JPH11505824A - ポリリボシルリビトールリン酸を含有するワクチン組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルミニウムをベースとしたアジュバントが本来または陰イオンの添加後に約７.２よりも低いゼロチャージ点を有することを特徴とする、破傷風トキソイドに結合した、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈaemophilus influenzae）ｂ型の被膜の多糖または高分子量のポリリボシルリビトールリン酸によって形成された少なくとも１つの抗原およびアルミニウムをベースとしたアジュバントを含有してなるワクチン組成物。該ワクチン組成物の製造方法も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリリボシルリビトールリン酸を含有するワクチン組成物およびその製造方法 本発明は、ワクチン組成物の分野、さらに詳しくは、破傷風アナトキシンに結 合した、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈaemophilus influenzae）ｂ型の被 膜の多糖または高分子量のポリリボシルリビトールリン酸によって形成された少 なくとも１つの抗原を含有してなるワクチン組成物に関する。 ヘモフィルス・インフルエンゼｂ型によって引き起こされる感染からヒトを保 護するためにヒトにおいてワクチン目的のために用いることができる抗原は、従 来技術において、特に、文献“Quantitative and Qualitative Analyses of Ser um Antibodies Elicited in Adults by Haemophilus influenzae Type b and Pn eumococcus Type 6A Capsular Polysaccharide Tetanus Toxoid Conjugates”Ra chel Schneersonら，Infect．Immun.（1986年5月）により知られている。この抗 原は、担体タンパク質である破傷風アナトキシンへの結合のためにＴ依存性にさ れた、細菌の被膜の多糖であるポリリボシルリビトールリン酸（またはＰＲＰ） によって形成される。この文献が報告するように、アカゲザル（rhesus）の子供 について行った試験は、抗原が水酸化アルミニウムに関連している場合には、同 時に、免疫応答が大きくかつ早かった。しかしながら、“Clinical and Immunop hilus influenzae type b alone or conjugated to tetanus toxoid in 18-23 m onth-old children”と題された文献（Bo A．Claessonら，The Journal of pedi atrics，1988年5月）が指摘しているように、水酸化アルミニウムに吸着したこ の抗原は、貯蔵後の免疫原性が生理食塩水に維持された抗原よりも低かったこと が判明した。これは、多糖の分解のためであろう。 この、ＰＲＰ−Ｔの安定性の問題を解決するために、従来技術においてそれを 凍結乾燥させることが提案された。しかしながら、この溶液は、時間が経過して も抗原がその免疫原性特性を保持することができる場合でさえ、特に製造レベル で、いくつかの欠点を示す；凍結乾燥および該凍結乾燥に必要とする個々の調節 作業は、製造プロセス複雑にし、費用を増加させる。さらに、投与時に、凍結乾 燥品を再度溶解させることが必要であり、これは、該凍結乾燥品に加えて、この 凍結乾燥品を溶解させるための液体を必要とするということを意味する；この作 業は、開業医に追加の制約を与え、操作などが悪く行われるという危険性がある 。 さらに、若干数の液体ワクチン混合物は、アルミニウムをベースとしたアジュ バントに吸着した抗原を有しており、免疫原性を損失することなく、ＰＲＰ−Ｔ によって形成された抗原をそれらに添加することができる点で優れている。実際 、従来技術で提案された、内容物が投与時にのみ使用するために混合される２つ の区画（凍結乾燥形態でＰＲＰ−Ｔを含有する第１の区画および水性懸濁液中に 他の抗原を含有する第２の区画）を有する特別な注射器において構成される溶液 は、製造コストのレベルまたは開業医によって行われるべき作業のレベルのいず れかで満足のいくものではない。 かくして、時間が経過しても保持される非常に良好な免疫原性特性を有するＰ ＲＰ−Ｔによって形成された抗原を含有してなる液体ワクチン組成物であって、 該組成物の製造条件によって最低コストでの製造が可能になる液体ワクチン組成 物を提供することが望まれている。 これらの目的を達成するため、本発明は、アルミニウムをベースとするアジュ バントが約７.２よりも低いゼロチャージ点を有することを特徴とする、破傷風 アナトキシンに結合した、ヘモフィルス・インフルエンゼｂ型の被膜の多糖また は高分子量のポリリボシルリビトールリン酸によって形成された少なくとも１つ の抗原およびアルミニウムをベースとしたアジュバントを含有してなるワクチン 組成物に関する。 かくして、驚くべきことに、これらの条件下、ＰＲＰ−Ｔは、時間が経過して も液状媒体中でその非常に良好な免疫原性特性を保持することが判明した。 本発明の詳細な特徴によると、アジュバントをベースとしたアジュバントは、 陰イオンを添加した水酸化アルミニウムを含有してなる。 かくして、液状媒体中においてＰＲＰ−Ｔの非常に良好な免疫原性を保持しつ つ、ワクチン用途に申し分なく適しているアジュバントを使用することが可能で ある。 本発明の別の特徴によると、陰イオンは、ホスフェートまたはシトレートから 選択される。 かくして、得られた組成物は、ワクチン投与に必要な安全保証の全てを有する 。 本発明の特定の実施形態によると、ワクチン組成物は、さらに、ジフテリア、 破傷風、百日咳、Ｂ型肝炎および灰白髄炎から選択される１以上のワクチン価を 含有してなる。 かくして、各抗原がその免疫原性を保持しており、開業医側での追加の操作な しで開業医にいくつかの疾病に対して同時にワクチン化を行わせしめる、液状の 安定なワクチン組成物を得ることが可能である；これは、同時に、製品に関する 限りかつ行われるべき臨検の数に関する限りコストを減少させる。 本発明は、同様に、破傷風アナトキシンに結合した、ヘモフィルス・インフル エンゼｂ型の被膜の多糖または高分子量のポリリボシルリビトールリン酸によっ て形成された少なくとも１つの抗原を含有してなるワクチン組成物の製造方法で あって、約７.２よりも低いゼロチャージ点を有するアルミニウム複合体の懸濁 液によってワクチン組成物にアジュバントを添加することを特徴とする製造方法 に関する。 本発明は、以下の詳細な説明によってより良く理解されるであろう。 ヘモフィルス・インフルエンゼｂ型の被膜の多糖によって形成された抗原は、 以下の単量体構造を有するリボース、リビトールおよびリン酸からなる線状ポリ マーである： このタイプの単量体の数は、高く（１００よりも大きく）、分子量が５００, ０００乃至１,０００,０００のオーダーのものである多糖となる。 幼い子供達のＴ細胞の免疫応答を低下させるために、この抗原は、破傷風アナ トキシンによって形成された担体タンパク質にコンジュゲートされる。 かかる抗原は、例えば、“Quantitative and Qualitative analysis of serum antibodies elicited in adults by Haemophilus influenzaw type b and Pneu mococcus type 6A capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugates”（Sc hneersonら，Infect．Immun．52: 519(1986)）に開示された方法に従って得るこ とができる。 この抗原に適切な特徴：多糖の単量体の数が多いこと、担体タンパク質の性質 、多糖と担体タンパク質との間の結合の性質は、それに特定の特性、特に、良好 な免疫原性を与える。 今、時間が経過しても液状媒体中でこれらの性質を保持するために、ゼロチャ ージ点が約７.２よりも低いアルミニウム複合体を用いることができるというこ とが判明した。実際、驚くべきことに、ＰＲＰ−Ｔがかかるアルミニウム複合体 と結合している場合には、時間が経過しても液状媒体中でその非常に良好な免疫 原性特性が保持され、これは、アルミニウム複合体上での固定化の如何なる程度 でも生じる。 アルミニウム複合体のゼロチャージ点は、タンパク質の等電点の値である；ア ルミニウム複合体の表面での電荷がゼロのpＨである。実際、このゼロチャージ 点は、基本的な方法が電気泳動である種々の方法に従って行うことができるゼー タ電位の測定によって得られる。アメリカ合衆国フロリダ州ハイアレアのコール ター・エレクトロニクス（Ｃoulter Ｅlectronics）のＤＥＬＳＡ ４４０などの 装置によって測定することができる。 測定方法および装置は、異なってもよく、同様に、得られた結果は、変化して もよい。本発明の目的に適しているアルミニウム複合体は、ゼロチャージ点が約 ７.２よりも低いものであり、この７.２という値は、単なる近似値である。 本発明の目的に適しているアルミニウム複合体は、本来７.２よりも低いゼロ チャージ点を有するものまたはゼロチャージ点を低下させるように修飾され得る ものである。 本来７.２よりも低いゼロチャージ点を有するアルミニウム複合体うち、化学 的な観点からそれらがリン酸アルミニウム以外の塩を有する場合でさえワクチン アジュバントの分野で一般的にリン酸アルミニウムと称されているものを挙げる ことができる。それらは、例えば、スーパーフォス・バイオセクター・アクティ ー・ゼルスカブ（ＳＵＰＥＲＦＯＳ ＢＩＯＳＥＣＴＯＲ ａ／ｓ）によって供給 それらは、同様に、リン酸カリウムおよびリン酸アルミニウムに対するＰＢＳ バッファー中の炭酸ナトリウムの反応によって得られるアルミニウム複合体であ ってもよい。 かかる複合体について、ＰＲＰ−Ｔがアルミニウム複合体に完全に結合してい ても部分的に結合していても、その免疫原性は、時間が経過しても保持される。 別法としては、本発明によると、本来７.２よりも大きなゼロチャージ点を有 しており、このチャージ点を低下させるように修飾されているアルミニウム複合 体を用いることができる。 それらは、特に、化学的観点から全く水酸化アルミニウムのみから形成されな い場合でさえ、水酸化アルミニウムのようなワクチンアジュバントの分野で知ら れているアルミニウム複合体である。それらは、特に、スーパーフォス・バイオ セクター・アクティー・ゼルスカブによって供給される水酸化アルミニウムであ ム・エ・ヴァクサン（ＰＡＳＴＥＵＲ ＭＥＲＩＥＵＸ Ｓ ＆ Ｖ）によって市販 されているディ・ティ・コク（Ｄ.Ｔ.Ｃoq^TM）においてアジュバントとして用い られる商品またはメルク（ＭＥＲＣＫ）によって市販されているリコンビバック い。 本発明によると、これらのアルミニウム複合体の修飾は、陰イオンの添加から なる。添加される陰イオンは、それらが全てワクチン目的のために用いるのに必 要な安全保証を有するという条件で種々の性質のものであってよい。クエン酸イ オンまたはリン酸イオンの添加は、本発明の目的に特に良好に適していることが 判明した。リン酸イオンは、特に、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウムおよ び塩化ナトリウムを含有する溶液によって与えられ得る。 同様に、種々の陰イオンの組合せ、例えば、リン酸イオンと炭酸イオンとの組 合せを用いることもできる。 陰イオンは、ＰＲＰ−Ｔの添加前にアルミニウム複合体の懸濁液に添加するか 、または、アルミニウム複合体との接触前にＰＲＰ−Ｔに添加することができる 。便宜のためには、選択した陰イオンをアジュバントと接触させる前に、該陰イ オンを含有する溶液にＰＲＰ−Ｔを懸濁させるのが好ましい。 陰イオンの添加量は、用いるアルミニウム複合体のゼロチャージ点を約７.２ よりも低い値に低下させるように算出する。かくして、該添加量は、用いるアル ミニウム複合体の性質および用いるバッファー物質によって与えられる陰イオン の量の関数として変化する。 かくして、液体状態で安定なワクチン組成物が得られ、少なくとも該ワクチン 組成物においてＰＲＰ−Ｔは、その良好な免疫原性特性を保持する。 さらに、陰イオンの添加のために、アルミニウム複合体上でのＰＲＰ−Ｔの固 定化が低下し、これは、その強度およびかくしてその免疫原性の持続に貢献する 。 これは、本発明の意味で好ましくはないが、同様に、本来約７.２よりも低い ゼロチャージ点を有するアルミニウム複合体に陰イオンを添加することができる 。この場合、ゼロチャージ点を低下させることができること、および、同様にア ルミニウム複合体上でのＰＲＰ−Ｔの固定化を低下させることが判明した。 固定化なる用語は、遠心分離後に上清を回収すると、ＰＲＰ−Ｔを投与しにく くする結合の形態を意味すると解される。 本発明のワクチン組成物は、ＰＲＰ−Ｔによって形成されるワクチン抗原を含 有してなるが、他のワクチン抗原、特にジフテリア、破傷風、百日咳（細胞性ま たは非細胞性）、灰白髄炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎などに対して保護しようとされ るものを含有することもできる。実際、ＰＲＰ−Ｔおよびアルミニウム複合体と 適合するワクチン抗原は、本発明のワクチン組成物の成分となり得る。かくして 、単回投与でいくつかの疾病に対するワクチン化を可能にする液体ワクチン混合 物 を有することができる。本発明のワクチン組成物は、特に、幼い子供への投与に 適している。 さらに、２カ月目、４カ月目および６カ月目に注射された１２カ月目の乳児に おいて行ったブースターワクチン化の間のかかる液体ワクチン組成物の使用によ り、特にパストゥール・メリュー・セロム・エ・ヴァクサン（ＰＡＳＴＥＵＲ エイチアイビー（ＴＥＴＲＡｃｔ−ＨＩＢ^TM）と同様の条件下で行ったブースタ ーに関して増加したという程度に抗ＰＲＰ−Ｔ抗体の生産を増加させることが判 明した。 実施例１ ワクチン組成物は、以下の成分から出発して製造される： リン酸イオンは、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウムおよび塩化ナトリウ ムを含有する溶液で開始して添加する。 実施例２ 幼い子供において、実施例１に従って得られたワクチン組成物の免疫原性を、 凍結乾燥保存されたＰＲＰ−Ｔ価がジフテリアアナトキシンおよび破傷風アナト キシンならびに百日咳細胞混合物を含有するワクチン組成物で注射の直前に復元 される同一のワクチン価を有するワクチンによって形成されたＴＥＴＲＡｃｔ− ＨＩＢ^TMの名の下に販売されている従来型のワクチンの免疫原性と比較して試験 した。 この試験は、実施例１による処方を投与した１３０人および市販のワクチンＴ ＥＴＲＡｃｔ−ＨＩＢ^TMを投与した１３２人からなる乳児２６２人のグループに ついて行った。ワクチンは、２カ月目、６カ月目および１２カ月目に筋肉内投与 した。 免疫化前の抗ＰＲＰ抗体のＧＭＴ力価は、２つのグループで０.２μg／mlであ った；本発明のワクチンおよび従来技術のワクチンについて、各々、２回目の注 射後は、１.９および１.４μgであり、３回目の注射後は、５.９および５.８で あった。 ２回目の注射後、乳児の９８％（本発明のワクチンについて）および９３％（ 従来技術のワクチンについて）は、０.１５μg／mlよりも大きな抗ＰＲＰ抗体レ ベルを有した；このレベルは、３回目の注射後、本発明のワクチンを投与してい る乳児の１００％および従来技術のワクチンを投与している乳児の９９％におい て得られた。 ３回目の注射後、ワクチン価の各々に対して指向される抗体の量は、平均して 以下のとおりである： １２カ月目にブースター注射した後、この時点での抗体の量は、以下のとおり であった： これらの結果は、本発明に従って得られたワクチン混合物が安定であることを 示す；実際、１２カ月齢の子供に行ったブースター注射は、１８カ月前に製造し たワクチンを用いて行った；しかしながら、結果は、混合物の抗原の各々の免疫 原性が保持されていることを示す。さらに、驚くべきことに、同一のワクチン価 を有する従来技術のワクチンを用いて得られたブースター効果に対して、本発明 のワクチン組成物を用いて明らかに大きなブースター効果が得られる。 実施例３ 実施例１に記載したと同様のワクチン組成物の投薬は、＋４℃で１８〜２４カ 月間維持し、次いで、１０４人の子供を含む臨床試験で用いた。 ワクチン価の各々について得られた力価を下記表にまとめる。 かくして、＋４℃で長期間貯蔵した後でさえ、本発明のワクチン組成物は、Ｐ ＲＰ−Ｔおよび他のワクチン抗原の両方に関する限り、その免疫原性特性を保持 することを示すことができる。 実施例４ 種々のタイプの種々のゼロチャージ点（ＰＺＣ）を有するアルミニウム複合体 の存在下、ＰＲＰ ２０μg／mlの濃度のＰＲＰ−Ｔを含有してなるワクチン組成 物を調製する。アルミニウム複合体の量は、組成物中のアルミニウムの濃度が０ .６g／リットルであるようにする。 組成物１： ＰＭｓｖによって市販されているＤ.Ｔ.Ｃoq^TMワクチンにおいて 用いられているような水酸化アルミニウムによって形成されたアルミニウム複合 体。ＰＺＣ＝１１.３。 用いられているような水酸化アルミニウムによって形成されたアルミニウム複合 体。ＰＺＣ＝７.４。 組成物３： 塩化ナトリウムおよびリン酸三ナトリウムを混合することによっ て得られるリン酸アルミニウムによって形成されたアルミニウム複合体。ＰＺＣ ＝６.２。 組成物４： リン酸カリウムおよびリン酸アルミニウムについてのＰＢＳバッ ファー中の炭酸ナトリウムの反応によって得られたミョウバンと称される精製物 によって形成されたアルミニウム複合体。ＰＺＣ＝５.４。 ワクチン組成物は、アルミニウム複合体およびＰＲＰ−Ｔを含有する懸濁液の 簡単な混合によって得られる。 実施例５ 得られた種々の組成物の免疫原性をマウスで試験する。 免疫原性の安定性を確かめるために、得られた組成物を促進老化条件に付す。 すなわち、該組成物を３７℃で２週間維持する。 免疫原性試験は、２２〜２４gのマウスについて行われ、該マウスに各々ＰＲ Ｐ ２.５μgを含有する０.５mlの用量を皮下投与する。投与は、０日目および１ ４日目に行う。マウスの血液は、１４日目および２１日目に採血し、抗体のレベ ルは、放射性免疫学的決定法によって決定する。各ワクチン組成物を接種したマ ウスの数は、８匹である。 結果は、以下の場合に申し分のないものであると考える： ２１日目に＞０.５の力価を有するマウスが少なくとも７５％である場合。 １４日目に得られた結果と２１日目に得られた結果との間に有意な差異がある 場合。 促進老化の後に得られた結果が申し分のないものである場合、得られたワクチ ン組成物は安定であると考えられる。 試験した組成物について得られた結果を下記表にまとめる。 かくして、アルミニウム複合体のゼロチャージ点が酸性pＨである場合、得ら れたワクチン組成物が安定であることが判明する。 実施例６ アルミニウム複合体に固定化したＰＲＰ−Ｔのパーセンテージは、実施例４の 組成物の各々について変化する。 このために、組成物の各々を遠心分離する；上清を回収し、固定されていない ＰＲＰ−Ｔの量をＥＬＩＳＡまたはＲＩＡによって測定する。 出発組成物中のＰＲＰ−Ｔの濃度と上清で測定した量との間の差異により、固 定化ＰＲＰ−Ｔのパーセンテージを決定する。 得られた結果は、以下のとおりである： Ｃ１： １００％ Ｃ２： １００％ Ｃ３： １００％ Ｃ４： ７０％ 実施例７ ５０mmol／リットルの濃度を得るためにリン酸イオンを添加することによって 組成物１を修飾する。次いで、該溶液の促進老化の後にマウスで行った免疫原性 試験により、申し分のない結果が得られる。 アルミニウム複合体に対するＰＲＰ−Ｔの固定化のパーセンテージの決定によ り、これらの条件下でＰＲＰ−Ｔの２０％だけが固定化されていることが判明す る。 実施例８ ２００mmol／リットルの濃度を得るためにクエン酸イオンを添加することによ って組成物１を修飾する。 次いで、該溶液の促進老化の後にマウスで行った免疫原性試験により、申し分 のない結果が得られる。 アルミニウム複合体に対するＰＲＰ−Ｔの固定化のパーセンテージの決定によ り、これらの条件下でＰＲＰ−Ｔがもはや全く固定化されていないことが判明す る。 実施例９ ２０mmol／リットルの濃度を得るためにリン酸イオンを添加することによって 組成物２を修飾する。 次いで、該溶液の促進老化の後にマウスで行った免疫原性試験により、申し分 のない結果が得られる。アルミニウム複合体に対するＰＲＰ−Ｔの固定化のパー センテージの決定により、これらの条件下でＰＲＰ−Ｔがもはや全く固定化され ていないことが判明する。 実施例１０ 種々の量でリン酸イオンを添加することによって組成物３を修飾し、アルミニ ウム複合体上のＰＲＰ−Ｔの固定化のパーセンテージを決定する。 添加したリン酸イオンの量が組成物中のホスフェートの濃度が２mmol／リット ルであるような場合、固定化されたＰＲＰ−Ｔのパーセンテージは、１０％に低 下する。 添加したリン酸イオンの量が組成物中のホスフェートの濃度が４mmol／リット ルであるような場合、ＰＲＰ−Ｔは、もはや全く固定化されていない。 該溶液の促進老化の後にマウスで行った免疫原性試験は、申し分のないもので ある。 実施例１１ ６０mmol／リットルの濃度を得るようにリン酸イオンを添加することによって 組成物４を修飾する。 アルミニウム複合体上に固定化したＰＲＰ−Ｔのパーセンテージの決定は、こ れらの条件下でＰＲＰ−Ｔの３０％だけが固定化されていることを示す。該溶液 の促進老化後にマウスで行った免疫原性試験により、申し分のない結果が得られ る。 実施例１２ 以下の成分から開始してワクチン組成物を調製する： この方法で調製した溶液、ならびに３７℃で１カ月間貯蔵した溶液、２５℃で ２カ月間貯蔵した溶液および４℃で６カ月間貯蔵した溶液を用いてマウスで行っ たＰＲＰ−Ｔに関する免疫原性試験により、全て、かかる環境におけるＰＲＰ− Ｔの安定性を示す申し分のない結果が得られた。 実施例１３ 以下の成分から開始してワクチン組成物を調製する： この方法で調製した溶液の安定性は、３７℃で２週間付し、次いで、実施例５ に記載したと同様にマウスでＰＲＰ−Ｔの免疫原性試験を行うことによって変わ る。 得られた結果は、申し分のないものである。 Ｈｂｓタンパク質についての免疫原性試験を行う；この試験は、マウスで行い 、 ＥＬＩＳＡによって抗Ｈｂｓ抗体を決定し、次いで、試験が申し分のないもので あると考えられる範囲ではＨｂｓタンパク質０.９７０μg未満である５０％有効 用量を決定することからなる。 前記したとおりに調製し、試験前に３７℃で２週間維持した溶液を用いて得ら れた結果は、申し分のないものであった。 実施例１４ 実施例５に記載したとおりに行ったＰＲＰ−Ｔに関する免疫原性試験および実 施例１３に記載したとおりに行ったＨｂｓタンパク質に関する免疫原性試験によ り、全て、本発明のワクチン組成物の安定性を示す申し分のない結果が得られた 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アルミニウムをベースとするアジュバントが約７.２よりも低いゼロチャ ージ点を有することを特徴とする、破傷風アナトキシンに結合した、ヘモフィル ス・インフルエンゼ（Ｈaemophilus influenzae）ｂ型の被膜の多糖または高分 子量のポリリボシルリビトールリン酸によって形成された少なくとも１つの抗原 およびアルミニウムをベースとしたアジュバントを含有してなるワクチン組成物 。 ２．アルミニウムをベースとしたアジュバントが陰イオンを添加した水酸化ア ルミニウムを含有してなる請求項１記載のワクチン組成物。 ３．陰イオンがホスフェートおよびシトレートから選択される請求項２記載の ワクチン組成物。 ４．アルミニウムをベースとしたアジュバントがリン酸アルミニウムを含有し てなる請求項１〜３のいずれか１項記載のワクチン組成物。 ５．アルミニウムをベースとしたアジュバントが硫酸カリウムおよび硫酸アル ミニウムを含有してなる請求項１〜４のいずれか１項記載のワクチン組成物。 ６．さらに、ジフテリア、破傷風、百日咳、Ｂ型肝炎および灰白髄炎から選択 される１以上のワクチン価を含有してなる請求項１〜５のいずれか１項記載のワ クチン組成物。 ７．約７.２よりも低いゼロチャージ点を有するアルミニウム複合体の懸濁液 によりワクチン組成物にアジュバントを添加することを特徴とする、破傷風アナ トキシンに結合した、ヘモフィルス・インフルエンゼｂ型の被膜の多糖または高 分子量のポリリボシルリビトールリン酸によって形成された少なくとも１つの抗 原を含有してなるワクチン組成物の製造方法。 ８．ホスフェートおよびシトレートから選択される陰イオンをアルミニウム複 合体に添加することからなる請求項７記載の方法。