CN107174589B - 氢氧化铝在制备防治肝纤维化药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氢氧化铝在制备防治肝纤维化药物中的应用。本发明首次揭示了氢氧化铝可以抑制肝星状细胞的增生或活化，抑制肝脏的纤维化。因此氢氧化铝可以应用于制备防治肝纤维化的药物组合物。

Description

氢氧化铝在制备防治肝纤维化药物中的应用
技术领域
本发明属于医药学领域，更具体地，本发明涉及氢氧化铝在制备防治肝纤维化药物中的应用。
背景技术
肝纤维化是肝脏受到损伤时，细胞外基质在肝脏内弥漫性过度沉积的复杂、渐进过程，可造成肝脏结构破坏和改变，并能进一步演变成肝硬化甚至肝衰竭等。许多肝脏疾病患者，包括慢性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等，在经过有效的治疗后，肝脏通过纤维化修复，缓慢进展为肝纤维化和肝硬化。目前，随着慢性肝炎和非酒精性脂肪性肝病患者的增加，肝纤维化和肝硬化正在成为影响人类健康的重要肝脏疾病。为了阻止和逆转肝纤维化的进展，临床上需采取有效的治疗措施进行抗纤维化治疗，但目前尚无有效的抗纤维化药物。
肝脏星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化被认为是肝脏发生纤维化的基础。阻断HSC由静止状态转变成活化状态是针对慢性肝纤维化的有效治疗方法之一。该领域的研究多集中在HSC去活化方面，目前已确定的HSC去活化过程包括三种方式：(1)活化的HSC表达一类特殊的配体，增强其与自然杀伤(NK)细胞之间的相互作用，进而发生NK细胞介导的凋亡；(2)活化的HSC表达衰老标志物和相关受体，募集免疫细胞，使其得以被清除出肝脏，进而抑制肝纤维化的进展；(3)活化HSC在一些分子的作用下转变为静息状态，如过氧化物酶体增殖物激活受体可使活化的HSC转化为静息期HSC，热休克蛋白la/b在肝纤维化逆转过程中可促进静息的HSC存活于肝脏中。靶向上述三种HSC去活化过程的药物研发正是防治肝纤维化治疗的研究热点和难点。
因此，寻找和开发新的有效防治肝纤维化的药物对于控制慢性肝脏疾病的进展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供氢氧化铝在制备防治肝纤维化药物中的应用。
在本发明的第一方面，提供氢氧化铝在制备预防、缓解或治疗肝纤维化的组合物中的用途。
在一个优选例中，所述的组合物用于抑制肝星状细胞的增生或活化。
在另一个优选例中，所述的组合物用于降低肝脏α-平滑肌肌动蛋白的表达；或降低肝脏结蛋白的表达。
在另一个优选例中，所述的组合物是药物组合物。
在另一个优选例中，所述的药物组合物是注射剂。
在另一个优选例中，所述的组合物中不包含用于免疫的免疫原(或抗原)。
在另一个优选例中，所述的组合物中，氢氧化铝单独作为预防、缓解或治疗肝纤维化的活性化合物。
在另一个优选例中，所述的氢氧化铝包括氢氧化铝佐剂。
在本发明的另一方面，提供一种制备预防、缓解或治疗肝纤维化的组合物的方法，所述方法包括：将氢氧化铝与药学上可接受的载体混合，获得预防、缓解或治疗肝纤维化的组合物。
在一个优选例中，所述的组合物中，氢氧化铝的含量是有效量的。
在另一个优选例中，所述的组合物为单位剂型，每剂包含0.2mg～1g氢氧化铝。
在另一个优选例中，所述的方法中，不包括将氢氧化铝与免疫原(或抗原)混合的步骤。
在另一个优选例中，所述的组合物是药物组合物。
在另一个优选例中，所述的药物组合物是注射剂。
在另一个优选例中，所述的方法还包括：添加氢氧化铝以外的对于抑制肝纤维化有效的药物。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1、大鼠肝纤维化模型的构建及H&E染色。
A为生理盐水组和Al(OH)3组大鼠肝脏外观图；
B为各组大鼠肝脏H&E染色图。
图2、生理盐水组和Al(OH)3组大鼠肝脏天狼猩红染色图。
图3、生理盐水组和Al(OH)3组大鼠肝脏Desmin染色图。
图4、理盐水组和Al(OH)3组大鼠肝脏α-SMA的Western Blot检测图。
图5、大鼠主要脏器的H&E染色图。
图6、小鼠肝纤维化模型中各组小鼠肝脏H&E染色图。
图7、生理盐水组和Al(OH)3组小鼠肝脏天狼猩红染色图。
图8、生理盐水组和Al(OH)3组小鼠肝脏Desmin染色图。
图9、生理盐水组和Al(OH)3组小鼠肝脏α-SMA的Western Blot检测图。
具体实施方式
本发明人经过深入的研究，首次揭示氢氧化铝[Al(OH)3]化合物能够有效地防治肝纤维化，可应用于制备防治肝纤维化的药物。本发明为氢氧化铝的临床治疗应用提供了新的途径。
氢氧化铝
氢氧化铝[Al(OH)3]佐剂是经典铝胶佐剂的一种，其使用方便，成本低廉，安全无毒，已成为美国FDA和中国食品药品监督局批准的唯一人用疫苗佐剂。氢氧化铝佐剂在疫苗中使用可提高机体的免疫应答水平，其有效性和安全性已得到了实践验证和人们的公认，现已获得批准应用于白喉、破伤风、麻疹等多种疫苗。商品化的氢氧化铝佐剂为近乎透明的溶胶，其中Al(OH)3是纤维状结晶粒子，大小4.5nm×2.2nm×10nm，等电点11.4。这种粒子聚集后以松散的l～10μm大小的形式存在。作为佐剂的氢氧化铝能从溶液中强烈黏附疫苗抗原，形成沉淀。当其接种到机体内后可形成一个“抗原库”，缓慢释放出抗原，充分延长了抗原的作用时间。同时还能促进局部(注射部位)巨噬细胞的应答。氢氧化铝佐剂的生物作用主要包括：(1)与抗原物质混合后，改变抗原的物理性状，使抗原物质缓慢释放，延长抗原作用时间；(2)增加了抗原的表面积，使抗原易于被巨噬细胞吞噬；(3)刺激吞噬细胞对抗原的处理；(4)促进淋巴细胞之间的接触，增强辅助T细胞的作用；(5)刺激致敏淋巴细胞的分裂和浆细胞产生抗体；(6)提高机体初次和再次免疫应答的抗体滴变。近来随着研究的深入，人们发现氢氧化铝还可通过多种方式刺激机体的免疫效应，包括促进免疫细胞的聚集，如中性粒细胞、炎性单核细胞和树突状细胞；诱导动物模型的Th2型免疫应答；介导炎性因子的分泌；诱导T细胞显著增殖，增强记忆性CD8+T细胞，诱导杀伤性T细胞的分化等。
尽管氢氧化铝作为疫苗佐剂的作用机制已在体内外进行了大量的实验研究，但至今未见氢氧化铝单独用于防治肝纤维化及其相关机制的报道。
如本发明所用，所述的氢氧化铝包含广泛用于多种疫苗的氢氧化铝佐剂。
如本发明所用，所述的氢氧化铝也包括三氧化二铝的水合物。
用途
本发明利用氢氧化铝化合物作为单独成分在大鼠和小鼠肝纤维化模型中进行了实验。通过腹腔注射二乙基亚硝胺(Diethy-lnitrosamine，DEN)建立大鼠肝纤维化模型，或腹腔注射四氯化碳(Carbon tetrachloride，CCl4)建立小鼠肝纤维化模型，在建模过程中给予生理盐水(对照组)或氢氧化铝(实验组)治疗，观察大鼠或小鼠肝纤维化程度及HSC的活化情况。通过天狼猩红染色，发现对照组动物肝脏出现明显的纤维化，有大量的细胞外基质沉积，实验组给药氢氧化铝后动物肝纤维化程度明显减轻，仅有少量细胞外基质的沉积。通过对活化HSC标志物Desmin和α-SMA的检测，发现对照组动物肝脏中有较多的活化HSC，实验组动物肝脏中活化HSC数量明显减少。同时，对实验动物各脏器的H&E染色亦表明，给药氢氧化铝后，与给予生理盐水组相同，动物主要脏器未见明显损伤。
因此，给予氢氧化铝可明显减少活化HSC的数量，进而抑制肝脏的纤维化，表明采用氢氧化铝作为单独唯一成分能够安全、有效地抑制HSC的活化，减缓或阻止肝纤维化进程。
基于本发明人的上述新发现，本发明提供了氢氧化铝的用途，用于制备预防、缓解或治疗肝纤维化的组合物。
本发明所述的氢氧化铝可作为单独成分制备防治肝纤维化药物，还可作为单独成分与其他有效的肝纤维化治疗方法或防治肝纤维化药物用于综合治疗。
组合物
如本文所用，术语“本发明的组合物”是药物组合物，只要它们含有氢氧化铝作为防治肝纤维化的活性成分。
所述的组合物可以含有有效量的(如0.1-20wt％；更佳地0.5-10wt％；进一步更佳地1-7wt％)的氢氧化铝作为活性成分；(b)药物学上或食品上可接受的载体或赋形剂。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的氢氧化铝传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种可行的剂型，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。作为本发明的优选方式，所述的药物组合物的剂型是溶液，其中氢氧化铝以溶胶的形式存在于适宜液体载体或稀释液中。
本发明的组合物可以采用氢氧化铝溶胶来配制，所述的氢氧化铝溶胶可采用以下的制备方法之一获得：一种是氨水配法，即三氯化铝(AlCl3)与氨水反应，生成Al(OH)3胶体；另一种是AlCl3与氢氧化钠(NaOH)反应，生成Al(OH)3胶体。后一种方法是较为优选的，其具有操作简便，无杂质存留的优点。制备完成后，可以配制为例如Al(OH)3浓度约为0.1％的制剂。当然，其它浓度也是可行的。
现在，已有多家公司提供用于动物实验的Al(OH)3佐剂，包括Sigma，Merck，InvivoGen等，这些产品均可应用于本发明中，配制本发明的适用于防治肝纤维化的组合物。
本发明的氢氧化铝及其组合物也可储存在适宜于注射或滴注或给药的消毒器具中。通常，在本发明的药物组合物中，氢氧化铝作为活性成分一般占总重量的0.05～0.5wt％(质量体积比)；较佳地约0.1wt％(质量体积比)，其余可以为药学上可接受的载体以及其他添加剂等物质。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的氢氧化铝、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.00001-0.1g/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，也可以以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，根据临床医师的判断，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。例如，当应用于小鼠时，氢氧化铝的较适宜的剂量为每只小鼠每次给予0.1-0.5mg氢氧化铝，对于其它哺乳动物或人，可以按照本领域公知的方式进行剂量的调整；或通过有限次的实验来获得一个较佳的剂量。例如，根据中国实验动物信息网提供的数据，按照公斤体重来算，将成年人的体重以60公斤计，那么给20g小鼠灌胃的药物剂量(公斤/体重)是人的用药剂量(公斤/体重)的9.01倍。
根据临床的治疗需要，氢氧化铝或其组合物还可与其它活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如J.萨姆布鲁克等编著，分子克隆实验指南，第三版，科学出版社，2002中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、Al(OH)3功能验证──大鼠肝纤维化模型的构建及H&E染色检测
Al(OH)3溶液：将Al(OH)3溶胶(购自InvovoGen公司，Alhydrogel adjuvant，2％(w/v(质量体积比)))溶于生理盐水中，获得溶液，Al(OH)3终浓度为0.1％(w/v(质量体积比))。
选取6周龄、雄性Wistar大鼠30只，腹腔注射二乙基亚硝胺(Diethy-lnitrosamine，DEN)，70mg/kg，每周一次，连续注射10周，构建肝纤维化模型。20只大鼠随机分成两组，实验组大鼠在如上给予DEN的同时，腹腔注射Al(OH)3溶液，注射0.6mg/只，每隔3天一次，连续注射10周；对照组给予DEN的同时，腹腔注射等量的生理盐水(0.9％NaCl液体)，每隔3天一次，连续注射10周。
连续处理10周后，处死大鼠，收取各组大鼠肝脏，拍照。随后以福尔马林液固定，石蜡包埋，制作切片并进行苏木精-伊红染色(H&E染色)。
H&E染色方法如下：
1)脏器组织石蜡切片脱蜡至水；
2)苏木精液染色5min，水洗；
3)1％盐酸乙醇1-3s，水洗；
4)0.5％伊红液染色1min，水洗；
5)脱水封片。
大鼠的肝脏照片如图1A，可见生理盐水组的肝脏发生较为显著的肝纤维化，而Al(OH)3处理组则肝纤维化不明显。
大鼠肝脏切片的H&E染色结果如图1B，可见生理盐水组肝脏组织结构紊乱，有较多的纤维结缔组织堆积和炎性细胞浸润；而Al(OH)3处理组组织结构相对完整，仅有少量纤维结缔组织和炎性细胞。
因此可见，Al(OH)3处理能够使得肝纤维化程度明显减轻。
实施例2、Al(OH)3功能验证──大鼠肝脏天狼猩红染色检测
胶原呈碱性，与酸性染料起强烈反应。天狼星红是一种很强的酸性染料，它可以和胶原纤维反应使胶原纤维产生明显的双折光现象。天狼星红染色后，胶原纤维特异性呈红色，显著区别于非胶原纤维部分，有助于确定胶原纤维的分布及其与周围细胞的关系。
取实施例1中获得的大鼠肝脏切片，包括生理盐水组和Al(OH)3组，进行天狼猩红染色。
天狼猩红染色方法如下：
1)石蜡切片脱蜡至水；
2)苏木精液染色5min，水洗；
3)天狼猩红染色30min，水洗；
4)无水乙醇浸泡分化2min×3次；
5)封片。
大鼠肝脏天狼猩红染色结果如图2所示。由结果可见，对照组动物肝脏出现明显的纤维化，有大量的细胞外基质沉积；实验组给药氢氧化铝Al(OH)3后动物肝纤维化程度明显减轻，仅有少量细胞外基质的沉积。
实施例3、Al(OH)3功能验证──大鼠肝脏结蛋白(Desmin)染色检测
肝纤维化还表现为星状细胞的增生活化。肝脏结蛋白(Desmin)的是肝星形细胞(HSC)标志物，因此本实施例中以Desmin抗体进行免疫组化染色以确定星状细胞的增生情况。
取实施例1中获得的大鼠肝脏组织，包括生理盐水组和Al(OH)3组，在O.C.T组织冻存保护液中进行冰冻保存并切片。
Desmin免疫荧光染色方法如下：
1)冰冻切片丙酮固定10min；
2)0.4％Triton 100处理5min，水洗；
3)山羊血清封闭30min，水洗；
4)Desmin抗体孵育(1:100，购自Cell Signaling Technology公司)，4℃过夜，水洗；
5)荧光二抗，30min，水洗；
6)DAPI染色30sec，水洗；
7)封片。
大鼠肝脏Desmin染色结果如图3所示，发现对照组动物肝脏中Desmin染色较强，说明存在较多的活化HSC，Al(OH)3实验组动物肝脏中Desmin较低，说明活化HSC数量明显少于对照组。因此，Al(OH)3可减少肝脏星状细胞的增生活化，阻止肝纤维化进程。
实施例4、Al(OH)3功能验证──大鼠肝脏α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的WesternBlot检测
肝脏α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的也是肝星形细胞(HSC)标志物，因此本实施例中以特异性抗α-SMA抗体进行Western Blot检测，以确定星状细胞的增生情况。
取实施例1中获得的大鼠肝脏组织，包括生理盐水组和Al(OH)3组，以IP裂解液充分裂解组织，离心提取蛋白并定量。
Western Blot方法如下：
1)配制SDS-PAGE凝胶；
2)蛋白样品上样，60ug/每孔；
3)电泳80V-30min，120V-2hr；
4)转膜15V，60min；
5)封闭液中，室温敷育1hr；
6)加入抗α-SMA的一抗，室温杂交2hr或4℃过夜；
7)加入二抗，室温杂交1hr；
8)Odyssey扫膜仪扫膜。
大鼠肝脏α-SMA的Western Blot结果如图4所示，发现对照组动物肝脏中α-SMA表达较高，说明存在较多的活化HSC；Al(OH)3实验组动物肝脏中α-SMA表达显著低于对照组，说明活化HSC数量少于对照组。因此，Al(OH)3可减少肝脏星状细胞的增生活化，阻止肝纤维化进程。
实施例5、Al(OH)3对大鼠肝以外的主要脏器的影响
生理盐水组和Al(OH)3组大鼠按实施例1所述方法给予处理，10周后处死大鼠，收取各组大鼠脏器(心、脾、肺和肾)，以福尔马林液固定，石蜡包埋，制作切片并进行H&E染色，染色方法如实施例1所述。
大鼠心、脾、肺和肾的H&E染色结果如图5所示，各组大鼠脏器的结构、组成细胞均未见明显异常，表明注射Al(OH)3对大鼠主要脏器没有明显的损伤作用。
实施例6、Al(OH)3功能验证──小鼠肝纤维化模型中各组小鼠肝脏H&E染色检测
选取6周龄、雄性C57小鼠30只，腹腔注射CCl4，4ml/kg(以5％体积溶解于橄榄油)，每周注射2次，连续注射10周，构建小鼠肝纤维化模型。将20只小鼠随机分成两组，实验组小鼠在如上给予CCl4的同时，腹腔注射Al(OH)3溶液(浓度为0.1％(w/v(质量体积比)))，0.25mg/只，每隔3天一次，连续注射10周。对照组如上给予CCl4的同时，腹腔注射等量的生理盐水(0.9％NaCl液体)，每隔3天一次，连续注射10周。连续处理10周后，处死小鼠，收取各组小鼠肝脏。随后制作切片并进行H&E染色，方法如实施例1所述。
小鼠肝脏H&E染色如图6所示，可见生理盐水组肝脏组织结构紊乱，有较多的纤维结缔组织堆积和炎性细胞浸润，而Al(OH)3处理组组织结构相对完整，仅有少量纤维结缔组织和炎性细胞。因此可见，Al(OH)3处理能够使得肝纤维化程度明显减轻。
实施例7、Al(OH)3功能验证──小鼠肝脏天狼猩红染色检测
取生理盐水组和Al(OH)3组的小鼠肝脏切片，按实施例2所述方法进行天狼猩红染色。
小鼠肝脏天狼猩红染色结果如图7所示，可见对照组动物肝脏出现明显的纤维化，有大量的细胞外基质沉积；实验组给药氢氧化铝Al(OH)3后动物肝纤维化程度明显减轻，仅有少量细胞外基质的沉积。
实施例8、Al(OH)3功能验证──小鼠肝脏Desmin染色检测
取生理盐水组和Al(OH)3组的小鼠肝脏切片，按实施例3所述方法进行Desmin染色。
小鼠肝脏Desmin染色结果如图8所示，发现对照组动物肝脏中Desmin染色较强，说明存在较多的活化HSC，Al(OH)3实验组动物肝脏中Desmin较低，说明活化HSC数量明显少于对照组。
上述结果说明，Al(OH)3可减少肝脏星状细胞的增生活化，阻止肝纤维化进程。
实施例9、Al(OH)3功能验证──小鼠肝脏α-SMA Western Blot检测
取生理盐水组和Al(OH)3组的小鼠肝脏组织，按实施例4所述方法进行α-SMAWestern Blot检测。
小鼠肝脏α-SMA的Western Blot结果如图9所示，发现对照组动物肝脏中α-SMA表达较高，说明存在较多的活化HSC；Al(OH)3实验组动物肝脏中α-SMA表达显著低于对照组，说明活化HSC数量少于对照组。
上述结果说明，Al(OH)3可减少肝脏星状细胞的增生活化，阻止肝纤维化进程。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.氢氧化铝在制备预防或治疗肝纤维化的药物组合物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于抑制肝星状细胞的增生或活化。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于降低肝脏α-平滑肌肌动蛋白的表达；或降低肝脏结蛋白的表达。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的制备治疗肝纤维化的药物组合物包括：制备缓解肝纤维化的药物组合物。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物是注射剂。
6.一种制备预防或治疗肝纤维化的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法为：将氢氧化铝与生理盐水混合，获得预防或治疗肝纤维化的药物组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的制备治疗肝纤维化的药物组合物包括：制备缓解肝纤维化的药物组合物。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的药物组合物是注射剂。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102133396A (zh) * 2011-03-16 2011-07-27 中国人民解放军第三〇二医院 一种疫苗注射剂及其制备方法
CN104042628A (zh) * 2013-03-15 2014-09-17 复旦大学 氢氧化铝在制备治疗肝癌药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2340357C2 (ru) * 2007-01-19 2008-12-10 Открытое Акционерное Общество "Институт Биотехнологий Ветеринарной Медицины" Вакцина против эшерихиоза животных
CN101269118B (zh) * 2008-04-30 2011-02-02 中国人民解放军第三○二医院 一种治疗肝腹水的中药提取物巴布剂及其制备方法
US10369204B2 (en) * 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102133396A (zh) * 2011-03-16 2011-07-27 中国人民解放军第三〇二医院 一种疫苗注射剂及其制备方法
CN104042628A (zh) * 2013-03-15 2014-09-17 复旦大学 氢氧化铝在制备治疗肝癌药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
枸橼酸铝对防治大白鼠实验性矽肺疗效的初步观察;卫生系劳动卫生教研组 等;《北京医学院学报》;19741231(第3期);185-193、201 *

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