CN1185155A - 制造克拉维酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

依据本发明,提供了一种制造克拉维酸碱金属盐的方法,其中不纯的克拉维酸水溶液用酮和烷基乙酸酯混合溶剂在酸性条件下提取,用常规的方式处理,然后加入烷基酸碱金属盐溶于酮或烷基醇溶剂中的溶液以得到纯的克拉维酸碱金属盐。由于本发明的方法省去了形成胺盐的步骤,因此提供了一种经济和简单、不需用过多的溶剂、以高收率制造克拉维酸碱金属盐的方法。

Description

制造克拉维酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制造由下式(I)代表的克拉维酸盐的新方法。
β-内酰胺抗生素的耐药伴随着由于被细菌产生的β-内酰胺酶对β-内酰胺的开环而失活。虽然导致失活的酶通常被称为β-内酰胺酶，但它们大致被分为青霉素酶(penicillinase)和头孢菌毒酶(cephalosporinase)，同时它们的特性因微生物的种类而彼此不同。
克拉维酸，一种β-内酰胺酶的抑制剂，由带棒链霉菌(Streptomyces clavuligerus)培养液中产生。克拉维酸本身只有弱的抗菌活性，但它能有力地增强β-内酰胺类抗生素对抗多种耐药细菌株的活性。目前，含有阿莫西林和克拉维酸的药物被广泛应用并临床给药，因为它具有强的抗许多耐药细菌株的活性。
由以上(I)式代表的克拉维酸和其盐及酯公开在比利时专利号827,926中。英国专利号1,508,977描述了链霉菌类，如带棒链霉菌(Streptomyces clavuligerus)，竹蒙津链霉菌(Streptomycesjumonjinensis)和桂滨链霉菌(Streptomyces katsurakamauns)深层发酵制造克拉维酸的方法。
上述英国专利叙述了自发酵液回收克拉维酸的多种方法。依据这些方法，一些标准的技术如克拉维酸水溶液的溶剂提取和离子交换层析法被采用。然而，那些方法具有缺点，即偶然得到含有少量毒性杂质的低纯度最终产品，因此，制造没有毒性和高纯度的药用克拉维酸及其盐的新方法仍是需要的。
与此同时，在欧洲专利号0,026,044中叙述了由叔丁胺盐，一种克拉维酸的中间体，制造克拉维酸钾盐的另一种方法。根据这个方法，粗的克拉维酸用乙酸乙酯提取并加入同体积的丙酮作为共溶剂，然后向其中加入叔丁胺以使克拉维酸叔丁胺盐结晶来分离些盐，作为中间体。然而，此方法需要大量的溶剂，因为在用叔丁胺处理前就向乙酸乙酯提取液中加入大量的丙酮，同时丙酮可以与叔丁胺形成2％至8％比例间的各种组成的溶剂合物。此外，由于使用叔丁胺具有严重的缺点，因其是高毒性的(大鼠日服LD50：180mg/kg)和挥发性的(b.p.：44.4℃，760mmHg)[“Dangerous Porperties of Industrial Materials(工业原料的危险性)”第五版，N.Irving Sax，和“Chemical Rubber CompanyHandbook of Chemistry and Physics(化学橡胶公司化学和物理手册)”53版，1972-1973，400页]，因此，在工业规模使用叔丁胺对工厂工人可能引起危险。
更且，由于叔丁胺在任何比例下都是水溶性的，因此从除去溶剂后的废水溶液中难于回收它。这可导致经济上的损失和由于工厂的废液中含有叔丁胺而引起的可能污染问题。而且，如上述专利所揭示的，使用了大量的混合溶液，需要有附加的回收溶剂过程，所以造成很大的经济损失。
在这些情况下，曾经广泛研究了其它胺和替代的溶剂系统。例如在GB-A-1508977，BE-A-862211和GB-A-1543563专利文献中叙述了几种克拉维酸的胺盐。根据上述文献，提到用仲胺或叔胺，或带有某些仲或叔烷基侧链的伯胺形成的克拉维酸胺盐。然而，这些胺大多数对制造克拉维酸盐或作为其制造的中间体是不适宜的，由于形成的克拉维酸胺盐具有收湿性和/或毒性。
此外，在英国专利号2,264,944中叙述了一由叔辛胺盐制造克拉维酸盐的另一种方法，这种胺盐具有相对低的毒性和挥发性。然而，此法也有一些缺点，即此方法仍旧是复杂的，因为此法为了得到药学上可接受的克拉维酸，形成克拉维酸胺盐是作为中间的步骤；由于使用大量的溶剂可能引起经济或环境的问题；同时溶剂的回收不容易进行。
本发明的公开
本发明者经过深入细微的研究，成功地发展一种简单的、没有现有技术上述缺点、不需形成克拉维酸胺盐的制造克拉维酸和其药学上可接受的盐的方法。
如此，本发明从属于制造克拉维酸碱金属盐的方法，其中由被称为带棒链霉菌NRRL 3583突变菌株培养的克拉维酸阴离子被吸附在阴离子交换树脂上；用电解质水溶液洗脱阴离子以精制克拉维酸的水溶液；然后用酮和烷基乙酸酯的混合溶剂提取该溶液；在常规处理后，将烷基酸碱金属盐溶于酮或烷基醇溶剂的溶液加入到提取液中以得到克拉维酸的碱金属盐。
在提取过程中，水溶液期望的pH在1和2之间，这样水相的克拉维酸能被转移到溶剂层中，同时提取优选是在0到5℃之间进行。为了得到更好的结果，水溶液中应当含有至少10mg/ml、优选高于约20mg/ml的克拉维酸。
用于提取过程的烷基乙酸酯溶剂可以选自由乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯和乙酸正丁酯组成的组；在它们之中使用乙酸乙酯是更合乎需要的。至于酮类溶剂，可以使用甲基乙基酮或甲基异丁基酮；但甲基异丁基酮是更优选的。
当使用乙酸乙酯和甲基异丁基酮混合溶剂作为提取溶剂时，甲基异丁基酮的含量优选为15至70％，更优选为15至40％，而最优选为18至25％。当甲基异丁基酮的含量低于15％时，实验证明克拉维酸的钾盐不容易结晶。若甲基异丁基酮的含量超过70％或单独使用它作为溶剂，甲基异丁基酮的高沸点将导致提取后的浓缩时间延长并不能期望得到高的收率。
作为烷基醇溶剂，使用正丁醇是符合需要的。作为烷基酸碱金属盐，优选使用2-乙基己酸钾。
在提取过程中调节pH可使用无机酸，优选使用硫酸。
前面提到的术语，即提取的“常规处理”意指用一种干燥剂如无水硫酸镁干燥，过滤或浓缩提取液。用活性炭处理除去提取液中的有色杂质是更符合需要的。
在本发明的方法中，烷基酸的碱金属盐包括其钠盐或钾盐。其中，2-乙基己酸钾是特别优选的。如此得到的产物中含有水份，可向以后形成的碱金属盐中加入丙酮并做成浆状除去。
本发明缩减了的胺形成步骤需要较少量的溶剂并提供与现有制造克拉维酸盐的方法相比较好的收率，它也可能提供一种经济和安全的方法，防止由于处理有毒性的胺类化合物而引起可能的危险。
实施本发明的最佳方式
现在，结合下列的实施例进一步说明本发明。然而，不能被理解为本发明受这些实施例所限制。
实施例1
已经冷却到5℃的100ml乙酸乙酯和甲基异丁基酮(4∶1)的混合溶剂加到100ml含有克拉维酸(12mg/ml)的水溶液中。搅拌此混合物时缓慢加入50％硫酸以控制pH至1.5。在提取上述混合物后分出提取液。剩余的水溶液再用100ml混合溶剂提取三次。合并的提取液中加入无水硫酸镁(10g)和活性炭(10g)，形成的混合物在5℃搅拌30分钟。混合物经过滤器抽滤，剩余的物质用50ml甲基异丁基酮洗涤。2-乙基己酸钾(1.5当量)溶于甲基异丁基酮的溶液慢慢加入到上述提取液中，混合物在5℃搅拌2小时。结晶产物过滤并用丙酮在相同的温度下做成浆状2小时。结晶在真空干燥器(30℃)中干燥约5小时，得1.07g克拉维酸钾(收率：73％)。
实施例2
实施例1的混合溶剂提取液浓缩至10％并用活性炭处理，然后在5℃搅拌20分钟。混合物经过滤器抽滤，剩余物用甲基异丁基酮洗涤。2-乙基己酸钾(1.5当量)溶于甲基异丁基酮中的溶液缓慢加入到上述提取液中，同时，混合物在5℃搅拌2小时。滤出结晶产物并用丙酮做成浆状2小时，然后在真空干燥器(30℃)中干燥约5小时，得1.08g克拉维酸钾(收率：74％)。
实施例3
除了用正丁醇作为溶液溶解2-乙基己酸钾外，反应以和实施例2相同的方式进行，得1.04g克拉维酸钾(收率：71％)。

Claims (5)

1、一种制造克拉维酸碱金属盐的方法，其中，不纯的克拉维酸水溶液用酮和烷基乙酸酯混合溶剂在酸性条件下提取，同时，向其中加入烷基酸碱金属盐溶于酮或烷基醇溶剂中的溶液，以得到纯的克拉维酸碱金属盐。
2、按照权利要求1的方法，其中，酮类溶剂选自由甲基乙基酮和甲基异丁基酮组成的组，烷基乙酸酯为乙酸乙酯，烷基醇溶剂为正丁醇。
3、按照权利要求2的方法，其中，酮和烷基乙酸酯混合溶剂的酮的含量为15至40％。
4、按照权利要求1或2，碱金属盐为钾盐。
5、按照权利要求1或2，烷基酸碱金属盐为2-乙基己酸钾。
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