의 1/3량), poliomyelitis vaccine 3가 벌크(이하, 폴리오; 1형: 2형: 3형=30:1000:1000DU(D-antigen unit)/㎖, 최종 생성물의 1/10량), 숙신산 인산 완충액(pH5.5, 첨가 인산 농도가 최종 농도 환산으로 4.5mmol/ℓ상당; Sabin IPV를 사용하는 경우에는 6.0mmol/ℓ 상당), Hib원약 (이하, PRP-T 컨쥬게이트: 특허문헌 1의 방법으로 PRP를 파상풍 톡소이드(T)에 컨쥬게이트 한 것)을 첨가하고, pH가 5.4∼5.9의 범위에 있는 것을 확인했다. pH가 이 범위로부터 벗어나는 경우에는, 범위 내에 들어 가도록 염산 용액 또는 수산화 나트륨 용액을 사용해서 pH의 조정을 실시했다. 또, 최종 생성물을 분석한 바, PRP-T 컨쥬게이트의 인산 알루미늄 겔에 대한 흡착율은 30% 이하였다.
이 때에 수득된 6종 혼합 액상 백신 제제(DPT-IPV-Hib-HBs)의 조성을 표 1에 나타낸다.
(주)
* 알루미늄 겔의 소재
** Salk IPV의 경우, 1형:2형:3형은 40:4:32 (단위는 DU/0.5mL)이었다.
*** 인산 수소 이나트륨 12수화물
**** 인산 2수소 나트륨 2수화물
실시예 2
<유리 PRP 함유율에 대한pH의 영향>
실시예 1에서 수득된 6종 혼합 액상 백신 제제(DPT-IPV-Hib-HBs)에 대해서, 유리 PRP 함유율에 대한 pH의 영향을 검토했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다. 인산 알루미늄 함유량은 300㎍/dose였다. 표 2에 나타내는 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 37℃, 2주 후에서, pH가 5.4∼6.2의 범위로부터 벗어나면 유리 PRP 함유율이 커지고, 유리가 증진하는 것이 시사되었다.
실시예 3
<사이노몰거스 원숭이에서의 유효성에 대한 알루미늄 함유량 및 HBs의 량의 영향>
실시예 1에서 발견한 6종 혼합 액상 백신 제제(DPT-IPV-Hib-HBs)의 제조방법에 있어서, 알루미늄 겔의 양 및 HBs의 양이 백신으로서의 유효성에 미치는 영향을 조사하기 위해서, 사이노몰거스 원숭이(원산지: 캄보디아, 월령 31∼35개월, 암컷 31∼37개월)에 투여했다. 접종 후 4주째에 채혈을 실시하고, 혈청을 채취했다. 수득된 혈청을 자가 조제한 각 백신 항원을 사용한 ELISA 또는 AIA-360(등록상표: TOSOH CORPORATION)을 사용한 EIA로 항체가를 측정했다. 그 결과를 표 3 및 4에 나타낸다. 표중, 기승인된 약의 조합을 접종하고 있는 대조그룹(Quattrovac(등록상표: KM Biologics Co., Ltd.), BIMMUGEN(등록상표: KM Biologics Co., Ltd.), ActHIB(등록상표: Sanofi Pasteur)의 동시접종)에 대응하는 비로 나타낸다.
알루미늄량: 100㎍/dose, HBs량: 5㎍/dose의 조성에서는 프라이밍 후의 항체가는 대조그룹 이상이었지만, 부스트 후에는 0.2정도로 낮은 값을 나타내고 있었다. 한편, 알루미늄 양이 200㎍/dose 이상에서는 HBs의 용량 어느 것이나 부스트 후에 대조그룹비가 1 이상의 값을 나타내고 있었다. HBs 이외의 항체가에 대해서는 전부 대조그룹과 동등 이상이었기 때문에, 표 3의 No.3에 대해서만 표 4에 나타냈다.
실시예 4
<6종 혼합 액상화 제제에서의 안정성에 관한 검토>
Salk IPV를 사용해서 실시예 1에서 제조한 6종 혼합 액상 제제에서의 안정성을 검토하기 위해서, 숙신산 인산 완충액(pH5.5)에서의 첨가 인산 농도가 HBs의 흡착 유지 및 PRP의 유리 억제에 미치는 영향을 조사했다. 그 결과를, 알루미늄 양이 400㎍/dose, 300㎍/dose 및 200㎍/dose의 경우에 대해서, 각각 표 5, 표 6 및 표 7에 나타낸다. 여기에서 나타내는 인산 농도는 최종 농도에서의 첨가량이다. Sabin IPV를 사용하는 경우에는 첨가 인산 농도를 1.5mmol/ℓ 증가한다.
37℃에서 2주일 보관 후의 검체의 유리 PRP 함유율 및 HBs의 흡착율을 조사했다. 그 결과, HBs 흡착율이 99% 이상, 동시에 유리 PRP 함유율이 20% 미만을 만족시키는 조건은 알루미늄 양이 400㎍/dose에서는 첨가 인산이 5∼8mmol/ℓ, 알루미늄 양이 300㎍/dose에서는 첨가 인산이 3∼6mmol/ℓ, 알루미늄 양이 200㎍/dose에서는 첨가 인산이 2∼6mmol/ℓ였다.
실시예 5
<6종 혼합 액상화 제제의 HBs 흡착율 및 유리 PRP 함유율의 경시변화>
실시예 1에서 수득된 6종 혼합 액상 제제에 대해서, 5±3℃ 보관 시의 HBs 흡착율의 추이 및 유리 PRP 함유율의 추이를, 각각 표 8 및 표 9에 나타낸다. 표 8 및 표 9에 나타내는 결과로 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법을 따라서 제조한 6종 혼합 액상화 제제는 5±3℃에서 24개월 보관 후에도, 알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원 흡착율이 99% 이상이며, 동시에 Hib의 유리 PRP 함유율이 20% 미만이고, 안정한 액상 백신 조성물인 것을 알았다.
No.1에 대해서는 9개월에서 시험을 종료했다.
No.1에 대해서는 9개월에서 시험을 종료했다.
본 발명은 의약품의 분야, 특히 백신의 분야에서 유용하다.
Claims (9)
- 이하의 공정을 포함하는, 디프테리아(Diphtheria), 백일해(Pertussis), 파상풍(Tetanus), 폴리오, 헤모필루스 인풀루엔자균 b형(Hib) 및 B형 간염(HepB)에 대한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제의 제조방법:
(1) 디프테리아 톡소이드(D) 및 파상풍 톡소이드(T)를 알루미늄 애주번트와 혼합해서 DT 애주번트를 생성하는 공정;
(2) 공정(1)에서 수득된 DT 애주번트에 B형 간염 표면(HBs) 항원을 혼합해서 DT-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(3) 공정(2)에서 수득된 DT-HBs 애주번트에 백일해 항원(P)을 혼합하고, DPT-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(4) 공정(3)에서 수득된 DPT-HBs 애주번트에 불활성화 폴리오 바이러스(IPV)를 혼합하고, DPT-IPV-HBs 애주번트를 생성하는 공정;
(5) 공정(4)에서 수득된 DPT-IPV-HBs 애주번트에 숙신산 인산 완충액을 첨가한 후, Hib 항원으로서의 PRP(PRP-T 컨쥬게이트)를 첨가해서 DPT-IPV-Hib-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트의 혼합물을 생성하는 공정; 및
(6) 공정(5)에서 수득된 DPT-IPV-Hib-HBs 애주번트와 PRP-T 컨쥬게이트의 혼합물의 pH를 5.4∼5.9로 조정하는 공정. - 제1 항에 있어서,
알루미늄 애주번트가 인산 알루미늄 겔인 방법. - 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
알루미늄 애주번트의 첨가량이 200∼400㎍/dose인 방법. - 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정(5)에서, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 2∼8mmol/ℓ가 되도록 숙신산 인산 완충액(pH5.5)을 첨가하는 방법. - 제3 항 또는 제4 항에 있어서,
알루미늄 애주번트의 첨가량이 200㎍/dose이고, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 2∼6mmol/ℓ인 방법. - 제3 항 또는 제4 항에 있어서,
알루미늄 애주번트의 첨가량이 300㎍/dose이고, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 3∼6mmol/ℓ인 방법. - 제3 항 또는 제4 항에 있어서,
알루미늄 애주번트의 첨가량이 400㎍/dose이고, 첨가 인산 농도가 최종농도 환산으로 6∼8mmol/ℓ인 방법. - 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
알루미늄 애주번트에 대한 HBs 항원의 흡착율이 99% 이상이고, Hib의 유리 PRP 함유율이 20% 미만인 방법. - 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해서 제조한 6종 혼합 백신의 안정된 액상화 제제.
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