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五、發明説明（ 〔產業上之技術領域〕 本發明乃有關於如下列分子式所示之克勞凡尼克 (Clavulanic)酸鹽之全新製程。 Η

C〇〇H 〔習知技術〕 細菌對冷一内醯胺（冷一Lactam )抗生素之抗藥性， 原來自於細菌所產生之々一内醯胺酵素會打開0 _内醯胺 環’使得/?—内酿胺结構失去活性。雖然此種使々—内驢 胺失去活性之酵素統稱爲冷―内醯胺酵素，但主要被區分 爲青黴素酵素（Penicillinase)及頭孢菌素酵素（ Cephalosporinase)兩大類。而隨著微生物品種之不同， 本紙迺用中國國家揉準（CNS_)八稱（2丨_7公羞· ^ns n-^i H^I mu·— 1 ^^^^1 TJ s^Te (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 ^>18849

五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此兩種酵素之特質亦有所區別。 克勞凡尼克酸（Clavulanic Acid)爲一種々一内醯胺 酵素抑制物，生產於克拉夫利格鏈徽菌（strept⑽yces Clavuligerus )之培養液。克勞凡尼克酸本身僅具微弱之 抗菌活性，但對於許多具抗藥性之細菌品種，卻能有效地 ^進/?—内驢胺酵素抗生素的活性。目前含有阿默西林（ Amoxici 1 lin)與克勞凡尼克酸的藥已被廣泛地運用於臨床 上，因其對許多具抗藥性的細菌品種有很高的抗菌活性。 比利時專利第8 2 7 9 2 6號揭露了分子式所示之克 勞凡尼克酸分子式及其鹽、酯類。英國專利第i 5〇89 7 7號則揭露了一種以浸沈發酵法從克拉夫利格鏈黴菌（ Streptomyces Clavuligerus )、金傑尼斯鏈黴菌（ Streptomoyces «Jumonj inensis )、凱修漢斯鏈黴菌（ Streptomyces Katsurahamanus)中製造克勞凡尼克酸之方 法。 上述的英國專利亦描述了 一些從發酵液中取得克勞凡 尼克酸的不同方法。這些方法使用一些標準化學分離技術 :諸如以溶劑萃取克勞凡尼克酸水溶液及離子交換層析法 等。雖然如此，使用前述方法的最終產物，仍會存^具毒 性的不純物質。因此前述分離方法並不適當，於是現在需 要一種可以生產高純度、無毒性，符合藥物標準的勞凡尼 克酸及鹽的全新製程。 同時，歐洲專利第〇 〇 2 6 0 4 4號描述了—個從克 勞凡尼克酸的中間產物三級丁胺製造克勞凡尼克酸鉀的製 本紙張Μ適财國國家梯準（CNST^(21〇x297公釐) I--------- 扯衣------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 318849 A7 發明説明（3) 程。根據^專狀製程，先以乙基丙酮將未完全純化的 克勞凡尼克酸萃取出來，加人等量的丙酮作爲共同溶劑後 ’再加入二級丁胺’使得中間產物克勞凡尼克酸的三級丁 胺鹽以結晶的方式分離出來。然而，由於在以三級丁胺處 理前必須先加.入大量丙酮到乙基丙酮的萃取液中，且在三 級丁胺中會溶有2 %〜8 %比例不等的丙酮，因此需要大 里的浴劑。此外更嚴重的是此方法所用到的三級丁胺具有 毒性（老鼠的口服半數致死劑量爲i 8 〇毫克/公斤 高揮發性（―大氣壓下，沸點4 4 . 4。C )〔引自、、

Dangerous Properties of industrial Materials^ , f if the ed. , N, Irving Sax » and ''Chemical Rubber

Compary Handbook of Chemistry and Physics^ » 53rd,^ed. ,1 972-1 973 » Page 400〕，因此，於量產規模中 使用二級丁胺將可能造成工作者的危險。 此外，由於三級丁胺可以任何比例溶於水中，將三級 工胺從移去落劑後的水中回收將非常困難，這不僅造 濟^的損失，也會因工廠廢水中將含有三級丁胺而造成環 境巧染。再者在此專利所使用的方法中，由於使用 劑:便須要一個新的方法來回收這些溶劑，這又必須耗 工底的大量經費。 、 ，於這些問題，使用其它胺類或其它溶劑系統 便廣之進行。例如在專利文件G B — A— 1 5 0 8 9 7 7、ΒΕ·~α-862211ΝΗΕ GB-A~~154 3563中，便描述了數種克勞凡尼克酸胺鹽的使用。 請 閱 讀 背 之 注 意 項 再 填 寫 本 頁 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製

C 五、 發明説明（4 據前述專利文件中，克勞凡尼克酸胺 nil - - I .—---y 裝-1 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽係由侧鏈包含二級 或三級烴基的初級、二級或三級胺所形成。然而由於這些 万，所形成的克勞凡尼克酸胺鹽有吸濕性及毒性，大部^ 的這些胺類並不適用於製造克勞凡尼克酸胺鹽或作爲中間 產物。 ._ 此外，英國專利第2 2 6 4 9 4 4號則揭露一種由低 f性低揮發性的三級辛基胺絲造克勞凡尼克酸鹽的新製 程。雖然如此，由於此方法仍須以克勞凡尼克酸胺鹽作爲 中間產，以製造符合藥物標準之克、勞凡尼克酸；由於必須 使用大3:溶劑致使耗費大量金錢且可能造成環境問題；加 上回收溶劑並不容易，前述製程仍有相當多的缺點。 〔發明之詳細説明〕 ^本發明經過透徹的研究，研究人員成功地發展出一個 /又有上述技術缺點的簡單方法，在不用經由克勞凡尼克酸 胺鹽的情形下，製造克勞凡尼克酸及其符合藥物標準的錢 類。 孤 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 本文所描述，即爲鹼金屬之克勞凡尼克酸鹽的製程。 其中，以陰離子交換樹脂吸收在克拉夫利格鏈徽菌（

Streptomyces Clavul igerus )變種 N RRL3585 號 ^株培養液中的克拉夫朗酸（Ciavuianate)陰離子後，以 電解質溶液將陰離子沖出，再以酮類及酯類的混合液對上 述沖出液進行萃取；最後，在一般的處理之後，加入含有 有機酸鹼金層鹽的酮類或醇類溶劑，以獲得含鹼金屬之克 勞凡尼克酸鹽。 本紙張尺歧财賴 ft A7 B7 趣濟部中夹樓準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 在萃取的過程中，ρ η (氫離子濃度之負對數値）值 應維持在1到2之間，溫度則以介於〇。C至5。C爲宜 ’在這個狀況下，水層中的克勞凡尼克酸將被移轉到溶劑 層中。爲了獲得較佳效果，水層中應該含有至少1 〇 (毫 克/毫升）或.2 0 (毫克/毫升）以上的克勞凡尼克酸。 在所使用的酯類中，可選用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙 酸丙酯或乙酸丁酯，其中以乙酸乙酯（ethyl acetate)較 佳。在所使用的酮類中，則可使用丁酮或2 —甲基戌酮— (4)，其中以 2 —甲基戌酮一（4) (Methyllsobutyl Ketone )較佳。 卜當使用乙酸乙酯及2_甲基戌酮一(4)的溶合液作 萃取落劑’ 2 —甲基戊酮_( 4 )的含量可以佔1 5〜7 〇 %，或更佳的狀況下佔i 5〜4 〇 %，最佳則是佔丄8 〜2 ^ %。試驗可以證明當2 —甲基戌酮_ ( 4 )所佔的 f例若低於1 5 %，克勞凡尼克酸鉀將不易被結晶出來。 若僅使用2 —甲基戍酮一（4 )爲溶劑或其比例佔7 〇 % 乂上，由於其;弗點較高，將必須花比較長的時間進行濃縮 ，產率也不會提高。 、 人在醇類的溶劑中則宜使用正丁醇。至於在有機酸之鹼 至屬鹽中，2~~辛酸鉀是較佳的選擇。 硫酸爲調整萃取方法中之p祕，可以使用無機酸，例如 硫酸「—般處理」’指的是一系列經由如無水 、乾綠劑、過瀘或是濃縮的乾燥過程。此外，最 I I I I-· - ...... I ——1*^··*-_ - II _ I---X ， 0^ 、τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁·)

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五、發明説明（6 ) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 好利用活性奴除去萃取液中的有色雜質。 本又的描述的發明中，有機酸鹼鹽包括了鈉血 :，以2-辛酸鉀較佳。產物含有之水分，可藉：將此產 物置於丙酮中攪拌以除去之。 乂相較於現行製造克勞凡尼克酸鹽的方法，本發明由於 不須形成胺鹽，因此僅須較少之溶劑量，並有較高產率。 同時，此發明亦提供了 一個較經濟且較安全的纟法，避免 操作有毒胺化合物所造成的可能危險。 〔較佳實施例〕 接下來將用幾個實施例來描述本發明。必須注意的是 ，本發明的範圍並不限於下述實施例所描述的^圍二 第一實施例 在1 0 0毫升克勞凡尼克酸水溶液（濃度：Ί 2毫克 /¾升）中，加入1 〇 〇毫升已冷卻至5。C的乙酸乙酯 及2 —甲基戊酮—（4 )(比例4 : 1 )混合液後，再以 5 0 %的濃硫酸，緩慢地攪拌加入混合液中使口 H値調整 至1 · 5。在萃取完後，將有機溶劑層及萃取物移去。剩 下的水層則再以1 〇 〇毫升的有機溶劑萃取三次。將有機 層相混合後，加入1 〇克無水硫酸鎂及1 〇克活性碳，並 在5 c下攪拌3 0分鐘。前述混合物以抽氣過濾法過濾 後，以50亳升之2 —甲基戊酮一（4)清洗濾膜上的殘 留物。再緩慢加入含有1 . 5倍當量濃度的2 _辛酸鉀（

Potassium-Lethylhexanoate )的 2 —甲基戌酮—（4) 的溶液到上述經過濾後的萃取液中，並在5。 C下攪拌2 本紙張又度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n· I - n I - I »_ 良| I I I I ! 丁 ，T {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318849 五、發明説明（7) 小時。前述萃取液所形成的結晶在5。 c下過濾之後，置 於丙銅中在5 C下授拌兩小時。最後，此結晶於3 0。 C下以眞空乾燥器乾燥5小時，可獲得1.〇7克之克勞 凡尼克酸鉀（產率7 3 % )。 第-實施例 將第一實施例之萃取液先濃縮至重量濃度i 〇 %，以 活性碳處理後，在5。 C下攪拌2〇分鐘。前述混合液則 以抽氣過濾法過濾，並以2 —甲基戊酮_ ( 4 )沖洗濾膜 上之殘留物。再緩慢加入含有丄.5倍當量.濃度的2 —辛 酸鉀的2 -甲基戌酮—（4 )溶液到上述 液中，並在5。C下㈣二小時。此時結晶產^在5。卒= 下過濾後，置於丙酮中在同溫度下攪拌兩小時，並以眞空 乾燥器在3 0。C下乾燥五小時，最後則可獲得丄.〇' = 克之克勞凡尼克酸鉀（產率7 4%)。 弟二實施例 化學反應上基本與第二實施例所描述之方法相同，但 改用正丁醇來溶解2 —辛酸鉀。此反應將可獲得1 . 〇4 克克勞凡尼克酸鉀（產率71%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫衣頁) '11' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚

Claims (1)

18849 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 一種製造克勞凡尼克（Ciavuianic)酸驗金屬鹽之方法 ’主要在將不純的克勞凡尼克酸水溶液在ρΗ=ι至pH=4 之酸性狀態下以1 5 %至7 0 %混合比例之酮類和酯 類之混合液萃取出來，並再加入含有有機酸鉀鹽之酮 類或低碳醇類溶劑，藉此以獲得純的克勞凡尼克酸鹼 金屬鹽。 如申請專利範圍第1項所述之製造克勞凡尼克酸鹼金 屬鹽方法立甚述酮類可選擇從丁酮(Methyl Eth: 臟tl KlfoneT 到 2 —甲基戌酮一（4 ) ( Methyl 經濟部申央標準局貝工消费合作社印*. .Isobutyl Ketone )的有機剩系，前述酿類可爲乙酸 乙酯（Ethyl Acetate)，及前迷.醇類溶劑則可爲正 丁醇（n-butyl alcohol )。 3 .如申請專利範圍第2項所述之製造克勞凡尼克酸鹼金 屬笔声i i 1¾1¾1類在前述酮類和酯類混合溶液中所 佔的i Irr^lb 〜4 ο %。 4 .如申請專利範圍第1項或第2項中所述之製造克勞凡 尼克酸驗金屬遣g fit畫塞諭邂酸驗金屬鹽可爲2 —辛 酸钾（Potassiiiir2-et;hylliexanoat;e)。 家樣率（CNS) A4^ (21QX297公羞 ----------* ，衣-------ir (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁)