CN102133396B - 一种疫苗注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种疫苗注射剂，其包括质量比为1∶0.5-1∶10的疫苗和中药佐剂或包括1∶0.5∶2.5-1∶10∶20的疫苗、中药佐剂和铝佐剂，疫苗注射剂呈粉末的形式且粉末尺寸在10-120微米之间。本发明的疫苗注射剂尤其适用于无针注射技术。本发明还涉及一种疫苗注射剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种疫苗注射剂及其制备方法，且尤其涉及一种呈粉末形式的疫苗注射剂及其制备方法。
背景技术
免疫佐剂是指能够非特异性改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答的物质，要求无致癌性、无毒性、纯度高、可降解、有一定的吸附能力且性质稳定。免疫佐剂的作用原理主要表现在以下三个方面：第一，增加抗原表面积，提高其免疫原性；第二，对抗原起缓释作用，延长抗原在组织中的滞留时间；第三，促进炎症反应，刺激主动免疫应答。即是说免疫佐剂主要是通过假象预刺激免疫系统，导致其认为免疫佐剂本身也是一种抗原，从而能够较早引起机体免疫应答的行为。目前常用的免疫佐剂有铝佐剂、弗氏佐剂、CpG DNA佐剂、纳米佐剂、微生物及其代谢物佐剂等。其中弗氏佐剂的活性远高于其它类型的佐剂，但其引发的副作用过于强烈，无法推广使用。铝佐剂是目前唯一被批准用于人体疫苗的免疫佐剂，应用于各种液态疫苗之中。然而铝佐剂只能引发体液免疫，无法诱导产生细胞免疫，这就增加了其应用的局限性，且铝佐剂与抗原的结合能力不够稳定，大剂量注射后疫苗中的液态铝元素其潜在的毒副作用也受到重视。因此，寻找高效、安全的新型免疫佐剂已成为当代免疫学研究领域中的一个重要课题。
中药是我国传统医学理论的重要组成部分，有其独特的理论体系和应用形式。现代研究表明，一些中药的活性成分(如皂苷、多糖、黄酮等)具有良好的免疫调节作用，有报道指出：传统的补益类中药人参中所含的人参皂苷可提高巨噬细胞活性，诱导干扰素生成，刺激细胞毒性T淋巴细胞活性；黄芪多糖则能对一些免疫抑制药物产生拮抗作用；淫羊藿苷作为淫羊藿总黄酮的主要有效成分，能够增加免疫器官质量，使得E花环形成率及血清肿瘤坏死因子-α水平明显升高。中药多为天然产物，生物亲和度高，作用温和持久，作为新型疫苗佐剂其优势十分显著，已经越来越受到重视。
目前，对于含中药或中药成分佐剂的液态疫苗已有一定程度的研制和开发。但是，液体疫苗本身存在的如稳定性差、使用不便及患者对针头注射产生的恐惧感等缺点并未被克服。
无针注射技术，尤其是无针粉末注射技术是一种日益受到关注的给药技术，其需要使用无针注射器。该技术采用高压气体加速药物粉末，使药物粉末达到很高的速度(如600-1000m/s)，高速粉末穿透皮肤角质层达到皮内或皮下部位，从而实现给药目的。该技术可避免酸、酶对药物的破坏及突破皮肤角质层吸收障碍，无首过效应，具有较高的生物利用度。
因此，需要一种适用于无针注射技术的呈粉末形式的疫苗注射剂。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种疫苗注射剂。
本发明的另一个目的是提供一种疫苗注射剂的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种疫苗注射剂用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
本发明的又一目的是提供一种使用疫苗注射剂进行无针注射的方法。
本发明的疫苗注射剂包括质量比为1∶0.5-1∶10，优选1∶1-1∶5的疫苗和中药佐剂，所述疫苗注射剂呈粉末的形式且所述粉末尺寸在10-120微米，优选30-70微米之间。
在另一个实施方案中，本发明的疫苗注射剂包括质量比为1∶0.5∶2.5-1∶10∶20，优选1∶1∶5-1∶1∶10的疫苗、中药佐剂和铝佐剂，所述疫苗注射剂呈粉末的形式且所述粉末尺寸在10-120微米，优选30-70微米之间。
本发明所使用的疫苗选自破伤风类毒素疫苗、流行性腮腺炎疫苗、白喉疫苗、百日咳疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、伤寒疫苗、b型流感疫苗、鼠疫疫苗、炭疽疫苗、布氏菌疫苗、钩端螺旋体疫苗、乙型脑炎疫苗、甲型肝炎疫苗和森林脑炎疫苗。
本发明所使用的中药佐剂选自皂苷、多糖和黄酮。
优选地，皂苷选自人参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷、威灵仙皂苷和薯蓣皂苷等；多糖选自黄芪多糖、人参多糖、猪苓多糖、红景天多糖和大枣多糖等；黄酮选自淫羊藿黄酮、金橘黄酮、白花蛇舌草黄酮、大豆黄酮和沙棘黄酮等。
本发明的疫苗注射剂的制备方法包括下述步骤：在液态环境中将疫苗和中药佐剂按所述质量比充分混合，干燥后，收集粒径在10-120微米之间的粉末即得。
优选地，本发明的疫苗注射剂的制备方法包括下述步骤：
①称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
②称取所需中药成分佐剂适量，用双蒸水配置成浓度为0.5-5mg/ml的中药成分佐剂溶液，湿热灭菌；
③在步骤①配制的氯化钠溶液中，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶0.5-1∶10的比例加入适量疫苗溶液和步骤②中配制的中药成分佐剂溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，疫苗浓度为200-800μg/ml，中药佐剂浓度为50-2000μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
④离心步骤③制得的混合悬液20-30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在20-80微米之间的粉末，即得疫苗注射剂。
在另一个实施方案中，本发明的疫苗注射剂的制备方法包括下述步骤：在液态环境中将所述质量比的疫苗吸附到铝佐剂上，干燥后，收集粒径在10-120微米之间的粉末，然后加入所述质量比的粒径在10-120微米之间的中药佐剂粉末，混合均匀后即得。
优选地，本发明的疫苗注射剂的制备方法包括下述步骤：
①取硫酸铝或硝酸铝加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置约30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末70-130毫克，用2-8毫升双蒸水重悬，超声处理、分散2小时，湿热灭菌，得混合悬液；
⑥称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑦在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，加入适量疫苗溶液和步骤⑥中所得的氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，疫苗浓度为200-800μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑧离心步骤⑦的所述混合悬液20-30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝载药粉末；
⑨称取适量中药佐剂粉末，收集30-70微米的粒径，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶0.5-1∶10的比例将中药佐剂粉末与上述氢氧化铝载药粉末混合均匀后，即得疫苗注射剂。
在另一个实施方案中，本发明的疫苗注射剂的制备方法包括在液态环境中将所述质量比的疫苗与铝佐剂及中药粉末共同混合吸附，干燥、混匀后，收集粒径在10-120微米之间的粉末，得到疫苗注射剂。
优选地，本发明的疫苗注射剂的制备方法包括下述步骤：
①取硫酸铝或硝酸铝加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置约30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末约100毫克，用2-8毫升双蒸水重悬，超声处理、分散2小时，湿热灭菌得混合悬液；
⑥称取所需中药成分佐剂适量，用双蒸水配置成浓度为0.1-1mg/ml的中药成分佐剂溶液，湿热灭菌；
⑦称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为0.5-2mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑧在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶0.5-1∶10的比例加入步骤⑥中所得中药成分佐剂溶液，并加入适量疫苗溶液和步骤⑦中所得氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，疫苗浓度为200-800μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑨离心所述混合悬液离心20-30分钟，弃去上清液；
⑩将上述所得沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，即得疫苗注射剂。
在又一个实施方案中，本发明的疫苗注射剂的制备方法包括制备以氢氧化铝为担体的铝吸附柱，分别将疫苗溶液及中药佐剂溶液缓缓流过铝吸附柱，干燥铝吸附柱，收集粒径在10-120微米之间的粉末，得到疫苗注射剂。
优选地，本发明的疫苗注射剂的制备方法包括下述步骤：
①取硫酸铝或硝酸铝加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置约30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤将所得氢氧化铝粉末填入一个直径为0.3-3厘米，长4-15厘米的圆柱形管筒内，在管筒底部出口处安装一滤膜，制得铝吸附柱；
⑥按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶0.5-1∶10的比例称取所需中药成分佐剂，用双蒸水配置成浓度为0.1-1mg/ml的中药成分佐剂溶液，湿热灭菌；
⑦铝吸附柱垂直安放，将疫苗溶液从上至下以一定速率缓缓流入铝吸附柱，待铝吸附柱被疫苗溶液充分浸没后关闭柱出口，平衡吸附10-30分钟后打开出口，让疫苗溶液流出；再将中药成分佐剂溶液以相同方式流入铝柱，进行吸附；或先令中药成分佐剂溶液流入铝柱吸附，再让疫苗溶液以相同方式流入铝柱进行吸附；或将疫苗溶液和中药成分佐剂溶液混合后共同流入铝柱进行吸附；
⑧将吸附完毕的铝柱冷冻干燥后从管筒内倾出，收集粒径约在20-80微米之间的粉末，即得疫苗注射剂。
本发明的疫苗注射剂可以用于制备预防或治疗多种疾病的药物。这些疾病包括，但不限于，百日咳、破伤风、流行性腮腺炎、白喉、麻疹、风疹、伤寒、b型流感、布氏菌病、钩端螺旋体病、乙型脑炎、甲型肝炎、炭疽、鼠疫、森林脑炎。
使用时，将所制得的疫苗注射剂与无针注射器相配合。通过无针注射器具有的储气装置、激发装置，发射装置，将药匣中装载的疫苗注射剂，通过无针注射器透射皮肤组织细胞，进入皮下或粘膜组织释药。一般而言，将10-50微克的疫苗注射剂装入无针注射器的药匣中。
本发明的疫苗注射剂兼具铝佐剂与中药佐剂的优势。作为铝佐剂的氢氧化铝颗粒具有较高表面能，对蛋白等物质能够产生吸附作用，从而将疫苗结合在氢氧化铝颗粒表面并最终共同形成较稳定的粉末体系；另外，氢氧化铝本身除作为免疫佐剂之外，亦存在絮凝吸附作用，基于吸附作用开发成固态疫苗的基质，能充分发挥其药剂学优势。中药佐剂具有一定的吸附、承载能力，可起到辅助固化作用，弥补了铝佐剂吸附能力的不足；另外，中药佐剂导致的免疫应答较为复杂，可同时诱发体液免疫和细胞免疫。另一方面，由于到达给药部位的中药佐剂是固体粉末微粒，微粒本身免疫原性很强，因此对免疫系统产生的预刺激更强；同时，因固体制剂在体内随体液扩散速率较低，复合佐剂中的铝元素不易进入体液循环，因此不仅减轻了铝佐剂的副作用，还具有一定的缓释效应。
本发明的疫苗注射剂提供了疫苗的一种新剂型，该剂型尤其适用于无针注射技术，从而有效避免了因口服药物制剂造成的首过效应，其粒径的大小符合经皮给药要求，易于通过被角质层屏障，可大幅提高药物的疗效，缩短起效时间。因此，适用于无针注射技术的疫苗注射剂特别适合重大突发事件以及边远地区、大规模野外作业等条件下的医疗预防保障，及有恐针感的患者(如儿童)和需长期自我给药的患者，因此应用前景十分广阔。
本发明采用溶液分散吸附法或铝吸附柱法来制备粉末注射疫苗。溶液分散吸附法工艺便捷，流程简短，成本低廉；而铝吸附柱法适用于较大规模的粉末制备。
具体实施方式
以下实施例中用的物质，除了注明的之外，其余均为市售。
实施例1：
采用溶液直接混合方式制备包含三七皂苷的百日咳疫苗注射剂：
①称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
②称取三七皂苷6克，用双蒸水配置成浓度为1.2mg/ml的三七皂苷溶液，湿热灭菌；
③在步骤①配制的氯化钠溶液中，以百日咳疫苗质量∶三七皂苷质量＝1∶6的比例加入百日咳疫苗溶液和步骤②中配制的三七皂苷溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，疫苗浓度为600μg/ml，三七皂苷浓度为100μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
④离心步骤③制得的混合悬液30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在20-80微米之间的粉末，即得包含三七皂苷的百日咳疫苗注射剂。
实施例2：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂固态混合方式制备包含人参皂苷的破伤风类毒素疫苗注射剂：
①取硝酸铝15克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末100毫克，用7毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌，得混合悬液；
⑥称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑦在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，加入破伤风类毒素疫苗溶液和步骤⑥中所得的氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，破伤风类毒素浓度为500μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑧将步骤⑦的混合悬液在3500倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得破伤风类毒素氢氧化铝载药粉末；
⑨称取5克人参皂苷，收集粒径与破伤风类毒素氢氧化铝载药粉末相当，约为30-70微米的人参皂苷粉末，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1的比例与上述氢氧化铝载药粉末混合均匀后，即得包含人参皂苷的破伤风类毒素疫苗注射剂。
实施例3：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂液态混合方式制备包含黄芪多糖的流行性腮腺炎疫苗注射剂：
①取硝酸铝15克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末100毫克，用7毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌得混合悬液；
⑥称取黄芪多糖5克，用双蒸水配置成浓度为0.5mg/ml的黄芪多糖溶液，湿热灭菌；
⑦称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑧在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1的比例加入步骤⑥中所得黄芪多糖溶液，并加入流行性腮腺炎疫苗溶液和步骤⑦中所得氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，流行性腮腺炎疫苗浓度为500μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑨将上述混合悬液在3500倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液；
⑩将上述所得沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，即得包含黄芪多糖的流行性腮腺炎疫苗注射剂。
实施例4：
采用铝柱吸附法制备包含淫羊藿黄酮的白喉疫苗注射剂：
①取硝酸铝15克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤将所得氢氧化铝粉末填入一个直径为1厘米，长10厘米的圆柱形管筒内，在管筒底部出口处安装一滤膜，制得铝吸附柱；
⑥按疫苗质量∶中药佐剂质量1∶2的比例称取淫羊藿黄酮，用双蒸水配置成浓度为0.3mg/ml的淫羊藿黄酮溶液，湿热灭菌；
⑦铝吸附柱垂直安放，将白喉疫苗溶液从上至下以每分钟0.2ml的速率缓缓流入铝吸附柱，待铝吸附柱被疫苗溶液充分浸没后关闭柱出口，平衡吸附25分钟后打开出口，让疫苗溶液流出；再将淫羊藿黄酮溶液以相同方式流入铝柱，进行吸附；
⑧将吸附完毕的铝柱冷冻干燥后从管筒内倾出，收集粒径约在40-60微米之间的粉末，即得包含淫羊藿黄酮的白喉疫苗注射剂。
实施例5：
采用溶液直接混合方式制备包含猪苓多糖的麻疹疫苗注射剂：
①称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
②称取猪苓多糖5.5克，用双蒸水配置成浓度为1.1mg/ml的猪苓多糖溶液，湿热灭菌；
③在步骤①配制的氯化钠溶液中，以麻疹疫苗质量∶猪苓多糖质量＝1∶8的比例加入麻疹疫苗溶液和步骤②中配制的猪苓多糖溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，麻疹疫苗浓度为400μg/ml，猪苓多糖浓度为50μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
④离心步骤③制得的混合悬液30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在20-80微米之间的粉末，即得包含猪苓多糖的麻疹疫苗注射剂。
实施例6：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂固态混合方式制备包含白花蛇舌草黄酮的风疹疫苗注射剂：
①取硫酸铝24克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末100毫克，用8毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌，得混合悬液；
⑥称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑦在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，加入风疹疫苗溶液和步骤⑥中所得的氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，风疹疫苗浓度为550μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑧将步骤⑦的混合悬液在3200倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得风疹疫苗氢氧化铝载药粉末；
⑨称取4克白花蛇舌草黄酮，收集粒径与风疹疫苗氢氧化铝载药粉末相当，约为30-70微米的白花蛇舌草黄酮粉末，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1.2的比例与上述氢氧化铝载药粉末混合均匀后，即得包含白花蛇舌草黄酮的风疹疫苗注射剂。
实施例7：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂液态混合方式制备包含大枣多糖的伤寒疫苗注射剂：
①取硫酸铝22克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末100毫克，用7毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌得混合悬液；
⑥称取大枣多糖4.5克，用双蒸水配置成浓度为0.5mg/ml的大枣多糖溶液，湿热灭菌；
⑦称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑧在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1的比例加入步骤⑥中所得大枣多糖溶液，并加入伤寒疫苗溶液和步骤⑦中所得氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，伤寒疫苗浓度为500μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑨将上述混合悬液在3500倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液；
⑩将上述所得沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，即得包含大枣多糖的伤寒疫苗注射剂。
实施例8：
采用铝柱吸附法制备包含绞股蓝皂苷的b型流感疫苗注射剂：
①取硝酸铝16克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤将所得氢氧化铝粉末填入一个直径为1厘米，长10厘米的圆柱形管筒内，在管筒底部出口处安装一滤膜，制得铝吸附柱；
⑥按疫苗质量∶中药佐剂质量1∶3的比例称取所绞股蓝皂苷，用双蒸水配置成浓度为0.4mg/ml的绞股蓝皂苷溶液，湿热灭菌；
⑦铝吸附柱垂直安放，将b型流感疫苗溶液从上至下以每分钟0.18ml的速率流入铝吸附柱，待铝吸附柱被疫苗溶液充分浸没后关闭柱出口，平衡吸附25分钟后打开出口，让疫苗溶液流出；再将绞股蓝皂苷溶液以相同方式流入铝柱，进行吸附；
⑧将吸附完毕的铝柱冷冻干燥后从管筒内倾出，收集粒径约在40-60微米之间的粉末，即得包含绞股蓝皂苷的b型流感疫苗注射剂。
实施例9：
采用溶液直接混合方式制备包含金橘黄酮的布氏菌疫苗注射剂：
①称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
②称取金橘黄酮5.2克，用双蒸水配置成浓度为1.3mg/ml的金橘黄酮溶液，湿热灭菌；
③在步骤①配制的氯化钠溶液中，按布氏菌疫苗质量∶金橘黄酮质量＝1∶7的比例加入布氏菌疫苗溶液和步骤②中配制的金橘黄酮溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，布氏菌疫苗浓度为350μg/ml，金橘黄酮浓度为50μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
④离心步骤③制得的混合悬液30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在20-80微米之间的粉末，即得包含金橘黄酮的布氏菌疫苗注射剂。
实施例10：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂固态混合方式制备包含红景天多糖的钩端螺旋体疫苗注射剂：
①取硫酸铝23克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末100毫克，用8毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌，得混合悬液；
⑥称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑦在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，加入钩端螺旋体疫苗溶液和步骤⑥中所得的氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，钩端螺旋体疫苗浓度为480μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑧将步骤⑦的混合悬液在3000倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得钩端螺旋体疫苗氢氧化铝载药粉末；
⑨称取6克红景天多糖，收集粒径与钩端螺旋体疫苗氢氧化铝载药粉末相当，约为30-70微米的红景天多糖粉末，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1.25的比例与上述氢氧化铝载药粉末混合均匀后，即得包含红景天多糖的钩端螺旋体疫苗注射剂。
实施例11：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂液态混合方式制备包含薯蓣皂苷的乙型脑炎疫苗注射剂：
①取硝酸铝24克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末100毫克，用7毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌得混合悬液；
⑥称取薯蓣皂苷4.5克，用双蒸水配置成浓度为0.5mg/ml的薯蓣皂苷溶液，湿热灭菌；
⑦称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑧在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1的比例加入步骤⑥中所得薯蓣皂苷溶液，并加入乙型脑炎疫苗溶液和步骤⑦中所得氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，乙型脑炎疫苗浓度为500μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟；
⑨将上述混合悬液在3500倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液；
⑩将上述所得沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，即得包含薯蓣皂苷的乙型脑炎疫苗注射剂。
实施例12：
采用铝柱吸附法制备包含人参多糖的甲型肝炎疫苗注射剂：
①取硝酸铝16克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤将所得氢氧化铝粉末填入一个直径为1厘米，长10厘米的圆柱形管筒内，在管筒底部出口处安装一滤膜，制得铝吸附柱；
⑥按疫苗质量∶中药佐剂质量1∶3的比例称取甲型肝炎疫苗，用双蒸水配置成浓度为0.4mg/ml的人参多糖溶液，湿热灭菌；
⑦铝吸附柱垂直安放，将甲型肝炎疫苗溶液从上至下以每分钟0.18ml的速率缓缓流入铝吸附柱，待铝吸附柱被疫苗溶液充分浸没后关闭柱出口，平衡吸附25分钟后打开出口，让疫苗溶液流出；再将人参多糖溶液以相同方式流入铝柱，进行吸附；
⑧将吸附完毕的铝柱冷冻干燥后从管筒内倾出，收集粒径约在40-60微米之间的粉末，即得包含人参多糖的甲型肝炎疫苗注射剂。
实施例13：
采用溶液直接混合方式制备包含威灵仙皂苷的炭疽疫苗注射剂：
①称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
②称取威灵仙皂苷4.9克，用双蒸水配置成浓度为0.7mg/ml的威灵仙皂苷溶液，湿热灭菌；
③在步骤①配制的氯化钠溶液中，以炭疽疫苗质量∶威灵仙皂苷质量＝1∶6.5的比例加入炭疽疫苗溶液和步骤②中配制的威灵仙皂苷溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，炭疽疫苗浓度为330μg/ml，威灵仙皂苷浓度为100μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
④离心步骤③制得的混合悬液30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在20-80微米之间的粉末，即得包含威灵仙皂苷的炭疽疫苗注射剂。
实施例14：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂固态混合方式制备包含沙棘黄酮的鼠疫疫苗注射剂：
①取硫酸铝20克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末80毫克，用7毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌，得混合悬液；
⑥称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑦在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，加入鼠疫疫苗溶液和步骤⑥中所得氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，鼠疫疫苗浓度为510μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑧将步骤⑦的混合悬液在3000倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液并将沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得鼠疫疫苗氢氧化铝载药粉末；
⑨称取5克沙棘黄酮，收集粒径与鼠疫疫苗氢氧化铝载药粉末相当，约为30-70微米的沙棘黄酮粉末，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1.75的比例与上述氢氧化铝载药粉末混合均匀后，即得包含沙棘黄酮的鼠疫疫苗注射剂。
实施例15：
采用溶液分散吸附法，中药佐剂液态混合方式制备包含大豆黄酮的森林脑炎疫苗注射剂：
①取硝酸铝16克，加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
②往上述饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置30分钟；
③将上述反应中生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
④将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
⑤取上述氢氧化铝吸附粉末90毫克，用10毫升双蒸水重悬，在超声清洗器中超声处理、分散2小时，湿热灭菌得混合悬液；
⑥称取大豆黄酮5.5克，用双蒸水配置成浓度为0.75mg/ml的薯蓣皂苷溶液，湿热灭菌；
⑦称取氯化钠并用双蒸水配置成浓度为1mol/l的氯化钠溶液，湿热灭菌；
⑧在0.5毫升的步骤⑤所得的混合悬液中，按疫苗质量∶中药佐剂质量＝1∶1.2的比例加入步骤⑥中所得大豆黄酮溶液，并加入森林脑炎疫苗溶液和步骤⑦中所得氯化钠溶液，混匀，使得终溶液体积为5毫升，森林脑炎疫苗浓度为560μg/ml，氯化钠浓度为0.4mol/l，室温静置15分钟得混合悬液；
⑨将上述混合悬液在3500倍重力加速度下离心30分钟，弃去上清液；
⑩将上述所得沉淀物冷冻干燥，收集粒径约在30-70微米之间的粉末，即得包含大豆黄酮的森林脑炎疫苗注射剂。
将上述各实施例中制得的疫苗注射剂装入无针注射器的药匣中，即可进行无针注射。
下面举例说明针对不同疾病的防治特点，采用不同剂量的疫苗注射剂进行免疫，以获得最佳防治效果。
1、用于防治百日咳：使用含三七皂苷的百日咳疫苗注射剂，每次注射45-75微克，两周后加强接种一次；
2、用于防治破伤风：使用含人参皂苷的破伤风类毒素疫苗注射剂，每次注射20-30微克，两周后加强接种一次；
3、用于防治流行性腮腺炎：使用含黄芪多糖的流行性腮腺炎疫苗注射剂，每次注射40-60微克，三周后加强接种一次；
4、用于防治白喉：使用含淫羊藿黄酮的白喉疫苗注射剂，每次注射15-25微克，两周后加强接种一次；
5、用于防治麻疹：使用含猪苓多糖的麻疹疫苗注射剂，每次注射35-50微克，三周后加强接种一次；
6、用于防治风疹：使用含白花蛇舌草黄酮的风疹疫苗注射剂，每次注射45-60微克，三周后加强接种一次；
7、用于防治伤寒：使用含大枣多糖的伤寒疫苗注射剂，每次注射25-40微克，每间隔一周加强接种一次，共接种三次；
8、用于防治b型流感：使用含绞股蓝皂苷的b型流感疫苗注射剂，每次注射25-50微克；
9、用于防治布氏菌病：使用含金橘黄酮的布氏菌疫苗注射剂，每次注射30-60微克；
10、用于防治钩端螺旋体病：使用含红景天多糖的钩端螺旋体疫苗，每次注射40-65微克，一周后加强接种一次；
11、用于防治乙型脑炎：使用含薯蓣皂苷的乙型脑炎疫苗注射剂，每次注射15-30微克；
12、用于防治甲型肝炎：使用含人参多糖的甲型肝炎疫苗注射剂，每次注射10-25微克；
13、用于防治炭疽：使用含威灵仙皂苷的炭疽疫苗注射剂，每次注射25-45微克；
14、用于防治鼠疫：使用含沙棘黄酮的鼠疫疫苗注射剂，每次注射35-55微克；
15、用于防治森林脑炎：使用含大豆黄酮的森林脑炎疫苗注射剂，每次注射30-50微克，两周后加强接种一次；
下表可展示中药佐剂在无针粉末疫苗注射中的突出优势：
实验动物：豚鼠 实验疫苗：破伤风类毒素
由此可见，使用含有中药佐剂的无针粉末注射疫苗进行免疫后的豚鼠其产生的抗体浓度更高，验证中药佐剂有增强免疫作用的活性，虽然不同种类的中药成分其免疫增强效果不尽相同，但总体而言中药佐剂对粉末疫苗的强化作用十分显著。
实践证明，本发明的疫苗注射剂作为免疫接种的一种新剂型，使用便捷，给药量低，起效迅速，兼具了疫苗和中药佐剂的优势，具有协同效应，从而拥有良好的市场前景。
Claims (5)
1.一种疫苗注射剂，其特征在于所述疫苗注射剂包括质量比为1:0.5:2.5-1:10:20的疫苗、中药佐剂和氢氧化铝佐剂，所述疫苗注射剂呈固体粉末的形式且所述粉末尺寸在10-120微米之间，所述疫苗注射剂按照如下的方法制备：
制备以氢氧化铝为担体的铝吸附柱，分别将疫苗溶液及中药佐剂溶液缓缓流过铝吸附柱，干燥铝吸附柱，收集粒径在10-120微米之间的粉末，得到疫苗注射剂；
其中，所述铝吸附柱的制备方法如下：
取硫酸铝或硝酸铝加入双蒸水溶解，配制成饱和溶液，并滤去不溶物；
往饱和溶液中滴加氨水并缓缓搅拌，待生成的白色絮状沉淀不再增加后停止滴加，静置约30分钟；
将反应生成的白色絮状沉淀转移至布氏漏斗中，用双蒸水洗涤至无氨味；
将洗涤后的沉淀进行真空干燥，收集粒径在30-70微米之间的粉末，得氢氧化铝吸附粉末；
将氢氧化铝粉末填入一个直径为0.3-3厘米，长4-15厘米的圆柱形管筒内，在管筒底部出口处安装一滤膜，制得所述铝吸附柱；
其中，所述疫苗选自破伤风类毒素疫苗、流行性腮腺炎疫苗、白喉疫苗、百日咳疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、伤寒疫苗、b型流感疫苗、鼠疫疫苗、炭疽疫苗、布氏菌疫苗、钩端螺旋体疫苗、乙型脑炎疫苗、森林脑炎疫苗和甲型肝炎疫苗；所述中药佐剂选自皂苷、多糖和黄酮。
2.如权利要求1所述的疫苗注射剂，其特征在于所述皂苷选自人参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷、威灵仙皂苷和薯蓣皂苷；多糖选自黄芪多糖、人参多糖、猪苓多糖、红景天多糖和大枣多糖；黄酮选自淫羊藿黄酮、金橘黄酮、白花蛇舌草黄酮、大豆黄酮和沙棘黄酮。
3.如权利要求1所述的疫苗注射剂，其特征在于所述疫苗注射剂包括质量比为1:1:5-1:1:10的疫苗、中药佐剂和氢氧化铝佐剂。
4.如权利要求1所述的疫苗注射剂，其特征在于所述疫苗注射剂呈粉末的形式且所述粉末尺寸在30-70微米。
5.权利要求1所述的疫苗注射剂用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
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