JP2022502469A - 低減用量の不活化ポリオウイルスを含む混合ワクチン組成物およびそれを調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
混合ワクチンの抗原:
ジフテリア抗原および破傷風抗原
ジフテリアおよび破傷風は、それぞれジフテリア菌(Corynebacteriumdiphtheriae)および破傷風菌(Clostridium tetani)を原因とする急性感染症である。いずれの場合でも、臨床疾患の原因となるのは、これらの細菌の強力な外毒素である。これらの細菌に対する防御効果を有するワクチンは、毒素を含有しており、この毒素は、化学的に修飾されて、トキソイド、すなわち、もはや毒性はないが、依然として抗原性を有する化学的に修飾された毒素を形成する。ジフテリアおよび破傷風の毒素は、ウシ抽出物を含有する培地でジフテリア菌および破傷風菌を増殖させることによって産生される。これらの毒素は、トキソイド[ジフテリアトキソイド(D)および破傷風トキソイド(T)]を生成するために、以下の加熱、UV、ホルマリン/ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、アセチルエチレンイミンなどを含む処理を用いて不活化される。ウシ海綿状脳症(BSE)、伝播性海綿状脳症(TSE)、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJDおよび変異型CJD)に関する懸念は、ワクチンを介して拡散される、ウシ抽出物を含有する増殖培地中に使用されている動物成分から生じることがある。(参考文献:WHO Guidelines on Transmissible Spongiform Encephalopathies in relation to Biological and Pharmaceutical Products;2003&EMEA/CPMP/BWP/819/01;2001年4月24日)。
百日咳抗原
化学的不活化および熱不活化百日咳菌(Bordetella pertussis)微生物からなる全細胞ワクチンの1940年代における導入は、百日咳菌(B.pertussis)を原因とする百日咳の発生率の劇的な低下に貢献した。
wPワクチンにおける毒素の不活化は、種々の方法によって行うことが可能であるが、活性な易熱性毒素が、最終製品において検出可能となるべきではない。多くの製造業者によって実践されているwP毒素の不活化のための全細胞百日咳(wP)バルク処理は、熱処理/ホルマリンを用いる。いくつかの報告では、wPの不活化にチメロサールが使用されている。しかし、チメロサールの使用がIPVの抗原性の損失を招くため(Vaccine 1994、第12巻、第9号、851〜856ページ、Deleterious effect of thimerosal on the potency of inactivated poliovirus vaccine)、IPVを含有する混合ワクチンの場合は、経時的にIPVの力価を保持するために、チメロサール含有wPから個別のバイアルで提供するか、または元となる百日咳バルク不活化を変更する必要があることがある。いくつかの抗原、すなわち、活性なPTも免疫応答調節物質として働くことがあり、異なるワクチン間では種々の抗原に対する免疫応答に有意差が認められている(WHO、1993)。
B型肝炎抗原
肝炎ウイルスには種々の株が存在する。B型肝炎は、ヒトの肝臓に感染するB型肝炎ウイルス(HepB)によって引き起こされる疾患であり、肝炎と称する炎症を引き起こす。この疾患に対するワクチンは、前記ウイルスの外被タンパク質であるB型肝炎表面抗原(HBsAg)のうちの1つを含有する。集団予防接種のために使用されてきたワクチンは、現在入手可能であり、例えば、Merck製品のRecombivax HB(登録商標)およびComvax(登録商標)ならびにGlaxo SmithKline Biologicals製品のEngerix−B(登録商標)およびPediarix(登録商標)である。B型肝炎成分を有する混合ワクチンは、HepB単一抗原ワクチンと比較して、より高い完了率およびコンプライアンスの結果のいずれにも関連していた。(参考文献:Kurosky他;Effect of Combination Vaccines on Hepatitis B Vaccine Compliance in Children in the United States;The Pediatric Infectious Disease Journal、36(7):el89〜el96、2017年7月)。複数の参考文献では、他の抗原と組み合わせた、リン酸アルミニウムへのB型肝炎表面抗原の吸着について言及されている。Hexavac(登録商標)混合ワクチンは、B型肝炎成分の免疫原性が低いため、市場から回収された。このため、十分な免疫原性または強化された免疫原性を有するB型肝炎抗原を含む混合ワクチン組成物の必要性がある。
インフルエンザ菌(Hib)抗原
インフルエンザ菌は、上気道フローラの正常な部分であるグラム陰性球桿菌である。インフルエンザ菌b型(Hib b)は、幼児における侵襲的な血液媒介感染症である髄膜炎の主な原因であり、出生後の最初の2年間における髄膜炎の主な原因である。インフルエンザ菌に対する予防接種は、1987年にカナダで、多糖ワクチン[ポリリボースリビトールリン酸(PRP)]を用いて開始された。Hibのポリリボシルリビトールリン酸(PRP)莢膜は、この微生物の主な病原性因子である。PRPに対する抗体は、血清殺菌活性の最初の寄与因子であり、抗体レベルの増加に伴って侵襲性疾患リスクは低下する。PRPは、T細胞非依存性抗原であり、このため、a)18ヵ月未満の乳幼児および小児における不十分な抗体応答の誘導、b)T細胞依存性抗原を用いた場合にみられるよりも可変的で量的に少ない抗体応答、c)免疫グロブリンM(IgM)のより高い割合での産生、およびd)追加免疫応答の誘導不能を特徴とする。
ポリオ抗原
様々な種類のワクチンが入手可能である:
− 1961年にAlbert Sabin博士によって開発された弱毒化(弱められた)経口ポリオワクチン(OPV)。Sabin株を含むOPVは経口投与される。
− 1955年にJonas Salk博士によって開発された不活化(死菌)ポリオワクチン(IPV)。Salk株を含むIPVは注射として投与される。
− 近年、ホルマリンを用いてSabin株ポリオウイルスを不活化することによって調製されたSabin不活化ポリオウイルスが注射剤として開発され、市販の製品としても入手可能となっている。
他の抗原
混合ワクチンに含まれる可能性のある他の抗原は、インフルエンザ菌(血清型a、c、d、e、fおよび非莢膜株)、肝炎(A、C、D、E、F、およびG株)、髄膜炎菌A、B、C、W、X、Y、インフルエンザ、肺炎球菌、連鎖球菌、炭疽菌、デング熱、マラリア、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、BCG、日本脳炎、ロタウイルス、痘瘡、黄熱、腸チフス、帯状疱疹、水痘ウイルスなどである。
a)個々の抗原を生成するプロセス、
b)抗原の一連の添加、
c)特定の抗原に対する特定のアジュバントの特定の量での使用、
d)アジュバントへの抗原の個別の吸着または組み合わせた吸着(ここで、組み合わせた吸着は、作業の容易さという形での利点および最初の予め吸着された抗原が、次の抗原を添加する間に部分的または完全に脱着する場合があることを含む欠点を有する。最後のステップで添加した抗原は、先に吸着した抗原が吸着能を飽和させている可能性があり、完全には吸着されないことがある。弱く吸着した抗原は、保存中に脱着される可能性がある。)、
e)アジュバントへの抗原の吸着の程度、
f)最小アルミニウム濃度の使用、
g)最適な濃度および種類の保存剤の使用、
h)撹拌、温度、およびpHを含む種々のパラメータの使用
が含まれる。
本開示の目的は、先行技術の1つもしくは複数の問題を改善することまたは少なくとも有用な代替物を提供することである。
a)半合成培地を用いて産生され、続いて解毒され、リン酸アルミニウムアジュバントに個別に吸着されることで免疫原性が増強された高度に精製されたジフテリアトキソイド(D)と破傷風トキソイド(T)、
b)特定の比の特異的な百日咳菌株に対して熱不活化と化学的不活化の組合せを使用して調製され、反応原性の低下および力価の上昇が得られた不活化全細胞百日咳菌(wP)成分、
c)担体タンパク質(CP)にコンジュゲートしたインフルエンザ菌b型(Hib)莢膜多糖抗原(PRP)、
d)ホルムアルデヒド不活化の改良された方法を利用すること、および任意選択でリン酸アルミニウムアジュバントに吸着することによって調製され、標準用量と比較して同程度の有効性を示す低減用量のSalkまたはSabin(不活化ポリオウイルス)IPV
e)リン酸アルミニウムアジュバントに個別に吸着され、それによって免疫原性が増強されたB型肝炎(HepB)表面抗原、
f)反応原性の低下を確実にすることとなる最小アルミニウム含有量
g)保存剤として、2−フェノキシエタノール(2−PE)以外に、少なくとも1種のパラベンエステル、すなわち、メチルまたはプロピルパラベン、
を含む混合ワクチン組成物に関する。
「D抗原単位」(「国際単位」またはIUとも呼ばれる):ポリオウイルスのD抗原型は、防御的に働く中和抗体を誘導する。本明細書で言及されるD抗原単位(例として、本発明のワクチン中)は、製剤化されたワクチンの各ヒト用量(典型的に最終体積0.5mL)に添加される最終的なワクチンの配合前に、吸着されていない各バルクIPV抗原型の測定された合計D抗原単位である。D抗原単位を測定する信頼性の高い方法は、当該分野で公知であり、例えとして、欧州薬局方によって公表されている。例として、D抗原単位は、以下の実施例1に記載されるとおり、ELISA試験を用いて測定されることがある(「ELISAによるD抗原定量化」)。欧州薬局方は、製造業者間でのこのような方法の規格化のために、試験試料(European Pharmacopoeia Biological Reference Preparation−欧州薬局方、事務局で入手可能、例えば、コードP 216 0000)を提供している(Pharmeuropa Special Issue、Bio96−2)。このため、D抗原単位の値は、当該分野で十分に理解されている。
− CCL81−VERO(サル腎臓)細胞系は、ポリオウイルス、すなわち、SabinおよびSalk株の増殖のための宿主細胞として使用された。
− ポリオウイルスの望ましい株による宿主細胞の感染および72時間の培養後、該ウイルスおよび細胞片を含有する培地をプールし、単一の容器に回収した。
− この濾液を、100KDaカセットを用いたタンジェンシャルフロー濾過に供し、リン酸緩衝液を用いてダイアフィルトレーションを行い、陰イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した。
− 患者への投与前に、前記ウイルスは、適切な不活化方法を用いて不活化されなければならない。
a)精製されたウイルスプールを、リン酸緩衝液から、7〜7.5の間のpHを有する(30〜50mM)の範囲のトリス緩衝液に緩衝液を交換するステップと、
b)上記混合物に、グリシン(5gm/L)を含有するM−199培地を添加するステップと、
c)0.025%ホルムアルデヒドを添加し、続いて混合するステップと、
d)続いて、マグネチックスターラーでウイルスバルクを継続して撹拌しつつ、この混合物を37℃で5〜13日間インキュベートするステップと、
e)インキュベーション後の混合物を、7日目に中間TFFシステム(100KDa、0.1m2)に供し、不活化後に最終濾過に供するステップと、
f)続いて、濾過されたバルクを2〜8℃で保存するステップと、
g)D−Ag単位測定のために、D−Ag ELISAを実施するステップと
を含むホルマリン不活化の改良されたプロセスを含む。
− 最終アルミニウム(Al3+)濃度を0.1〜0.8mg/用量の間にするため、オートクレーブで処理したAl(PO)4またはAl(OH)3の望ましい体積を50mL容器に入れ、
− 調整されたD−Ag単位と共にIPVバルクを添加し、希釈剤(10xM−199+0.5%グリシン)を用いてメスアップし、
− 最終配合物のpHを調整し、pHが6〜7.5の間の最終配合物を得る。
組合せ1:
カゼイン加水分解物、マルトース一水和物、氷酢酸、乳酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、β−アラニン、ピメリン酸、ニコチン酸、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化第一マンガン、L−シスチン、塩化カルシウム二水和物、オルトリン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、およびWFI。
組合せ2:
カゼイン加水分解物、マルトース一水和物、氷酢酸、乳酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、β−アラニン、ピメリン酸、ニコチン酸、塩化第一マンガン、L−シスチン、塩化カルシウム二水和物、オルトリン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、およびWFI。
組合せ3:
カゼイン加水分解物、マルトース一水和物、氷酢酸、乳酸ナトリウム、β−アラニン、ピメリン酸、ニコチン酸、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化第一マンガン、L−シスチン、塩化カルシウム二水和物、オルトリン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、およびWFI。
組合せ4:
酵母エキス、マルトース一水和物、氷酢酸、乳酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、β−アラニン、ピメリン酸、ニコチン酸、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化第一マンガン、L−シスチン、塩化カルシウム二水和物、オルトリン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、およびWFI。
組合せ1:
カゼイン消化物、塩化カルシウム、リン酸水素二カリウム、無水ブドウ糖、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、リボフラビン、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸、L−シスチン、塩化第二鉄、ビタミンB12溶液、ビオチン、濃HCl、NaOH、無水エタノール、およびWFI。
組合せ2:
カゼイン消化物、塩化カルシウム、β−アラニン、リン酸水素二カリウム、無水ブドウ糖、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、リボフラビン、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸、L−シスチン、塩化第二鉄、ビタミンB12溶液、ビオチン、濃HCl、NaOH、無水エタノール、およびWFI。
組合せ3:
カゼイン消化物、塩化カルシウム、リン酸水素二カリウム、無水ブドウ糖、塩化ナトリウム、硫酸亜鉛、リボフラビン、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸、L−シスチン、塩化第二鉄、ビタミンB12溶液、ビオチン、濃HCl、NaOH、無水エタノール、およびWFI。
組合せ4:
カゼイン加水分解物、塩化カルシウム、リン酸水素二カリウム、無水ブドウ糖、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化第一マンガン、リボフラビン、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸、L−シスチン、塩化第二鉄、ビタミンB12溶液、ビオチン、濃CHl、NaOH、無水エタノール、およびWFI。
第9の実施形態の態様のうちの1つにおいて、HBsAgは、以下の方法のうちの1つによって作製され得る:
− HBV感染中には、大量のHBsAgが肝臓で合成され、血流に放出されているため、慢性B型肝炎キャリアの血漿から前記抗原を粒子形態で精製することによる方法
− 組換えDNA方法によってそのタンパク質を発現する方法
本開示の第9の実施形態によると、ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)は、水酸化アルミニウム(Al(OH)3)もしくはリン酸アルミニウム(AlPO4)などのアルミニウム塩(Al3+)、ミョウバン、リン酸カルシウム、MPLA、3D−MPL、QS21、CpG含有オリゴデオキシヌクレオチドアジュバント、リポソーム、もしくは水中油型エマルジョン、またはその組合せの群から選択されるアジュバントに個別に吸着される。
第9の実施形態の態様のうちの1つにおいて、ジフテリアトキソイド(D)抗原は、少なくとも50%の吸着率で、リン酸アルミニウムに吸着した。
第9の実施形態のさらに別の態様において、B型肝炎表面抗原(HBsAg)は、少なくとも70%の吸着率で、リン酸アルミニウムに吸着した。
第10の実施形態の一態様によると、Hib PRP抗原は、以下に限定されないが、CRM197、ジフテリアトキソイド、髄膜炎菌外膜複合体、破傷風トキソイドの断片C、百日咳トキソイド、インフルエンザ菌のタンパク質D、大腸菌(E.coli)LT、大腸菌ST、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来の外毒素A、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌表面付着因子A(PsaA)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌表面タンパク質BVH−3およびBVH−11、炭疽菌(Bacillus anthracis)の防御抗原(PA)、炭疽菌の解毒された浮腫因子(EF)および致死因子(LF)、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン(BSA)、ツベルクリンの精製されたタンパク質誘導体(PPD)、合成ペプチド、熱ショックタンパク質、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、N19のような種々の病原体由来抗原からの複数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質、鉄取込みタンパク質、C.difficile由来の毒素AまたはB、ならびにS.agalactiaeタンパク質からなる担体タンパク質の群から選択される担体タンパク質にコンジュゲートされる。
第10の実施形態の第4の態様によると、Hib抗原は、何らかのアジュバントに計画的または意図的に吸着させなくてもよい。
本開示の第11の実施形態によると、本開示の混合ワクチン組成物に使用される全細胞百日咳(wP)抗原の製剤は、好ましくは、特定の比で混合された百日咳菌株134、509、25525、および6229から作製され、続いて、チオメルサールを含まず、このため反応源生の低下と力価の上昇がもたらされる、改良された不活化方法を用いることによって不活化され、wP抗原は、アルミニウム系アジュバントに吸着されてもされなくてもよい。
本開示の第13の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第14の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第15の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第16の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第17の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第18の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第19の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第20の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第21の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第22の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第23の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第24の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第25の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第26の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第27の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第28の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第29の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第30の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第31の実施形態によると、複数回用量の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第32の実施形態によると、最終の単回投与の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第33の実施形態によると、最終の単回投与の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第34の実施形態によると、最終の単回投与の混合ワクチン組成物/製剤は、
本開示の第35の実施形態によると、最終の単回投与の混合ワクチン組成物/製剤は、
NMT−以下
本開示の第36の実施形態によると、最終の混合ワクチン組成物のうちの1種または複数の抗原は、いずれのアジュバントにも実質的に吸着されていなくてもよい。
本開示の第39の実施形態によると、免疫原性組成物は、水酸化アルミニウム(Al(OH)3)もしくはリン酸アルミニウム(AlPO4)などのアルミニウム塩(Al3+)、ミョウバン、リン酸カルシウム、MPLA、3D−MPL、QS21、CpG含有オリゴデオキシヌクレオチドアジュバント、リポソーム、または水中油型エマルジョンからなる群から選択される1種または複数のアジュバントをさらに含んでもよい。
さらに好ましくは、前記組成物は、アジュバントとして水酸化アルミニウム(AlOH3)を含む。
本開示の第45の実施形態によると、免疫原性組成物は、ジフテリア、破傷風、百日咳、B型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌b型、ポリオウイルスの感染の発症を低減するためか、またはこれらの感染を含む健康状態を予防するための方法であって、非経口、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内、もしくは静脈内投与、または注入投与、またはインプラントからの徐放、または目薬による投与、または経鼻、直腸、頬側、膣内、経口、胃内、粘膜、経舌、肺胞粘膜、歯肉粘膜、嗅粘膜、もしくは呼吸粘膜投与、または予防接種の他の全ての投与経路を介して、免疫学的に有効な量の免疫原性組成物をヒト対象に投与することを伴う方法における使用のために製剤化されてもよい。
本開示の第47の実施形態によると、出願人は、改善された免疫原性および低下した反応原性を有する複数回用量の完全に液体である混合ワクチンは、i)個々の抗原を生成するプロセス、ii)抗原の一連の添加、iii)特定の抗原に対する特定のアジュバントの特定の量での使用、iv)アジュバントへの抗原の個別の吸着または組み合わせた吸着、v)アジュバントへの抗原の吸着の程度、vi)最小アルミニウム濃度の使用、vii)最適な濃度および種類の保存剤の使用、およびviii)撹拌、温度、およびpHを含む種々のパラメータの使用を考慮に入れた上で、以下に開示されるプロセスによってワクチンが製造された場合に得られることを発見した。
SIIPL混合ワクチンに使用される株の生物学的供給源:
ジフテリアトキソイド:
ジフテリア菌PW8 CN2000株は、1973年に凍結乾燥形態で、Wellcome Research Laboratory、London、United Kingdomから、National Control Authority Central Research Institute(C.R.I.)Kasauli、Himachal Pradesh、Indiaによって得られた。この株を復活させ、マスターシードロット−ジフテリア菌CN2000 A1としてC.R.I.Kasauliでさらに凍結乾燥した。
破傷風トキソイド:
破傷風菌Harvard株No.49205は、凍結乾燥形態で、Rijks Institute Voor de Volksgezondheid(Netherlands)から、National Control Authority C.R.I.Kasauliによって得られた。
百日咳:
SIIPLでの百日咳ワクチンバルクの製造は、百日咳菌の4種の株、すなわち、株134、509、6229、および25525の使用を伴う。株134および509のマスターシードは、もともとRijks Institute、Netherlandsからのもので、National Control Authority、Central Research Institute、Kasauli、Himachal Pradesh、Indiaを介して得られた。株6229および25525のマスターシードは、もともとLister Institute、Englandからのものである。
B型肝炎:
Rhein Biotech(Germany)は、HBsAg表面抗原遺伝子を含有する組換えHansenulapolymorpha株を構築した。Rhein Biotechは、マスター細胞バンク(MCB Hansenulapolymorpha K3/8−1株ADW、12/94)も設立し、このバンクにおいて全ての特性評価試験が実施された。
インフルエンザ菌b型:
細胞基質の産生のための供給源微生物は、インフルエンザ菌b型、株760705である。この株は、1976年11月に、2歳2ヵ月の男児(1974年8月14日に出生)からもともと単離された。Academic Medical Centre(AMC)、University of Amsterdamにて、−70℃で保存する前に、この株の3回の継代培養を行った。この株は、SIIPLとNetherlands Vaccines Institute(NVI、The Netherlands)の共同研究の一環としてSIIPLに移送された。
IPV:
前記株およびSalkポリオウイルスの供給元は,以下に提示される。
ポリオウイルス1型:
株:Mahoney
供給元:Bilthoven Biologicals、Netherlands
ポリオウイルス2型:
株:MEF1
供給元:Bilthoven Biologicals、Netherlands
ポリオウイルス3型:
株:Saukett
供給元:Bilthoven Biologicals、Netherlands
本明細書全体を通して、単語「含む(comprise)」、または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」のような変化形は、定めた要素、完全体、もしくはステップ、または要素、完全体、もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の要素、完全体、もしくはステップ、または要素、完全体、もしくはステップの群を除外することを意味するのではないと理解されるであろう。
利点
本明細書で上記される本開示は、以下に限定されないが、D、T、wP、HBsAg、Hib PRP−TTコンジュゲート、およびIPVを含む混合ワクチン組成物の実現、ならびにその製造方法を含む、いくつかの技術的な進歩および利点を有する。他の混合ワクチン組成物と比較した場合、本開示は以下の利点を提供する:
1.完全に液体である混合ワクチン。
3.D、T、wP、HepB、Hib、IPV抗原の改善された免疫原性。
5.伝播性海綿状脳症(TSE)またはウシ海綿状脳症(BSE)を除いた半合成培地を用いて産生され、高度に精製されたジフテリアトキソイド(D)および破傷風トキソイド(T)。
9.任意のアジュバントに対するHib抗原の吸着率は、20%未満である。
12.保存剤として最適化された濃度の2−フェノキシエタノール(2−PE)および少なくとも1種のパラベンエステル(メチルパラベンまたはプロピルパラベン)、したがって、複数回用量の完全に液体である混合ワクチンの抗微生物能が効果的に維持されている。
本開示に従ったワクチン組成物の種々の組合せ
インフルエンザ菌b型コンジュゲートバルクの製造プロセス
製造ステップの大局を、図1のフローチャートに示す。該プロセスの53ステップのそれぞれは、以下に簡潔に記載される:
ステップ1:接種物第I段階振盪フラスコ(S1):
ワーキングシードロットバイアルを用いて、濾過された種培地0.22μmを含有する接種物段階振盪フラスコに接種する。作業体積25mLの使い捨てPETG125mLフラスコを使用する。この段階は、制御された撹拌(200±50rpm)および温度(36±2℃)のインキュベーター振盪機で行われる。適切な細菌増殖(OD590≧1.0)が得られた後、この培養物を、ステップ2に記載される次の接種物段階(S2段階)に移行する。培養物の純度を確認するため、インプロセス管理としてグラム染色を実施する(グラム陰性球桿菌)。
ステップ2:接種物第II段階振盪フラスコ(S2):
S2接種物段階は、作業体積800mLの2Lフェルンバッハフラスコ(S2AおよびS2B)からなる。S2Aフラスコは、OD590が合格基準内となるまで、OD590の測定に使用され、S2Bフラスコは、S3段階の接種のために使用される。S1接種物段階と同じ濾過滅菌した培地を用いて、両フラスコをバッチ処理する。S1段階フラスコを用いて、第II段階振盪フラスコの両方に接種する。この段階は、制御された撹拌(200±50rpm)および温度(36±2℃)のインキュベーター振盪機で行われる。適切な細菌増殖(OD590≧1.0)が得られた後、この培養物を、ステップ3に記載される次の接種物段階(S3段階)に移行する。培養物の純度を確認するため、インプロセス管理としてグラム染色を実施する(グラム陰性球桿菌)。
ステップ3:接種物第III段階発酵槽:
S3接種物段階は、作業体積35Lの120L発酵槽からなる。先の接種物段階と同じ培地を用いて、発酵槽をバッチ処理する。S2段階フラスコを用いて、接種物発酵槽に接種する。増殖は、接種物発酵槽で、温度(36±2℃)、DO(設定値10%)、撹拌(300〜600rpm)、通気(1〜5LPM)、背圧(0.2バール)にて行われる。適切な細菌増殖(OD590≧1.0)が得られた後、この培養物を、ステップ4に記載される次の生成段階(S4段階)に移行する。培養物の純度を確認するため、プロセス内管理としてグラム染色を実施する(グラム陰性球桿菌)。
ステップ4:1200L規模の生成発酵:
1200L生成発酵槽の作業体積は800Lである。これを、基本培地成分を用いてバッチ処理し、in situで蒸気滅菌する。続いて、0.22μmフィルターに通した後、種々の培地補充物を添加する。ステップ3から得られたS3段階培養物を用いて、この発酵槽に接種する。発酵は、制御された溶存酸素(設定値20%)、温度(36±2℃)、pH(7.1〜7.4)、撹拌(40〜400rpm)、通気(50〜300LPM)、および背圧(0.2バール)の下で行われる。発酵過程の間に、個別に2回の栄養素の添加を追加する。
OD590を測定することによって(OD590≧3.5)増殖をモニターし、静止段階に達した後に発酵は完了したと判断される。増殖期および静止期の間、多糖生成物が分泌され、培養ブロス中に蓄積する。培養物の純度を確認するため、インプロセス管理としてグラム染色を実施する(グラム陰性球桿菌)。
ステップ5:ホルマリン処理:
化学物質(ホルマリン)を使用することによって、このステップで生物負荷を減少させる。0.1%ホルマリンを添加し、発酵させたブロスを、37℃で2時間以上インキュベートする。ホルマリン処理後、容器を直ちに15℃未満に冷却する。ホルマリン添加によって生物負荷が減少されることは、立証されている。これは、培養期間後の培養平板によって確認される。生物負荷が減少したブロスは、ステップ6に記載されるとおりに回収できる状態である。
ステップ6:連続遠心分離による回収:
初期の回収ステップとして連続遠心分離を採用する。このステップは、不活化バイオマスから粗ブロスを含有する多糖を分離するために実施される。OD590の低下によって評価される90%超のバイオマスの除去を目的として連続遠心分離機を使用する。この遠心分離機を、約15000gおよび液体流速200〜500L/時間で作動させる。遠心分離後の上清を、ステップ7に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ7:50LP深層濾過:
遠心分離後の上清を、50LP深層フィルターに通し、細胞残屑のような粗大物質を除去する。このステップは、生成物に濾液を通過させ、ステップ8に記載されるとおりに追加の深層フィルターに繋がる。
ステップ8:90LP深層濾過:
50LP深層フィルターからの濾液を、さらに90LP深層フィルター(名目上0.22μmの等級)に通し、先の深層フィルターによって保持されなかったと思われる全ての不溶性物質をさらに除去する。このステップは、該濾液が基本的に細胞残屑を含まず、確実に0.22μmフィルターを通過できることを保証する。続く濾過ステップは、ステップ9に記載される。
ステップ9および10:0.22μm濾過:
90LP深層フィルターからの濾液を、さらに0.22μmフィルターに通し、その濾液を保持タンクに回収する。
ステップ11および12:100kD濃縮およびダイアフィルトレーション:
このステップは、培地成分および小さい分子量の不純物を除去するために行われる。さらに、作業体積を縮小するため、濃縮を行う。Hib多糖(PRP)の分子量が500kD以上であるため、100kDの分子量カットオフが選択される。前記ブロスを約10倍に濃縮し、続いて、5倍量以上の0.01M PBS緩衝液(pH7.2)を用いてダイアフィルトレーションを行う。この残留物中に得られた生成物を、「粗PRP」と称し、ステップ13に記載されるとおりに、さらに処理する。濃縮したブロスを、0.22μmフィルターを介した移送口を通してDSP区域に移し、確実に細菌がDSP区域に移行されないようにする。
ステップ13:CTAB沈殿:
CTAB(セチル−トリメチルアンモニウムブロミド)は、カチオン性界面活性剤であり、多糖の沈殿のために使用される。CTABは、親水性領域に加えて疎水性部位からなり、タンパク質、核酸、および多糖を沈殿させる。ステップ12から得られた粗PRPを、1%CTAB濃度で沈殿させ、2時間超インキュベートする。このCTABペレットの回収は、ステップ14に記載される。
ステップ14、15、および16:CTABペレットの遠心分離、回収、および保存:
SEZ−3、FFにおいて、CTABペレットを、連続遠心分離機を使用して、15000rpmで遠心分離する。このCTABペレットを回収し、重量を測定し、等分し、さらに処理するために−20℃以下で保存する。これは、第1のインプロセス保持ステップである。
ステップ17および18:CTABペーストの解凍および溶解:
凍結したCTABペーストを、室温に解凍する。解凍したペレットを、5.85%NaCl溶液に溶解する。この溶解は、撹拌タンクで行われ、多糖生成物は、水相に可溶化される。前記タンクには、いくらかの溶解しない物質が含まれ、これは、沈殿したタンパク質および核酸由来のものである。この懸濁液を、ステップ19に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ19:遠心分離:
ステップ18から得られた物質を、2〜8℃、5000〜6500rpmで、20〜30分間遠心分離し、溶解しない物質を除去する。遠心分離後の上清を回収し、ステップ20に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ20:72%エタノール沈殿:
72%エタノールを用いてPRPを沈殿させる。96%エタノールを用いて、ステップ19で得られた上清に対する最終濃度が72%のエタノールを生成する。この沈殿は、2〜8℃で一晩の間に行われる。得られた沈殿物を、ステップ21に記載されるとおりに回収する。
ステップ21および22:遠心分離およびペレットの溶解:
72%エタノール沈殿物を、2〜8℃、5000〜6500rpmにおける20〜30分間の遠心分離によって回収する。視覚的に透明になるまで、得られたペレットをW.F.I.に溶解する。可溶化されたペレットの次の処理は、ステップ23に記載される。
ステップ23:DOCおよび32%エタノール沈殿:
ステップ22から得られた物質に、6%酢酸ナトリウムおよび1%デオキシコール酸ナトリウム(DOC)を添加する。96%エタノールを用いて、最終濃度が32%のエタノールを生成する。DOCおよび32%アルコールのいずれも、多糖は液相に留めるが、タンパク質不純物の沈殿を促す。この沈殿は、2〜8℃で一晩の間(8時間以上)に行われる。
ステップ24:遠心分離:
ステップ23から得られた物質を、2〜8℃、5000〜6500rpmで、20〜30分間遠心分離し、沈殿物を除去する。遠心分離後の上清を回収し、ステップ25に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ25:深層濾過および炭素濾過:
ステップ24で得られた上清溶液は可溶性PRPを含有しており、この上清溶液を、深層濾過に供した後に、炭素濾過を行って核酸および着色料を除去する。核酸の除去は、260nm(A260)における吸光度を間欠的に測定することによってモニターされる。目標とするA260に達した後、該溶液を0.22mμフィルターで濾過し、この濾過した溶液を、ステップ26に記載されとおりにさらに処理する。
ステップ26:64%エタノール沈殿:
ステップ25で得られた濾過された物質を、96%エタノールを用いて、最終濃度が64%のエタノールでさらに沈殿させる。この沈殿は、2〜8℃で一晩の間に行われる。得られた沈殿物を、遠心分離によって回収し、ステップ27に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ27:ペレットの回収および溶解:
上清をデカンテーションして廃棄し、ペレットを回収する。このペレットを、室温でW.F.I.に溶解する。
ステップ28:300kD濃縮およびダイアフィルトレーション:
溶解したペレットの溶液を、300kD NMWCO膜を用いて濃縮する。これを、8倍量以上(NLT)のW.F.I.を用いて、さらにダイアフィルトレーションを行う。得られた残留物を、ステップ29に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ29および30:0.22μm濾過および精製されたPRPの保存:
300kD UF残留物を、生物負荷を最小限に抑えるための浄化ステップとして、0.22μmフィルターに通す。得られた精製されたPRPを等分し、ステップ31に記載されるとおりに、さらに使用するまで、−20℃以下で保存する。精製されたPRPのサンプルを、Q.C.分析に出す。
ステップ31:解凍およびプール:
コンジュゲートのバッチサイズに基づいて、ステップ30から得られた適切な量の天然多糖を解凍する。ステップ32に記載されるとおりに、さらに処理するために必要とされる、プールされた物質のPRP含有量を分析する。
ステップ32:100kD濃縮:
プールされた精製された多糖は、さらに処理するために、最小濃度(8〜12mg/mL)であることが必要とされる。プール多糖濃度が目標値よりも低い場合、プールされた多糖溶液を、100kD UF NMWCO膜を用いて濃縮する。濃縮後にサンプルを抜き取り、次のステップ(ステップ33)のための最小濃度に達しているか確認する。
ステップ33:アルカリ解重合:
ステップ32から得られた濃縮した多糖(74g/110gに相当)を、軽度のアルカリ条件下で、炭酸塩−重炭酸塩緩衝液を用いて解重合する。目標の多糖サイズに達した後、解重合した多糖を、ステップ34に記載されるとおりに、活性化する。
ステップ34:多糖の活性化:
ステップ33で得られた解重合された多糖を、臭化シアンを用いて活性化する。この活性化は、窒素環境下で行われる。臭化シアンは毒性の高い化学物質であり、この化学物質を取り扱う際には、適切な注意を要する。
ステップ34から得られた反応混合物に、新たに調製されたアジピン酸ジヒドラジド(ADH)溶液を6〜10分以内に添加する。この反応溶液は、2〜10℃で、16時間以上かけて行われる。ADHリンカーの役割は、コンジュゲーション反応のために必要なアミン基を多糖内にもたらすことである。
ステップ36:濃縮およびダイアフィルトレーション:
ステップ35から得られた反応混合物を濃縮し、10kD NMWCO UF膜を用いて、体積毎にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)でダイアフィルトレーションを行い、遊離ADHを除去する。ADHの除去をHPLCでモニターし、遊離ADHレベルが5%未満に達するまでダイアフィルトレーションを継続する。得られた残留物に、5倍量以上のMES−NaCl緩衝液でさらにダイアフィルトレーションを行う。これを、20mg/mL以上の濃度が得られるまで、さらに濃縮する。この濃縮して処理したPRPを、ステップ37に記載されるとおりに、さらに使用するまで、2〜8℃で維持する。
ステップ37および38:0.22μm濾過および処理したPRPの保存:
ステップ36からの残留物を、浄化ステップとしての役割を果たす、0.22μmフィルターに通す。これは、グレードC区域で実施されるプロセス中、生物負荷レベルが制御されていることも保証する。濾過して活性化した多糖を回収し、サンプルを取り、等分し、さらに処理するまで2〜8℃で保存する。PRPの分子サイズ(kD)、PRP含有量、およびPRP活性化の程度を含む分析のために、処理した多糖プールからサンプルを抜き取る。処理したPRPのさらなる処理は、ステップ40に記載される。
ステップ39:TT10kD濃縮およびダイアフィルトレーション:
コンジュゲーション反応には、2つの成分、すなわち、処理した多糖および担体タンパク質(TT)が必要である。担体タンパク質を濃縮し、10kD UF NMWCO膜を用いて、MES−NaCl緩衝液でダイアフィルトレーションを行う。次に、このダイアフィルトレーションを行った担体タンパク質を、同じ膜を用いて、20mg/mL以上にさらに濃縮する。
ステップ40:コンジュゲーション:
コンジュゲーション反応には、2つの成分、すなわち、処理した多糖および担体タンパク質(TT)が必要である。活性化した多糖成分は、ステップ38から得られる。担体タンパク質は、ステップ39から得られる。この2つの成分を、その比がPRP:TT=1:1(w/w)となる適切な量で、EDCの存在下、撹拌しながら混合する。コンジュゲーション反応を、HPLCでモニターし、タンパク質の変換(遊離タンパク質のコンジュゲートへの変換に基づく)が85%以上に達するまで継続する。
ステップ41:クエンチング:
コンジュゲーション反応が、変換(ステップ40)の合格基準まで進んだ後、クエンチングによって反応を停止する。リン酸EDTA緩衝液を用いて、コンジュゲーション反応をクエンチする。続いて、このコンジュゲーション反応液を、ステップ42に記載されるとおりに処理する。
ステップ42:30SPおよび0.22μm濾過:
ステップ41から得られたコンジュゲートを30SPフィルターで濾過し、続いて、0.22μm濾過を行う。これによって、あらゆる大きな凝集物を確実に除去する。濾過したコンジュゲートを、ステップ43に記載されるとおりに処理する。
ステップ43:300kD限外濾過およびダイアフィルトレーション:
ステップ42から得られたコンジュゲーション反応混合物に、300kD UF NMWCO膜を用いて、0.05%生理食塩水でダイアフィルトレーションを行う。ダイアフィルトレーションを実施して、コンジュゲーション試薬および未反応のTTを除去する。得られた残留物を、ステップ44に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ44および45:0.22μm濾過および粗コンジュゲートの保存:
ステップ43からの残留物を、浄化ステップとしての役割を果たす、0.22μmフィルターに通す。これは、グレードC区域で実施されるプロセス中、生物負荷レベルが制御されていることも保証する。濾過した粗コンジュゲートを回収し、サンプルを取り、さらに処理するまで2〜8℃で保存する。粗コンジュゲートのさらなる処理は、ステップ46に記載される。
ステップ46:粗コンジュゲートの希釈:
ステップ45からの粗コンジュゲートを、W.F.I.を用いて、目標濃度である4±1mg/mLまで希釈し、必要に応じて、ステップで47に記載される沈殿ステップによってさらに処理する。
ステップ47:硫酸アンモニウム沈殿:
希釈したコンジュゲート反応混合物をさらに処理し、硫酸アンモニウム(50%w/v原液)を用いて、遊離PRPを除去する。この沈殿ステップは、15℃未満で撹拌しながら行われる。沈殿ステップによって、コンジュゲートは沈殿物中に促され、遊離PRPは上清中に残る。硫酸アンモニウムの添加後に、得られた懸濁液を、15℃未満で撹拌することなく、12時間以上保存する。
ステップ48:ペレットの回収および溶解:
ステップ47から得られた懸濁液を、約7000g、2〜8℃で、40±10分間遠心分離する。上清をデカンテーションによって廃棄し、得られたペレットをトリス−生理食塩水で溶解する。
ステップ49:300kDダイアフィルトレーション:
ステップ48から得られた溶液を、30SP深層フィルターで濾過し、300kD NMWCO膜を用いて、20mMトリス−生理食塩水でダイアフィルトレーションを行う。
ステップ50:GPCクロマトグラフィー精製:
ステップ49から得られた溶液を、サイズ排除クロマトグラフィーのために、Toyopearl HW−65Fヒドロキシル化メタクリルポリマービーズゲルを含有する約70LのGPCカラムに充填する。処理したコンジュゲート(硫酸アンモニウム処理後)に対するGPCクロマトグラフィーの使用によって、得られた物質中の遊離PRPレベルが低下する。このカラムを、20mMトリス0.9%NaClで溶出し、A280に基づいて画分を回収する。遊離PRP、比、および分子サイズに対する合格基準に基づいて適切な画分をプールし、このプールを、ステップ51に記載されるとおりに、さらに処理する。
ステップ51:300kDダイアフィルトレーション:
ステップ50から得られたプールしたコンジュゲート溶出液に、300kD UF NMWCO膜を用いて、20mMトリスでダイアフィルトレーションを行う。この残留物体積の目標を、その中のPRP含有量が約1mg/mLとなるようする。
ステップ52および53:0.22μm濾過:
ステップ51から得られたバルクコンジュゲートを、グレードA環境下にて0.22μmフィルターで濾過し、無菌状態を確保する。0.22μmフィルターの完全性試験をする。濾過したバルクコンジュゲートからのサンプルを、完了を分析するためのQ.C.に出す。濾過したコンジュゲートに、「無菌Hibバルクコンジュゲート」とラベルし、2〜8℃で保存する。バルクコンジュゲートは、2〜8℃で最大3ヵ月間保存されるであろうし、その後、使用されない場合は、−70℃で最大1年間の合計期間の保存が可能である。
得られたHib PRP−TTコンジュゲート抗原の品質特性は以下のとおりであった:
PRP含有量(μg/0.5mL):8.1
比(PRP:TT):0.5
遊離PRP(%):4.8%
PMW(kD):983
平均MW(kD):752
実施例3
不活化wP抗原を製造するプロセス
全細胞百日咳(wP)抗原の不活化方法:
ホルムアルデヒド存在下にて56℃で10分間の不活化、ホルムアルデヒドの存在下にて56℃で15分間の不活化、のヒミン(hymine)存在下にて56℃で10分間の不活化、ヒミン存在下にて56℃で15分間の不活化、および56℃で30分間の加熱のみの不活化を含む、種々の実験を実施した後、不活化方法の最適化を行う。これらの方法を用いた力価における有意差は認められない。これらの方法からホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10分間が選択され、これは、この方法を用いて製造された百日咳細胞集団が、上記の他の方法と比較して、より均質であるからである。
不活化wP抗原を製造するプロセスは、以下のステップ:
a)百日咳菌株134をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップ
b)百日咳菌株509をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップ
c)百日咳菌株25525および6229をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップ
c)百日咳菌株6229をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップ
d)続いて、不活化百日咳菌株134、509、25525、および6229を、1:1:0.25:0.25の比で混合するステップ
e)任意選択で、アルミニウム系アジュバントに吸着されるステップ
を含む。
不活化ポリオウイルス(IPV)を製造するプロセス
1.ポリオウイルスは以下の方法によって増殖されてもよい:
a)CCL81−VERO(サル腎臓)細胞系を、ポリオウイルス、すなわち、sabinおよびsalk株の増殖のための宿主細胞として使用した。
c)この濾液を、100KDaカセットを用いたタンジェンシャルフロー濾過に供し、リン酸緩衝液を用いたダイアフィルトレーションを行い、陰イオン交換クロマトグラフィー用いて精製した。
2.以下のステップを含むホルマリン不活化:
a)精製したウイルスプールの緩衝液を、リン酸緩衝液から、pHが7〜7.5の間であり、30〜50mMの範囲内のトリス緩衝液に交換した。
c)0.025%ホルムアルデヒドを添加し、続いて混合した。
d)続いて、この混合物を、マグネチックスターラーでウイルスバルクの撹拌を継続しつつ、37℃で5〜13日間インキュベートした。
f)続いて、濾過したバルクを2〜8℃で保存した。
h)IPV1型、2型、および3型の一価プールバルクを混合して、三価または二価IPV(SalkまたはSabin血清型)を形成した。
j)最終的な混合ワクチン組成物に添加されたIPV抗原(SabinまたはSalk株)を、混合ワクチン中に存在するアジュバント(リン酸のアルミニウム塩)に吸着させ、このIPV抗原の吸着率は、IPV1型では10〜30%の範囲内、IPV2型では60〜100%の範囲内、IPV3型では0〜25%の範囲内であることが認められた。
3.個別にアルミニウム塩に吸着させる場合のIPV(SabinおよびSalk株)の製剤手順:
a)最終アルミニウム(Al3+)濃度が0.1〜0.8mg/用量となるように、オートクレーブで処理したAlPO4の望ましい量を50mL容器に取る
b)D−Ag単位を調整したIPVバルクを添加し、希釈剤(10×M−199+0.5%グリシン)を用いてメスアップする
c)最終製剤のpHを調整して、pHが6〜6.8の間の最終製剤を得る
4)記載に従って三価または二価IPV(SalkまたはSabin血清型)に製剤化されるアルミニウム吸着一価プール
結果:
リン酸アルミニウム(AlPO4)塩へのIPV1型、2型、および3型(SabinおよびSalk)の吸着率は、少なくとも90%であることが認められた。
混合ワクチンを製造するプロセス
この実施例は、D、T、wP、HBsAg、Hib PRP−TTコンジュゲート、IPV、および保存剤を含む混合ワクチン組成物を製造するプロセスの概要を提示する:
成分I − アルミニウム吸着ジフテリアトキソイド
成分II − アルミニウム吸着破傷風トキソイド
成分III − (実施例3に記載される)wP抗原
成分IV − アルミニウム吸着B型肝炎表面抗原
成分V − (実施例2に記載される)Hib PRPコンジュゲート
成分VI − (実施例4に記載される)IPV抗原
1.アルミニウム吸着ジフテリアトキソイドを含む成分Iの調製:
a)容器/器にリン酸アルミニウムを移す
b)ジフテリアトキソイドを添加する
c)酢酸/水酸化ナトリウムを用いてpHを4.5〜5.5に調整する
d)安定するまで待つ
e)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを5.5〜6.5に調整する
f)安定するまで待つ
2.アルミニウム吸着破傷風トキソイドを含む成分IIの調製:
a)容器/器にリン酸アルミニウムに移す
b)破傷風トキソイドを添加する
c)酢酸/水酸化ナトリウムを用いてpHを4.5〜5.5に調整する
d)安定するまで待つ
e)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを5.5〜6.5に調整する
f)安定するまで待つ
3.アルミニウム吸着B型肝炎表面抗原を含む成分IVの調製:
a)容器/器にリン酸アルミニウムを移す
b)B型肝炎表面抗原を添加する
c)酢酸/水酸化ナトリウムを用いてpHを4.5〜5.5に調整する
d)安定するまで待つ
e)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを5.5〜6.5に調整する
f)安定するまで待つ
4.D、T、wP、HBsAg、Hib PRP−TTコンジュゲート、IPV、および保存剤を含む混合ワクチン組成物を製造するプロセス
1.混合用の器/容器への通常の生理食塩水を添加した。
3.成分Iと成分IIを混合し、室温で30〜40分間撹拌した。
4.上記の混合物に成分IIIを添加し、続いて室温で30〜60分間撹拌した。
6.ステップ5で得られた混合物に成分Vを添加し、続いて6〜16℃で30〜60分間撹拌した。
8.ステップ7で得られた混合物に、以下で開示される保存剤の組合せのうちの1つを6〜16℃で添加した。
b)0.5mL当たり1mg〜0.5mL当たり6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノールおよび0.5mL当たり0.1〜1.5mg(w/v)の濃度で使用されるメチルパラベン、または
c)0.5mL当たり1mg〜0.5mL当たり6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノールおよび0.5mL当たり0.05〜0.2mg(w/v)の濃度で使用されるプロピルパラベン、または
d)0.5mL当たり1mg〜0.5mL当たり6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノールおよび0.5mL当たり0.1〜1.5mg(w/v)の濃度で使用されるメチルパラベンおよび0.5mL当たり0.05〜0.2mg(w/v)の濃度で使用されるプロピルパラベン。
10.ステップ9で得られた生理食塩水(0.9%)を用いてメスアップし、続いて3時間撹拌した。
抗原の吸着、力価、および安定性プロファイル
− 半分の用量濃度のIPVを用いて製造された六価ワクチンバッチは、有望な試験結果を示した。
− 半分の濃度のIPVで製造された六価ワクチンのIPVのin vivo有効性は、規定量のIPVを用いた現時点で入手可能なワクチン(SIIPLによって製造された市販のPoliovac)に相当することが認められた。
抗微生物性能力試験
本発明者らは、D、T、wP、Hib、HBsAg、およびIPVワクチンを含有する複数回用量の混合ワクチンを開発する一方で、最初に、保存剤として当該分野で従来使用されてきた2−フェノキシエタノール(2−PE)を、2.5mg/0.5mLの用量濃度で添加することによって、抗微生物能に対する試験を実施した。しかし、2−PEは、DPT系混合ワクチンにおいて、酵母菌および真菌に対する抗微生物活性が、チオメルサールより弱いことが認められた。
実施例1に開示される六価混合ワクチン製剤を、それぞれ0時間にワクチン製剤中105〜106CFU/mLの量で、異なる4種類の細菌−黄色ブドウ球菌(ATCC番号6538)、緑膿菌(ATCC番号9027)、大腸菌(Escherichia coli)(ATCC番号8739)、およびStaphylococcus arlettae(環境分離株EMI)、1種の酵母菌−Candida albicans(ATCC番号10231)、ならびに1種の真菌−Aspergillus brasiliensis(ATCC番号16404)を含む合計6種類の微生物と共に接種した。次に、細菌、真菌、酵母菌のサンプルを、0時間、24時間、7日目、14日目、および28日目に回収し、固体培地で培養し、コロニー数を3日目および5日目の間に計数し、コロニーの対数減少を算出した。この結果を以下の表38に示す。
− 異なる組合せで製造された全ての六価ワクチンが、欧州薬局方カテゴリーBに従った保存剤の有効性に適合することが認められることが観察された。しかし、異なる組合せが使用された場合、その有効性は変化することが認められた。
− 2PE、MP、およびPPを含有する六価ワクチンの保存剤の有効性が、保存剤、すなわち、2PE単独、2PEとPP、2PEとMP、およびPPとMPといった他の組合せと比較して極めて有効であることが認められた。
− 0.5%の2PEとPPおよびMPを含有する六価ワクチンの保存剤の有効性が、同じ組合せであるが、0.4%の2PEを含有するものと比較してより有効であることが認められたことも注目される。
SIIPLの低減用量の混合ワクチン対Easy Six(Panacea)
Claims (61)
- (i)ジフテリアトキソイド(D)、
(ii)破傷風トキソイド(T)、
(iii)不活化全細胞百日咳(wP)または無細胞百日咳(aP)、
(iv)B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、
(v)インフルエンザ菌b型抗原(Ηib)、
(vi)IPV1型が0.5mL当たり1〜50DUの量であり、IPV3型が0.5mL当たり1〜50DUの量である不活化ポリオウイルス抗原(IPV)、および
(vii)2−フェノキシエタノールと少なくとも1種の他の保存剤の組合せ
を含む、完全に液体である複数回用量の免疫原性組成物。 - 前記組成物中の不活化全細胞百日咳が、百日咳菌株134、509、25525、および6229を1:1:0.25:0.25の比で有する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 無細胞百日咳抗原が、改変アデニル酸シクラーゼ、百日咳トキソイド(PT)、線維状赤血球凝集素(FHA)、ペルタクチン(P69またはPRN)、または線毛タンパク質(FIM1、2、および3)から選択される1種または複数の抗原を含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- Hib抗原が、シアニル化コンジュゲーション化学または還元的アミノ化コンジュゲーション化学を用いて担体タンパク質にコンジュゲートされたHibポリリボシルリビトールリン酸(PRP)多糖であり、前記シアニル化試薬が、臭化シアン、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート(CDAP)、1−シアノ−4−ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート(CPPT)、1−シアノイミダゾールすなわち、(1−CI)、1−シアノベンゾトリアゾール(1−CBT)、または2−シアノピリダジン−3(2H)オン(2−CPO)から選択され、担体タンパク質が、破傷風トキソイド、CRM197、ジフテリアトキソイド、髄膜炎菌外膜複合体、破傷風トキソイドの断片C、百日咳トキソイド、インフルエンザ菌のタンパク質D、大腸菌LT、大腸菌ST、緑膿菌由来の外毒素A、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌表面付着因子A(PsaA)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌表面タンパク質BVH−3およびBVH−11、炭疽菌の防御抗原(PA)、炭疽菌の解毒された浮腫因子(EF)および致死因子(LF)、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン(BSA)、ツベルクリンの精製されたタンパク質誘導体(PPD)、合成ペプチド、熱ショックタンパク質、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、N19のような種々の病原体由来抗原からの複数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質、鉄取込みタンパク質、C.difficile由来の毒素AまたはB、ならびにリンカーを有するかまたはリンカーを有さないS.agalactiaeタンパク質からなる群から選択される、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- IPV2型を0.5mL当たり1〜20DUの量でさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- IPV1型が、Mahoney株もしくはSabin株であり、および/またはIPV2型が、MEF−1株もしくはSabin株であり、および/またはIPV3型が、Saukett株もしくはSabin株である、請求項1または5に記載の免疫原性組成物。
- 前記他の保存剤が、塩化ベンゼトニウム(フェメロール)、フェノール、m−クレゾール、ホルムアルデヒド、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p−クロロ−m−クレゾール、ベンジルアルコール、ならびにメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンの群から選択されるパラベンエステルの群から選択される、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 2−フェノキシエタノールを0.5mL当たり1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.5mL当たり0.1〜1.5mg(w/v)の量で、プロピルパラベンを0.5mL当たり0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- D、T、wP、HBsAg、Hib、およびIPVが、アジュバントに吸着されていない、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- D、T、およびHBsAgが、水酸化アルミニウム(Al(OH)3)もしくはリン酸アルミニウム(AlPO4)などのアルミニウム塩(Al3+)、ミョウバン、リン酸カルシウム、MPLA、3D−MPL、QS21、CpG含有オリゴデオキシヌクレオチドアジュバント、リポソーム、または水中油型エマルジョンの群から選択されるアジュバントに個別に吸着されている、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- D、T、HBsAgが、リン酸アルミニウム(AlPO4)アジュバントに個別に吸着されている、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- D抗原が、少なくとも50%の吸着率で、アルミニウム塩に吸着されている、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- T抗原が、少なくとも40%の吸着率で、アルミニウム塩に吸着されている、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- HBsAg抗原が、少なくとも50%の吸着率で、アルミニウム塩に吸着されている、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- IPV抗原が、IPV1型の吸着率は10〜100%の範囲内で、IPV2型の吸着率は60〜100%の範囲内で、IPV3型の吸着率は10〜100%の範囲内で、水酸化アルミニウム塩(Al(OH)3)またはリン酸アルミニウム塩(AlPO4)に吸着されている、請求項1、5、または6に記載の免疫原性組成物。
- 任意のアジュバントに対するHib抗原の吸着率が20%未満である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物中の総アルミニウム含有量(Al3+)が、0.5mL当たり0.1〜0.6mgの量である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 塩化ナトリウムまたはリン酸緩衝生理食塩水から選択される緩衝液をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 緩衝液として塩化ナトリウムを0.5%〜1.5%の濃度で含む、請求項18に記載の免疫原性組成物。
- 薬学的に許容される輸送体、賦形剤、結合剤、担体、等張剤、乳化剤、または湿潤剤をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 糖、多価アルコール、界面活性剤、高分子、塩、アミノ酸、またはpH調整剤の群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項20に記載の免疫原性組成物。
- 単回用量の免疫原性組成物が保存剤を含まない、請求項1〜21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- インフルエンザ菌(a、c、d、e、f血清型および非莢膜株)、肝炎(A、C、D、E、FおよびG株)、ロタウイルス、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W−135抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、肺炎連鎖球菌(Streptococcus Pneumoniae)抗原、髄膜炎菌B抗原、黄色ブドウ球菌抗原、炭疽菌、BCG、ヒト乳頭腫ウイルス、チフス菌抗原、非チフス性サルモネラ抗原、改変アデニル酸シクラーゼ、マラリア抗原(RTS、S)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、フラビウイルス抗原、デング熱、ジカ熱、エボラ熱、チクングンア熱、日本脳炎、および下痢性抗原の群から選択される1種または複数の抗原をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2Lf〜10Lfの量で、wP抗原を約12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜50DUの量および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜50DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜50DUの量、2型(MEF−1株またはSabin株)を1〜20DUの量、および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜50DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを約1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜50DUの量および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜50DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜50DUの量、2型(MEF−1株またはSabin株)を1〜20DUの量、および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜50DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜50DUの量および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜50DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜50DUの量、2型(MEF−1株またはSabin株)を1〜20DUの量、および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜50DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2Lf〜10Lfの量で、wP抗原を約12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜25DUの量および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜20DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜25DUの量、2型(MEF−1株またはSabin株)を1〜10DUの量、および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜20DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを約1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜25DUの量および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜20DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜25DUの量、2型(MEF−1株またはSabin株)を1〜10DUの量、および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜20DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜25DUの量および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜20DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、D抗原を10〜25Lfの量で、T抗原を2〜10Lfの量で、wP抗原を12〜16IOUの量で、HBsAgを7〜15μgの量で、Ηib抗原を7〜13μgの量で、IPV抗原の、それぞれ1型(Mahoney株またはSabin株)を1〜25DUの量、2型(MEF−1株またはSabin株)を1〜10DUの量、および3型(Saukett株またはSabin株)を1〜20DUの量で、総アルミニウム含有量(Al3+)を0.1〜0.6mgの量で、2−フェノキシエタノールを1〜6mg(v/v)の量で、メチルパラベンを0.1〜1.5mg(w/v)の量で、プロピルパラベンを0.05〜0.2mg(w/v)の量で含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ20DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、4DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および16DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ40DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、8DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および32DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜50のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 0.5mLの前記組成物が、
10Lfの量のD抗原、2Lfの量のT抗原、12IOUの量のwP抗原、8μgの量のHBsAg、8μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
20Lfの量のD抗原、4Lfの量のT抗原、14IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、10μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン、または
25Lfの量のD抗原、10Lfの量のT抗原、16IOUの量のwP抗原、15μgの量のHBsAg、13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ7.5DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1.5DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および6DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.55mg以下の総アルミニウム含有量(Al3+)、2.5mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.9mg(w/v)の量のメチルパラベン、0.1mg(w/v)の量のプロピルパラベン
のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - (i)ジフテリアトキソイド(D)、
(ii)破傷風トキソイド(T)、
(iii)不活化全細胞百日咳(wP)または無細胞百日咳(aP)、
(iv)B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、
(v)インフルエンザ菌b型抗原(Ηib)、
(vi)不活化ポリオウイルス抗原(IPV)、および
(vii)2−フェノキシエタノールおよび少なくとも1種のパラベンエステルの組合せ
を含む、完全に液体である複数回用量の免疫原性組成物を製造する方法であって、
a)混合用の容器/器に通常の生理食塩水を添加するステップと、
b)ジフテリアトキソイドを含む成分Iを添加するステップと、
c)破傷風トキソイドを含む成分IIを添加するステップと、
d)不活化全細胞百日咳抗原または無細胞百日咳(aP)を含む成分IIIを添加するステップと、
e)B型肝炎表面抗原を含む成分IVを添加するステップと、
f)Hib抗原を含む成分Vを添加するステップと、
g)IPV1型(Mahoney株またはSabin株)が0.5mL当たり1〜50DUの量であり、IPV3型(Saukett株またはSabin株)が0.5mL当たり1〜50DUの量であるIPV抗原を含む成分VIを添加するステップと、
h)0.5mL当たり1〜6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノールおよび0.5mL当たり0.1〜1.5mgの量のメチルパラベン、または
0.5mL当たり1〜6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノールおよび0.5mL当たり0.05〜0.2mgの量のプロピルパラベン、または
0.5mL当たり1〜6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノール、0.5mL当たり0.1〜1.5mgの量のメチルパラベン、および0.5mL当たり0.05〜0.2mgの量のプロピルパラベン
から選択される保存剤の組合せを添加するステップと、
i)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを6.0〜7.0に調整するステップと、
j)メスアップするために通常の生理食塩水を添加するステップと
を含む方法。 - 成分VIが、0.5mL当たり1〜20DUの量のIPV抗原2型(MEF−1株またはSabin株)をさらに含む、請求項54に記載の方法。
- 成分Iの調製が、以下のステップ:
a)容器/器にリン酸アルミニウムを移すステップと、
b)ジフテリアトキソイドを添加するステップと、
c)酢酸/水酸化ナトリウムを用いてpHを4.5〜5.5に調整するステップと、
d)安定化させるステップと、
e)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを5.5〜6.5に調整するステップと、
f)ヒスチジン緩衝液を用いて安定化させるステップと
を含む、請求項54に記載の方法。 - 成分IIの調製が、以下のステップ:
a)容器/器にリン酸アルミニウムを移すステップと、
b)破傷風トキソイドを添加するステップと、
c)酢酸/水酸化ナトリウムを用いてpHを4.5〜5.5に調整するステップと、
d)安定化させるステップと、
e)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを5.5〜6.5に調整するステップと、
f)ヒスチジン緩衝液を用いて安定化させるステップと
を含む、請求項54に記載の方法。 - 成分IIIの調製が、以下のステップ:
a)百日咳菌株134をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップと、
b)百日咳菌株509をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップと、
c)百日咳菌株25525および6229をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップと、
c)百日咳菌株6229をホルムアルデヒドの存在下にて56℃で10〜15分間不活化するステップと、
d)続いて、不活化百日咳菌株134、509、25525、および6229を、1:1:0.25:0.25の比で混合するステップと、
e)任意選択で、アルミニウム系アジュバントに吸着させるステップと
を含み、前記プロセスは、チオメルサールを含まず、不活化全細胞百日咳抗原は、塊状化せず、均質を維持し、それによって反応原性が低下し、より長期間にわたりより高い力価がもたらされる、請求項54に記載の方法。 - 成分IVの調製が、以下のステップ:
a)容器/器にリン酸アルミニウムを移すステップと、
b)B型肝炎表面抗原を添加するステップと、
c)酢酸/水酸化ナトリウムを用いてpHを4.5〜5.5に調整するステップと、
d)安定化させるステップと、
e)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを5.8〜6.8に調整するステップと、
f)安定化させるステップと
を含む、請求項54に記載の方法。 - 成分Vの調製が、以下のステップ:
a)インフルエンザ菌b型を発酵させるステップと、
b)0.1%ホルムアルデヒドの存在下にて37℃で2時間不活化するステップと、
c)Hibポリリボシルリビトールリン酸(PRP)多糖を精製するステップと、
d)アジピン酸ジヒドラジド(ADH)リンカーの存在下で臭化シアニル化コンジュゲーション化学を用いて、ステップcの精製した生成物を破傷風トキソイド(TT)にコンジュゲートさせるステップと、
e)ステップdのコンジュゲートを精製するステップと、
f)精製したコンジュゲートを、好ましくは0.22μmフィルターで濾過するステップと
を含み、遊離PRP百分率は、総精製Hibバルクコンジュゲート中5%以下である、請求項54に記載の方法。 - 完全に液体である複数回用量の免疫原性組成物であって、0.5mLの前記組成物が、10〜25Lfの量のD抗原、2〜10Lfの量のT抗原、12〜16IOUの量のwP抗原、7〜15μgの量のHBsAg、7〜13μgの量のΗib抗原、IPV抗原、すなわち、それぞれ1〜25DUの量の1型(Mahoney株またはSabin株)、1〜10DUの量の2型(MEF−1株またはSabin株)、および1〜20DUの量の3型(Saukett株またはSabin株)、0.1〜0.6mgの量の総アルミニウム含有量(Al3+)、1〜6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノールを含み、
前記組成物が、以下の方法:
a)混合用の容器/器に通常の生理食塩水を添加するプロセスと、
b)ジフテリアトキソイドを含む成分Iを添加するプロセスと、
c)破傷風トキソイドを含む成分IIを添加するプロセスと、
d)不活化全細胞百日咳抗原または無細胞百日咳(aP)を含む成分IIIを添加するプロセスと、
e)B型肝炎表面抗原を含む成分IVを添加するプロセスと、
f)Hib抗原を含む成分Vを添加するプロセスと、
g)IPV1型(Mahoney株またはSabin株)が1〜25DUの量であり、2型(MEF−1株またはSabin株)が1〜10DUの量であり、3型(Saukett株またはSabin株)が1〜20DUの量であるIPV抗原を含む成分VIを添加するプロセスと、
h)0.5mL当たり1〜6mg(v/v)の量の2−フェノキシエタノールを添加するプロセスと、
i)水酸化ナトリウム/炭酸ナトリウムを用いてpHを6.0〜7.0に調整するプロセスと、
j)メスアップするために通常の生理食塩水を添加するプロセスと
によって調製される免疫原性組成物。
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