CN116236480A - 溴化9-o-噻唑甲酸丙酯小檗碱在制备降脂药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了溴化9‑O‑噻唑甲酸丙酯小檗碱在制备降脂药物中的用途。药效学实验显示，溴化9‑O‑噻唑甲酸丙酯小檗碱能显著降低高脂喂养小鼠的体重及血脂水平，降低小鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及低密度脂蛋白(LDL‑C)水平，同时还能够显著改善高血脂引起的肝脏脂质沉积及线粒体异常形态，增加线粒体数量，其效果优于相同剂量下的小檗碱和阿托伐他汀钙，可以作为安全有效的预防和改善高脂血症的药物，具有广阔的应用前景。

Description

溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱在制备降脂药物中的用途

技术领域

本发明涉及溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱在改善高脂血症方面的新用途，溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱可以有效的降低小鼠的血脂水平以及肝脏脂质沉积，效果显著。本发明属于医药技术领域。

背景技术

高脂血症(Hyperlipidemia)是指由血浆中的胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白水平(LDL-C)升高和高密度脂蛋白过低(HDL-C)的一种的全身脂代谢紊乱。LDL-C和HDL-C调节体内胆固醇的含量，不平衡会增加心肌梗塞和中风等心血管事件的风险。其他形式的高脂血症包括高甘油三酯血症以及混合性高脂血症，其中胆固醇和甘油三酯水平均升高。LDL-C升高可导致动脉内斑块积聚，并与冠状动脉疾病或中风等动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险增加有关。由于HDL-C的功能是去除体内的胆固醇，增加HDL-C(≥60mg/dL)的水平可以帮助降低ASCVD的风险。据国家心血管病中心统计显示，我国血脂异常人数已经超过4亿人，持续性的高血脂会引起高血压、糖尿病、非酒精性脂肪肝等，严重危害人类生命健康。

他汀类药物是治疗高胆固醇血症最广泛的处方药，他汀类药物可有效降低血浆LDL-C浓度，降低冠状动脉疾病的死亡率和发病率。但是，尽管他汀类治疗取得了成功，但仍需要新的疗法来降低血脂水平，主要是因为一些患者对他汀类药物的耐受性不好，更重要的是，许多仅接受他汀类治疗的患者不能达到美国国家卫生研究院指南建议的LDL-C目标。且他汀类药物具有影响胃肠道、肝功能、血糖等副作用，而作用于PCSK9的单克隆抗体药物如依洛尤单抗、阿利西尤以及RNAi药物inclisiran药物已经上市且具有较好的降脂作用，但价格昂贵。所以开发天然无毒副作用且价格较低的天然类降脂药物已成为如今大热的问题。

发明内容

本发明目的是提供溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱在降低血脂水平，改善高脂血症方面的用途。溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱是小檗碱衍生物，合成简单，安全性好，在降脂作用方面有着显著效果。

为达到以上目的，本发明采用了以下技术方法：

本发明提供了一种具有式I所示结构的小檗碱衍生物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型、溶剂化物、水合物在制备降脂药物中的用途：

其中，

X₁、X₂、X₃独立地选自-O-、-NH-；

R₁、R₂独立地选自氢、-C1-6烷基，或者R₁与R₂一起形成-CH₂-、-CH₂CH₂-；

R₃选自氢、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-COR、-COOR、-CONRR'、-S(O)nR、-P(O)(OR₄)₂、-C6-14芳基、-(5-14)元杂芳基、-C1-2烷基C6-10芳基、-C1-2烷基-(5-14)元杂芳基；

R、R'独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C6-14芳基、-(5-14)元杂芳基、-(5-10)元杂环基、-C1-2烷基C6-10芳基、-C1-2烷基-(5-14)元杂芳基；

R₄选自氢、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-C1-2烷基C6-10芳基、铵基、金属离子；

L选自C1-10的亚烷基；

Het选自-(5-14)元杂芳基；

n选自1或2；

M-表示阴离子；

上述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，单独的或者作为任一基团的一部分，可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-NH-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基或-CO-C1-4烷基的基团取代。

其中，优选的，X1-X3均选自-O-。

其中，优选的，R1与R2一起形成-CH₂-、-CH₂CH₂-；R3选自-C1-4烷基、-C3-7环烷基、-C6-10芳基、-(5-6)元杂芳基、-C1-2烷基C6-10芳基、-C1-2烷基-(5-6)元杂芳基，上述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任一基团的一部分，可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-NH-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基或-CO-C1-4烷基的基团取代。

其中，优选的，所述的小檗碱衍生物选自溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱。

其中，优选的，所述的降脂作用为治疗、缓解、减轻或改善高血脂。

其中，优选的，所述的高血脂包括表现为血中总胆固醇(TC)和(或)甘油三酯(TG)及低密度脂蛋白(LDL-C)过高或高密度脂蛋白(HDL-C)过低。

其中，优选的，所述药物为包含具有式I所示结构的小檗碱衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

其中，优选的，所述药物为经载体修饰后的药物；所述的载体为微球、脂质体、微乳液、高分子表面活性剂、纳米粒子、植入剂中的一种或多种。

其中，优选的，所述的药物为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。

上述具有式I所示结构的小檗碱衍生物及其制备方法记载于申请日为2021-12-21，公开号为CN114163433A，发明名称为“一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用”的专利申请中，在此不再赘述。

相对于现有技术，本发明的有益技术效果在于：

实验证明，9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱具有显著的降脂作用：溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱能够显著发挥降脂作用，改善高脂血症，表现为能够减轻高脂喂养的小鼠体重，降低血清中TC、TG、LDL-C水平，降低肝脏脂质沉积及线粒体变形，增加线粒体数量，增加LDL-R蛋白质表达，降低PCSK9蛋白质表达水平。可以作为安全有效的预防和改善高脂血症的药物。

(1)降脂作用优于小檗碱和阿托伐他汀钙：9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱能够显著降低血脂水平，改善高脂血症，能够减轻小鼠体重，降低血清中TC、TG、LDL-C水平，减少肝脏脂质沉积及线粒体形态异常发生率，增加线粒体数量，作用优于小檗碱和阿托伐他汀钙，能够增加LDL-R蛋白质表达，降低PCSK9蛋白质表达水平，效果优于小檗碱。

(2)安全性好：本发明的9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱在作为降脂作用药物使用时耐受量大，无明显毒副作用。

(3)用药简单方便，人或动物口服易吸收。

(4)本发明的药物原料为小檗碱，原料简单易得，与其他进口降脂药物相比，价格便宜，性价比高，易于患者接受。

(5)运输储存方便，密封，阴凉干燥处即可。

附图说明

图1为给予溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱后小鼠体重变化图。

图2为给与溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱后小鼠肝脏电镜图

图3为给予溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱后小鼠血清中TG、TC、LDL-C及HDL-C水平变化图。

图4细胞水平(图4A、B)与在体水平(图4C)给与9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱后PCSK9及LDL-R蛋白表达水平变化图

数据以均值±标准差表示，***P<0.001vs对照组，#P<0.05vs高脂组。对照组，n＝5；高脂组，n＝5；溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱组(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，n＝5；小檗碱组(40mg/kg)，n＝5；阿托伐他汀钙组(10mg/kg)，n＝5。

具体实施方式

下面结合附图(表)及具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1本发明的功效性试验1

1、实验材料：35只体重均匀的C57BL/6雄性小鼠

2、实验原理：通过对小鼠给予高脂饮食喂养12周使其成为高血脂模型，同时灌胃给药，进行体重检测，观察药物降脂作用。

3、实验方法

3.1动物分组

随机分组：将35只C57BL/6雄性小鼠随机分成7组，即对照组、高脂组、溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱低剂量组(10mg/Kg)、溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱中剂量组(20mg/Kg)、溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱高剂量组(40mg/Kg)、小檗碱组(40mg/Kg)和阿托伐他汀钙组(10mg/Kg)。

3.2高脂模型的建立

通过高脂喂养小鼠12周建立高脂血症模型，随时监测小鼠体重，高脂组比对照组体重上升百分之二十则模型建立成功。

3.3给药及造模期

除对照组外，其他各组小鼠均给予高脂喂养，随机分成六组，即高脂组、溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱低剂量组(10mg/Kg)、溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱中剂量组(20mg/Kg)、溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱高剂量组(40mg/Kg)、小檗碱组(40mg/Kg)和阿托伐他汀钙组(10mg/Kg)。同时通过灌胃(如表1所示)给予小鼠空白溶剂、9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱、小檗碱以及阿托伐他汀钙。每周监测体重观察各组小鼠体重变化。

表1.各组动物给药及饮食情况

3.4观察期

实验过程中每周进行体重监测。

3.5主要检测指标

小鼠体重。

4、实验数据与结果

4.1数据处理

实验数据采用均值±标准误表示，多组间比较采用One-way ANOVA法统计，两组间比较采用T检验；P<0.05表示有显著差异。实验结果均采用Graphpad Prism 8.0进行统计。

5、实验结果

利用高脂喂养小鼠建立高脂模型，每周监测小鼠体重变化，结果如图1所示，高脂喂养小鼠8周以后，高脂组小鼠体重显著增加(*P＜0.05vs对照组)，11周时灌胃20mg/Kg的溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱组体重出现显著下降(#P＜0.05vs高脂组)，10周时灌胃40mg/Kg的溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱组、小檗碱组和阿托伐他汀钙组体重出现显著下降(#P＜0.05vs高脂组)，具有显著的统计学差异，第十二周40mg/Kg的溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱作用优于小檗碱。表明溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱具有减改善小鼠高脂血症的作用，且效果优于小檗碱。

实施例2本发明的功效性实验2

1、实验材料：实施例1中的各个分组的小鼠肝脏

2、实验原理：扫描电镜是在光学显微镜下观察小于0.2微米的亚显微结构或超细结构的一种技术，选用较短的波长，由中间镜和投影镜再进行两次接力放大后最终在荧光屏上形成肝脏的亚显微结构供观察者观察。

3、实验方法：

3.1电镜组织准备

各分组小鼠取材后，将相同肝脏部位组织切成0.5-1.0mm³或者切成3×1×1mm长的小条，置于戊二醛中固定，4度冰箱中保存，1周后送电镜中心。

3.2主要检测指标

观察肝脏脂质沉积及线粒体形态及数量变化。

4、实验结果

结果如图2所示，结果发现与对照组相比，高脂组肝脏脂质沉积显著增多，线粒体数目显著减少，线粒体形态发生变形，出现肿胀和固缩，溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱组肝脏以剂量依赖性的方式显著改善了肝脏脂质沉积及线粒体肿胀或固缩现象，线粒体数量也显著增多，小檗碱组与阿托伐他汀钙组也显著改善了高脂饮食引起的肝脏脂质沉积及线粒体形态和数量减少的现象。

实施例3本发明的功效性实验3

1、实验材料：实施例1中的各分组小鼠血清

2、试验原理：

2.1总胆固醇(TC)检测试剂盒/(邻苯二甲醛比色法)检测原理是胆固醇及其脂，在强酸存在下与邻苯二甲醛反应，产生紫红色化合物，该化合物在550nm波长处有最大吸收峰，分光光度计在550nm处进行比色测定，胆固醇含量在4mg/ml之内与吸光度呈良好线性关系。

2.2甘油三酯(TG)检测试剂盒(GPO-PAP法)检测原理是甘油三酯在脂肪酶的作用下和水反应生成甘油和脂肪酸，生成的甘油在甘油激酶作用下与ATP生成甘油-3-磷酸和ADP，甘油-3-磷酸在3-磷酸甘油氧化酶的作用下与O₂磷酸羟基丙酮和过氧化氢，过氧化氢、4-AAP和对氯酚在过氧化物酶的作用下生成红色醌化物，生成的此类化合物颜色深浅与甘油三酯含量成正比，分别测定标准管和样本管的吸光度值，可计算样本中甘油三酯的含量。

2.3高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)检测试剂盒:

在546nm波长下测定吸光度值，计算其含量。

2.4低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)检测试剂盒:

第一反应：

第二反应：

在546nm波长下测定吸光度值，计算其含量。

3、实验方法：

将各分组小鼠腹主动脉取血清，离心(3000r，20min)，取上清，使用TC、TG、LDL-C及HDL-C试剂盒(南京建成)进行检测，按说明书对血清进行处理，用酶标仪检测吸光度值，根据公式计算血清中TC、TG、LDL-C及HDL-C的含量，结果以mmol/L表示。

4、实验数据与结果

4.1数据处理

使用酶标仪测出的吸光度值按试剂盒说明在Excel表中算出TC、TG、LDL-C及HDL-C的含量。实验数据采用均值±标准误表示，多组间比较采用One-way ANOVA法统计，两组间比较采用T检验；P<0.05表示有显著差异。实验结果均采用Graphpad Prism 8.0进行统计。

4.2实验结果

采用试剂盒说明得到血清中各血脂水平的变化如图3所示，可以发现，与对照组相比，高脂组的TC、TG、LDL-C水平显著提高，给予10mg/Kg、20mg/Kg、40mg/Kg的溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱后显著降低了血清中TC(P＜0.01，P＜0.001，P＜0.01)、TG(P＜0.001，P＜0.01，P＜0.01)、LDL-C(P＜0.05，P＜0.001，P＜0.01)的水平，但对于HDL-C水平变化没有改善。小檗碱组和阿托伐他汀钙组的TC(P＜0.01，P＜0.001)、TG(P＜0.001，P＜0.01)、LDL-C(P＜0.01，P＜0.001)水平也显著降低，HDL-C(P＜0.001，P＜0.001)水平显著升高。小檗碱组对于TC、TG、LDL-C水平的改善不如溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱组。需说明的是，图3中*表示与Control组比较的相对值，***表示P＜0.001，#表示与模型组比较的相对值，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01，###表示P＜0.001。

实施例4本发明的功效性实验4

1、实验材料：各分组小鼠肝脏，人肝癌细胞系(HepG2)

2、试验原理：Western Blot实验检测小鼠肝脏中降脂相关蛋白的表达量，将电泳分离的蛋白质转移到硝酸纤维素膜上，通过抗原抗体反应来检测特异性的蛋白分子。

3、实验方法：

3.1细胞传代与加药

使用人肝癌细胞系(HepG2)进行细胞水平的实验，将细胞内的培养基倒掉，取DPBS1ml加入细胞中，将培养基及细胞代谢物冲洗干净，吸干液体，加入1ml胰酶拧紧瓶盖放置孵箱中2分钟，接着取出细胞在显微镜下观察，发现细胞从梭形变成圆形时，迅速倒掉胰酶，将3ml DMEM完全培养基放入细胞中终止消化，用巴士管吹打细胞落入培养基中，将培养基吸入离心管中，1000转/分钟离心5分钟，弃掉离心管中多余液体，用培养基吹打均匀，以1：2或1：3比例均匀分配至新的培养瓶中培养，每个培养瓶4ml培养基，待细胞长至5瓶时对细胞进行加药处理，对细胞加入1mmol油酸进行高脂细胞模型诱导，加药组同时加药(10μM和20μM)处理24小时。

3.2细胞蛋白的提取

将培养瓶中的液体倒掉，用pbs冲洗两次，用枪头吸干瓶内水分，加入适量的裂解液(RIPA buffer和PMSF比例为100：1)，用细胞刮刀将细胞刮下放于1.5mlEP管中，超声破碎细胞三次，每次间隔时间为5min，5min，15min，接着13500转/分钟，4℃离心15min，吸取上清至新的EP管中。

3.3组织蛋白的提取

将肝脏组织剪取一小块，用PBS冲洗两次，吸干，加入适量裂解液(RIPA buffer和PMSF比例为100：1)，用电动研磨棒研磨至组织块消失，接着以40Hz超声三次，每超声一次间隔时间为5min，5min和30min，接着13500转/分钟，4℃离心30min，吸取上清至新的EP管中。

3.4蛋白浓度的测定

使用碧云天BCA试剂盒测定蛋白浓度，将A液和B液以50：1的比例配制，准备好96孔板，将200μl BCA混合液，19μl PBS和1μl蛋白样品置于每一孔中，将其放置37℃孵箱中孵育20min，然后使用酶标仪测量在562nm处吸光度值，根据吸光度值算出蛋白浓度。按照每个样品120μg的定量，用RIPA配置等浓度样品，将其和6x loading buffer混匀，使处理好的蛋白样品在相同体积中有相同质量。100℃煮样5min，放至-20℃保存。

3.5SDS聚丙烯酰胺凝胶配置

将胶板用自来水冲洗干净，将胶板固定至胶架上，用去离子水验漏，验漏结束后，用电吹风机将搅拌吹干，然后使用雅酶配胶试剂盒按照试剂盒说明比例进行下层胶配制，用无水乙醇迅速液封下层胶，等下层胶凝固以后，按说明书配置上层胶，将洗净的梳子迅速插入上层胶中，等待胶凝。

3.6聚丙烯酰胺凝胶电泳

按照相应的配方配制电泳液，安装好电泳装置，将胶板固定好后放置电泳槽中，加入蛋白marker及蛋白样品后，盖上电泳槽盖，150v，60min跑至接近分离胶底部，结束电泳。

3.7转膜及封闭

按照相应配方配制转膜液，遇冷，将滤纸和硝酸纤维素膜放置预冷的转膜液中浸泡5分钟，将转膜架浸泡在转膜液中，从负极到正极，依下而上放置“海绵—六层滤纸—凝胶—NC膜—六层滤纸—海绵”。放置好后用装满水50ml离心管赶尽气泡，确保凝胶上的蛋白都能到NC膜上，夹好转膜夹放入转膜槽中，倒入转膜液，并在转膜槽里放置冰盒，连接好电源装置，设定转膜条件(恒流300mA)，转膜时长依据蛋白分子量而定，注意转膜需要在冰浴条件下完成。转膜结束后，将硝酸纤维素膜放入5％脱脂牛奶(TBST配置)中封闭两个小时。

3.8抗体孵育

封闭过后用PBS冲洗硝酸纤维素膜，用一抗二抗稀释液对抗体进行稀释，将硝酸纤维素膜放置抗体中，4℃冰箱摇床过夜，第二天将膜从一抗中取出，用TBST洗三次，每次十分钟。接着孵育二抗，二抗比例为1：5000，室温避光孵育1小时，孵育完毕用TBST洗三次，每次10分钟，结束用Odyssey红外荧光扫描系统扫膜，获得相应蛋白条带。以β-actin作为内参，对目的条带进行分析。

4、实验数据与结果

4.1数据处理

本实验采用Odyssey软件对条带灰度值进行统计，用Excel对灰度值进行归一化统计，最后实验数据采用均值±标准误表示，多组间比较采用One-way ANOVA法统计，两组间比较采用T检验；P<0.05表示有显著差异。实验结果均采用Graphpad Prism 8.0进行统计。

4.2实验结果

使用Western Blot对蛋白表达水平进行检测，结果如图4A-C所示。由图4A-B中可以看出，在HepG2细胞中，与对照组相比，高脂组LDL-R蛋白表达显著降低(***P＜0.001)，PCSK9显著升高(***P＜0.001)，给予溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱组后以剂量依赖性方式显著升高了LDL-R蛋白的表达(###P＜0.001，)，降低了PCSK9的表达(##P＜0.01，###P＜0.001)，小檗碱组虽然也具有相同作用，但是效果不如溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱组。

由图4C可以看出，在体水平上，与对照组相比，高脂组PCSK9显著升高(***P＜0.001)，对小鼠给予溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱后，以剂量依赖的方式显著降低了PCSK9的表达(#P＜0.05，###P＜0.001)，小檗碱作用不如溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱。需说明的是，图中*表示与Control组比较的相对值，***表示P＜0.001，#表示与模型组比较的相对值，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01，###表示P＜0.001，&表示与横线两端比较的相对值，&表示P＜0.05，&&表示P＜0.01。

Claims (9)

1.一种具有式I所示结构的小檗碱衍生物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型、溶剂化物、水合物在制备降脂药物中的用途：

其中，

X₁、X₂、X₃独立地选自-O-、-NH-；

R₁、R₂独立地选自氢、-C1-6烷基，或者R₁与R₂一起形成-CH₂-、-CH₂CH₂-；

R₃选自氢、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-COR、-COOR、-CONRR'、-S(O)nR、-P(O)(OR₄)₂、-C6-14芳基、-(5-14)元杂芳基、-C1-2烷基C6-10芳基、-C1-2烷基-(5-14)元杂芳基；

R、R'独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C6-14芳基、-(5-14)元杂芳基、-(5-10)元杂环基、-C1-2烷基C6-10芳基、-C1-2烷基-(5-14)元杂芳基；

R₄选自氢、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-C1-2烷基C6-10芳基、铵基、金属离子；

L选自C1-10的亚烷基；

Het选自-(5-14)元杂芳基；

n选自1或2；

M-表示阴离子；

上述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，单独的或者作为任一基团的一部分，可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-NH-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基或-CO-C1-4烷基的基团取代。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，X1-X3均选自-O-。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，R1与R2一起形成-CH₂-、-CH₂CH₂-；R3选自-C1-4烷基、-C3-7环烷基、-C6-10芳基、-(5-6)元杂芳基、-C1-2烷基C6-10芳基、-C1-2烷基-(5-6)元杂芳基，上述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任一基团的一部分，可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-NH-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基或-CO-C1-4烷基的基团取代。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的小檗碱衍生物选自溴化9-O-噻唑甲酸丙酯小檗碱。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的降脂为治疗、缓解、减轻或改善高血脂。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的高血脂包括表现为血中总胆固醇(TC)和(或)甘油三酯(TG)及低密度脂蛋白(LDL-C)过高或高密度脂蛋白(HDL-C)过低。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为包含具有式I所示结构的小檗碱衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为经载体修饰后的药物；所述的载体为微球、脂质体、微乳液、高分子表面活性剂、纳米粒子、植入剂中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。

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