CN115362144A - 含酰胺键化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于，提供能够容易地将具有键合有羰基的芳香族杂环的活性酸原料除去的含酰胺键化合物的制造方法。就所述含酰胺键化合物的制造方法而言，在利用液相法的反应中，包含下述工序A～C：工序A，使具有键合有羰基的芳香族杂环的羧酸活性酯化、酰卤化或酸酐化而得到的化合物(活性酸原料)与反应性胺原料进行反应，合成含酰胺键化合物；工序B，在通过工序A得到的反应混合物中，混合特定的俘获剂(Scavenger)及单胺化合物，使上述活性酸原料与上述俘获剂进行反应；工序C，用碱性和/或酸性水溶液对通过工序B得到的反应混合物进行清洗。
Description
技术领域
本发明涉及利用液相法的含酰胺键化合物的制造方法。
背景技术
利用酰胺键反应的化合物的伸长通过固相法或液相法进行。在上述固相法中，在将化合物的末端键合于固体的支撑体的状态下通过酰胺键反应反复进行化合物的伸长，在成为目标化合物的阶段将该化合物从支撑体分割。由此可以通过清洗容易地淘汰未反应的活性酯等。然而，固相法的反应性低，需要明显过量的原料，也难以进行规模扩大。与此相对，液相法的反应性高，也容易进行规模扩大，因此是在工业上有用的制造方法。另一方面，在液相法中，在利用酰胺键反应的化合物的伸长结束后，为了将残存的活性酯、副产物除去，需要结晶化等分离操作。因此，存在制造工序变得繁杂、制造非常耗费时间的问题。
因此，谋求一种不对残存的活性酯、副产物进行分离操作就能够将其除去的利用液相法的含酰胺键化合物的制造方法。
在专利文献1中记载了一种溶液中的肽的合成方法，该方法在使用过量的活化羧基成分而将氨基成分酰化的键合之后，使用β-丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐等捕捉剂而将残留的活化羧基官能团除去，并进行水抽提。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2003-55396号公报
发明内容
发明所要解决的问题
另外，捕捉剂是具有氨基、磺胺酰基等与活性酯发生反应的基团、和作为水溶性基团的磺基、羧基等酸性基团或碱性基团的化合物。如果使用这样的捕捉剂，则可以将活性酯分解，并且可以将分解物水洗除去。然而，已知具有键合有羰基的芳香族杂环的活性酯与其它活性酯相比，通过捕捉剂形成的分解物容易变成乳液，存在分解物的除去不容易的问题。
本发明的目的在于，提供在含酰胺键化合物的制造中、能够容易地将具有键合有羰基的芳香族杂环的活性酸原料(活性酯、酰卤化物、酸酐化物等)除去的方法。
解决问题的方法
可解决上述问题的本发明如下所述。
[1]一种含酰胺键化合物的制造方法，该方法是利用液相法的酰胺键形成反应，该方法包括：
工序A，使将式(2)或式(3)表示的化合物活性酯化、酰卤化或酸酐化而得到的化合物与式(1)表示的化合物进行反应，合成式(5)或式(6)表示的含酰胺键化合物，
[化学式1]
式中，n表示1以上且50以下的整数，Pro表示C末端的保护基团，Ra表示氨基酸残基，在n为2以上的情况下，多个Ra可以相同，也可以不同，
[化学式2]
式中，m表示1或2的整数，Rb表示氨基酸残基，在m为2的情况下，2个Rb可以相同，也可以不同，Rb中的至少1个为式(4)表示的氨基酸残基，Q表示N末端的保护基团，Ar1及Ar2相互独立地表示任选具有除羧基及氨基以外的取代基的芳香族杂环，在式(2)表示的化合物具有2个Ar2的情况下，2个Ar2可以相同，也可以不同，＊表示键合位置，
[化学式3]
式中，Ra、Rb、Ar1、Pro、Q、n、及m与上述含义相同；
工序B，在通过上述工序A得到的包含式(5)或式(6)表示的含酰胺键化合物的反应混合物中，混合式(7)表示的化合物、及不具有酸性基团或酸性基团的盐的单胺化合物，使将上述式(2)或式(3)表示的化合物活性酯化、酰卤化或酸酐化而得到的化合物与上述式(7)表示的化合物进行反应，
[化学式4]
A-R1-B (7)
式中，A表示氨基或磺胺酰基，B表示-SO3M、-CO2M、-PO3M2或二烷基氨基，R1表示碳原子数1～4的亚烷基，M表示氢原子或碱金属原子，在存在多个M的情况下，它们可以相同，也可以不同；以及
工序C，用碱性和/或酸性水溶液对通过上述工序B得到的反应混合物进行清洗。
[2]根据[1]所述的制造方法，其中，
上述不具有酸性基团或酸性基团的盐的单胺化合物为三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
[3]根据[1]或[2]所述的制造方法，其中，
上述式(7)中的R1为碳原子数2～3的亚烷基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，
上述式(7)中的B为-SO3M、-CO2M或-PO3M2[M与上述含义相同。]。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，
上述式(7)表示的化合物为牛磺酸。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，
上述碱性水溶液为碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液。
[7]根据[6]所述的制造方法，其中，
上述碳酸盐、碳酸氢盐为锂盐、钠盐或钾盐。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，
上述酸性水溶液为有机酸的水溶液。
[9]根据[8]所述的制造方法，其中，
上述有机酸为柠檬酸。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，
上述式(5)或式(6)表示的含酰胺键化合物为吡咯咪唑(聚)酰胺化合物。
[11]一种含酰胺键化合物的制造方法，其中，
通过[1]～[10]中任一项所述的制造方法制造上述式(5)表示的含酰胺键化合物，不对得到的上述式(5)表示的含酰胺键化合物进行分离，而对N末端进行去保护，接着进行上述工序A、工序B、及工序C，由此进行含酰胺键化合物的伸长。
发明的效果
根据本发明，在含酰胺键化合物的制造中，能够容易地将具有键合有羰基的芳香族杂环的活性酯等活性酸原料除去。另外，也能够以高收率得到目标含酰胺键化合物。
具体实施方式
本发明的含酰胺键化合物的制造方法是利用液相法的酰胺键形成反应，其具有以下的工序A～C。
[工序A]通过使具有键合有羰基的芳香族杂环的羧酸活性酯化、酰卤化或酸酐化而得到的化合物(以下，有时称为活性酸原料)与C末端被保护的氨基酸或含酰胺键化合物(1)(以下，有时也称为反应性胺原料)进行反应，合成含酰胺键化合物；
[工序B]在通过工序A得到的包含含酰胺键化合物的反应混合物中，混合特定的俘获剂(Scavenger，也有时称为捕捉剂)和单胺化合物，使在工序A的反应中残存的活性酸原料与俘获剂进行反应的工序；
[工序C]用碱性和/或酸性水溶液对通过工序B得到的反应混合物进行清洗。
上述活性酸原料的芳香族杂环与羰基键合，具有容易与俘获剂(捕捉剂)的反应物成为乳液的问题。如果使用特定的俘获剂(捕捉剂)，则可以将多余的活性酸原料除去，而不会发生乳液的问题。
＜工序A＞
＜＜反应性胺原料＞＞
在工序A中使用的反应性胺原料由式(1)表示。
[化学式5]
[式中，n表示1以上且50以下的整数，Pro表示C末端的保护基团，Ra表示氨基酸残基。在n为2以上的情况下，多个Ra可以相同，也可以不同。]
作为由Ra表示的氨基酸残基，可举出具有-NH-及-C(＝O)-的烃基、芳香族杂环等。除羧基及氨基以外的取代基可以与上述烃基键合。需要说明的是本说明书中，“除羧基及氨基以外的取代基”是指，除自由的(无取代及无保护的)氨基及羧基以外的取代基，具有取代基的羧基(包含被保护基团保护的羧基)及具有取代基的氨基(包含被保护基团保护的氨基)包含在取代基中。
作为由Ra表示的氨基酸残基，例如可举出：甘氨酸残基、丙氨酸残基、缬氨酸残基、亮氨酸残基、异亮氨酸残基、脯氨酸残基、苯基丙氨酸残基、蛋氨酸残基、色氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、赖氨酸残基、精氨酸残基、组氨酸残基、天冬酰胺残基、谷氨酰胺残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、半胱氨酸残基、酪氨酸残基等α-氨基酸残基；β-丙氨酸残基等β-氨基酸残基；γ-氨基丁酸残基、α,γ-二氨基丁酸残基等γ-氨基酸残基等脂肪族型氨基酸残基。
α-氨基酸残基在侧链具有反应性官能团(例如，羟基、硫醇基、羧基、氨基、胍基等)时，该反应性官能团优选被保护基团保护。另外，像α,γ-二氨基丁酸等这样的具有氨基的γ-氨基酸的氨基也优选被保护基团保护。作为保护这些反应性官能团的保护基团，优选在将N末端氨基(后述的Q)去保护的酸性条件下不被去保护的基团，例如，作为羟基的保护基团，可举出苄基(Bzl)、4-甲基苄基(4-MeBzl)、4-甲氧基苄基(4-MeOBzl)等，作为硫醇基的保护基团，可举出苄基(Bzl)、4-甲基苄基(4-MeBzl)、4-甲氧基苄基(4-MeOBzl)、叔丁基(tBu)等，作为羧基的保护基团，可举出苄氧基(OBzl)、环己氧基(O-cHex)等，作为氨基的保护基团，可举出2,4,6-三甲基苯磺酰基(Mts)、苄氧基羰基(Z)、硝基(NO2)、对甲苯磺酰基(Tos)、苄氧基甲基(BOM)、2,4-二硝基苯基(Dnp)、对氯苄氧基羰基(Cl-Z)等，作为胍基的保护基团，可举出2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc基)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf基)等。
另外，作为由Ra表示的氨基酸残基，还可以举出下述式(4-1)表示的含有芳香族杂环的氨基酸残基(以下，有时称为含有芳香族杂环的氨基酸残基(4-1))，优选式(1)的反应性胺原料的至少一个Ra为含有芳香族杂环的氨基酸残基(4-1)。
[化学式6]
[式中，Ar3表示任选具有除羧基及氨基以外的取代基的芳香族杂环。＊表示键合位置。]
在化合物(1)具有2个以上含有芳香族杂环的氨基酸残基(4-1)的情况下，多个Ar3可以相同，也可以不同。
需要说明的是，如后所述，可参照Ar3的说明作为在后述的Ar1及Ar2的说明中共通的内容。在Ar1、Ar2、Ar3中说明不同的情况下，以下每次补充说明。
作为Ar1～Ar3表示的芳香族杂环所含的杂原子，例如可举出：氮原子、氧原子、及硫原子等。芳香族杂环中所含的芳香环数没有特别限制，可以是单环，也可以是芳香环数为2以上的稠环。芳香族杂环的碳原子数优选为2以上且10以下、更优选为2以上且8以下、进一步优选为2以上且5以下。作为芳香族杂环，例如可举出：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、
唑、噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并
唑、及苯并噻唑等，优选为噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、吲哚。在Ar1中，最优选为噻吩、吡咯、咪唑、噻唑，在Ar2、Ar3中，最优选为吡咯、咪唑。
作为Ar1～Ar3表示的芳香族杂环任选具有的取代基，例如可举出：具有取代基的氨基、卤原子、碳原子数1～12的烃基、碳原子数1～12的烷氧基、碳原子数6～12的芳氧基、及碳原子数7～12的芳烷氧基，优选为卤原子、烃基等。作为上述具有取代基的氨基，例如可举出：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、苯基氨基、甲基苯基氨基、二苯基氨基等经选自碳原子数1～10的烷基及碳原子数6～10的芳基中的1种以上取代的氨基。
作为上述卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氯原子。
作为上述烃基，可举出烷基及芳香族烃基。作为烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、(1-乙基)丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为芳香族烃基，可举出苯基、萘基等。作为Ar3表示的芳香族杂环任选具有的作为取代基的烃基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
作为上述烷氧基，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丁氧基或2-甲氧基乙氧基等，优选为碳原子数1～6的烷氧基。
作为上述芳氧基，例如可举出：苯氧基、萘氧基等。
作为上述芳烷氧基，例如可举出：苄氧基、1-苯乙氧基等。
作为由Ar1～Ar3表示的任选具有取代基的芳香族杂环，优选为下述式(A1-1)～式(A1-5)表示的基团。
[化学式7]
[式中，＊1表示与-CO-的键合位置。＊2在Ar2或Ar3的情况下表示与-NH-的键合位置，在Ar1的情况下表示氢原子或卤原子(优选为氯原子)。R10表示碳原子数1～3的烷基，优选表示甲基。X10表示卤原子，优选表示氯原子。]
在Ar1中，最优选为式(A1-1)、式(A1-2)、式(A1-3)、式(A1-4)，在Ar2或Ar3中，最优选为式(A1-1)、式(A1-2)。
作为Ra，优选为β-丙氨酸残基等β-氨基酸残基；γ-氨基丁酸残基、α,γ-二氨基丁酸残基等γ-氨基酸残基；及含有芳香族杂环的氨基酸残基(4-1)，优选式(1)的反应性胺原料的至少一个Ra为含有芳香族杂环的氨基酸残基(4-1)。
作为Pro表示的C末端的保护基团，可以适当使用一般在液相合成中使用的羧基的保护基团，优选在Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著Protective Groups in OrganicChemistry(第4版、WILEY-INTERSCIENCE社出版)533～646页中记载的保护基团中、在将N末端氨基去保护的酸性条件下不被去保护的基团。作为-C(＝O)-Pro，例如可举出：甲基酯、乙基酯、苄基酯、4-硝基苄基酯、4-甲氧基苄基酯等酯系保护基团；酰胺、N,N-二甲基酰胺、N,N-(3-二甲基氨基)丙基酰胺、吡咯烷基酰胺、哌啶基酰胺、邻硝基酰基苯胺等酰胺系保护基团等。
n例如可以为1～30，也可以为1～10，还可以为1～5。
需要说明的是，反应性胺原料可以通过将式(1x)表示的化合物(以下，有时称为胺原料)去保护来制造。
[化学式8]
[式中，Q表示氨基的保护基团，与后述的式(2)的Q相同。Ra、n、Pro与上述含义相同]
去保护可以通过公知的方法而进行，例如可以在盐酸、磺酸等酸性条件下进行。
＜＜活性酸原料＞＞
活性酸原料是将式(2)或式(3)表示的化合物(羧酸化合物)活性酯化、酰卤化或酸酐化而得到的化合物。
[化学式9]
[式中，m表示1或2的整数，Rb表示氨基酸残基，在m为2的情况下，2个Rb可以相同，也可以不同。Rb中的至少1个为式(4)表示的氨基酸残基。Q表示N末端的保护基团，Ar1及Ar2相互独立地表示任选具有除羧基及氨基以外的取代基的芳香族杂环。在式(2)表示的化合物具有两个Ar2的情况下，两个Ar2可以相同，也可以不同。＊表示键合位置。]
由式(2)及式(3)表示的羧酸化合物得到的活性酸原料的反应性高，对于与反应性胺化合物键合而合成含酰胺键化合物而言是有用的。然而，该活性酸原料的芳香族杂环(Ar1、Ar2)与羰基键合，即使在形成含酰胺键化合物后剩余，也比较稳定，不能简单地分解除去。因此，使用俘获剂(捕捉剂)将残存的活性氧原料除去，但是芳香族杂环(Ar1、Ar2)与羰基键合的活性酸原料具有如下课题：如果想要使用俘获剂(捕捉剂)将其分解除去，则容易发生乳化的问题。根据本发明，通过使用特定的俘获剂(捕捉剂)，能够克服该乳液产生的课题。
作为由Rb表示的氨基酸残基的说明，重复与上述式(1)的Ra相同的内容，Ar1及Ar2的说明重复与上述式(4-1)的Ar3相同的内容。
m为2时，优选一个Rb为式(4)表示的氨基酸残基(以下，有时称为含有芳香族杂环的氨基酸残基(4))，另一个Rb为含有芳香族杂环的氨基酸残基(4)或脂肪族型氨基酸残基(优选为β氨基酸残基或γ氨基酸残基)。
作为由Q表示的N末端的保护基团，优选为可以在酸性条件下除去的氨基的保护基团，例如可举出Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著Protective Groups in OrganicChemistry(第4版、WILEY-INTERSCIENCE公司出版)696～926页中记载的可以在酸性条件下除去的保护基团，更优选为通过磺酸除去的保护基团。
作为Q，例如可举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯型保护基团；甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等酰基型保护基团；甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基、新戊酰氧基等烷氧基甲基型保护基团；三苯基甲基、二(对甲氧基苯基)甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基等苯基甲基型保护基团等，从去保护的容易性的观点考虑，优选为氨基甲酸酯型保护基团，特别优选为Boc、Fmoc。
活性酯化例如是指将式(2)或式(3)的OH基转化成-ORX基(RX表示三唑啉酮环(トリアゾリジノン環)基、三唑环(トリアゾール)基、琥珀酰亚胺环基、二甲氧基三氮唑环(ジメトキシトリアジル環)基等含氮原子杂环基；卤代芳基；羧酸酯基；磺酸酯基；酰基等，这些基团任选具有取代基。)。
作为RX，优选为下述式表示的基团。
[化学式10]
[式中，RX1表示碳原子数1～5的烷基。＊表示键合位置。]
活性酯化可以通过使式(2)或式(3)表示的羧酸化合物在1-羟基苯并三唑(HOBt)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)、五氟苯酚(HOPFP)等活化试剂、和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)等公知的缩合剂的存在下进行反应而进行。
相对于羧酸化合物1.00摩尔，活化试剂的量例如为1.00摩尔以上、优选为1.05摩尔以上、更优选为1.10摩尔以上，例如为1.5摩尔以下、优选为1.4摩尔以下、更优选为1.3摩尔以下。
另外，相对于羧酸化合物1.00摩尔，缩合剂的量例如为1.00摩尔以上、优选为1.05摩尔以上、更优选为1.10摩尔以上，例如为1.5摩尔以下、优选为1.4摩尔以下、更优选为1.3摩尔以下。
可以在上述活性酯化反应中适当使用溶剂。另外，优选通过在活性酯化反应后用水溶液、水等进行清洗，从而将缩合剂除去。根据需要，通过活性酯化反应得到的活性酯可以在进行了浓缩等后使用。
作为通过酰卤化反应得到的酰卤化物，可举出酰氟化物、酰氯化物、酰溴化物、酰碘化物，优选为酰氯化物。酰氯化反应可以使用亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷等亲电子卤化剂、优选亚硫酰氯、磺酰氯等进行。酰溴化反应例如可以通过使用三溴化磷而进行。
通过酸酐化反应得到的酸酐化物可以是式(2)或式(3)表示的羧酸化合物2分子的脱水缩合物(对称酸酐)，也可以是式(2)或式(3)表示的羧酸化合物、与其它酸或其酯(碳酸酯等)的缩合物。
作为活性酸原料，优选为通过式(2)或式(3)表示的羧酸化合物的活性酯化反应得到的活性酯。
另外，式(2)表示的羧酸的活性酸原料在如下方面是优选的，即，可以在与反应性胺原料形成含酰胺键化合物，在进行了工序B及工序C后，在酸性条件(特别是磺酸条件等)下将保护基团Q从得到的含酰胺键化合物除去，由此作为新的工序A中的反应性胺原料使用(即可进行含酰胺键化合物的伸长的方面)。
另一方面，式(3)表示的羧酸的活性酸原料在可以用作使含酰胺键化合物的伸长终止的封端剂(capping agent)的方面是优选的。
相对于反应性胺原料1摩尔，使用例如0.8摩尔以上、优选为0.9摩尔以上、更优选为1.0摩尔以上、更进一步优选为1.1摩尔以上的活性酸原料。另外，相对于反应性胺原料1摩尔，活性酸原料例如为1.5摩尔以下、优选为1.4摩尔以下、更优选为1.3摩尔以下。
＜＜碱＞＞
出于加速反应的目的，反应性胺原料与活性酸原料的反应优选在碱的存在下进行。
作为碱，例如可举出：三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三(十二烷基)胺、N-十二烷基二甲胺、N-己基二丁胺、N,N-二异丙基丁胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基乙胺、N,N-二环己基甲基胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基吡咯烷、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、奎宁环、N-甲基吗啉、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯等叔胺，优选为三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。需要说明的是，这些碱可以单独使用，也可以组合两种以上使用，在混合的情况下，其混合比率没有限制。
相对于活性酸原料1摩尔，碱的用量例如为0.5摩尔以上、优选为1.0摩尔以上、更优选为2摩尔以上，例如为30摩尔以下、优选为20摩尔以下、更优选为10摩尔以下。
＜＜溶剂＞＞
反应性胺原料与活性酸原料的反应优选在溶剂(反应溶剂)的存在下进行。
作为反应溶剂，只要不对反应造成不良影响就可以使用，而没有特别限制，例如可使用：二乙醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二
烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等含氮系溶剂；甲醇、乙醇等醇系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族系溶剂；二甲基亚砜；水等。反应溶剂可以单独使用，也可以组合两种以上使用。
相对于活性酸原料1质量份，反应溶剂的用量例如为0.1质量倍以上且20质量倍以下左右。
需要说明的是，上述反应溶剂也可以用作在本说明书中进行说明的其它反应(例如，保护基团Q的去保护反应、工序B中的反应等)中的反应溶剂，可以在其它反应和本工序A中的反应中使用相同的反应溶剂。
＜工序B＞
通过上述工序A而合成式(5)或式(6)表示的含酰胺键化合物。
[化学式11]
[式中，Ra、Rb、Ar1、Pro、Q、n、及m与上述含义相同。]
而且，在工序B中，在包含上述含酰胺键化合物和未反应的活性酸原料的反应混合物中混合特定的俘获剂和单胺化合物，使残存的活性酸原料与俘获剂进行反应。如果使用特定的俘获剂，则能够防止包含活性酸原料和俘获剂的反应物的反应液成为乳液。
相对于含酰胺键化合物1摩尔，反应混合物中的未反应的活性酸原料例如为0.0005摩尔以上、优选为0.005摩尔以上、更优选为0.01摩尔以上，例如为1.0摩尔以下、优选为0.5摩尔以下、更优选为0.3摩尔以下。
＜＜俘获剂(捕捉剂)＞＞
上述特定的俘获剂具体而言可以由式(7)表示。
[化学式12]
A-R1-B (7)
[式中，A表示氨基(-NH2)或巯基(-SH)，B表示-SO3M、-CO2M、-PO3M2或二烷基氨基，R1表示碳原子数1～4的亚烷基。M表示氢原子或碱金属原子，在存在多个M的情况下，它们可以相同，也可以不同。]
作为上述二烷基氨基，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等二C1-4烷基氨基。需要说明的是，“C1-4”的记载是指“碳原子数1～4”。
作为上述M，可举出锂、钠、钾等，优选为钠、钾，更优选为钠。
R1的碳原子数可以考虑到俘获剂(捕捉剂)的反应性和水溶性的观点而决定。碳原子数优选为2～3。
A、B优选键合于R1的亚烷基的两个末端(α位和ω位)。
B优选为-SO3M、-CO2M或-PO3M2。
作为俘获剂，例如可举出：甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸等脂肪族氨基酸或其钠盐；巯基乙酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸等巯基羧酸或其钠盐；氨基甲磺酸、氨基乙磺酸(牛磺酸等)、氨基丙磺酸等氨基磺酸或其钠盐；巯基甲磺酸、2-巯基乙磺酸、3-巯基丙磺酸等巯基磺酸或其钠盐；N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺等二胺类等。作为俘获剂，从实现更优异的收率的观点考虑，优选为脂肪族氨基酸、氨基磺酸、巯基磺酸等，更优选为氨基磺酸、巯基磺酸等，最优选牛磺酸。
相对于在工序A中使用的活性酸原料1摩尔，俘获剂的用量例如为0.1摩尔以上、优选为0.5摩尔以上、更优选为1摩尔以上，例如为10摩尔以下、优选为7摩尔以下、更优选为5摩尔以下。另外，相对于在工序A的反应后残存的活性酸原料1摩尔，俘获剂的用量例如为1摩尔以上、优选为5摩尔以上、更优选为10摩尔以上，例如为100摩尔以下、优选为50摩尔以下、更优选为30摩尔以下。
上述俘获剂在单胺化合物的存在下与活性酸原料进行反应。单胺化合物在不具有酸性基团或酸性基团的盐的方面与俘获剂相区分，具体而言，可举出与在工序A中作为碱示例出的叔胺同样的化合物。优选的单胺化合物为三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。
相对于俘获剂1摩尔，单胺化合物的用量例如为0.1摩尔以上、优选为0.5摩尔以上、更优选为0.7摩尔以上，例如为10摩尔以下、优选为2摩尔以下、更优选为1.5摩尔以下。
相对于含酰胺键化合物1摩尔，用俘获剂进行了处理后的未反应的活性酸原料的量(残存量)例如为0.05摩尔以下、优选为0.01摩尔以下、更优选为0.001摩尔以下。需要说明的是，不需要将活性酸原料设为0摩尔，例如可以为0.000001摩尔以上。
＜工序C＞
在工序C中，用碱性水溶液和/或酸性水溶液对通过工序B得到的反应混合物进行清洗。作为酸性水溶液，例如可举出：盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸氢钠、磷酸氢钾等无机酸的水溶液、甲酸、乙酸、柠檬酸等有机酸(羧酸)的水溶液等。作为酸性水溶液，优选为有机酸的水溶液，更优选为柠檬酸的水溶液。
作为碱性水溶液，可举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物的水溶液、碳酸盐或碳酸氢盐等水溶液，优选为碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液。作为上述碳酸盐及碳酸氢盐，可举出锂盐、钠盐或钾盐等，优选为钠盐。
酸性水溶液的酸浓度及碱性水溶液的盐浓度例如为1质量％以上、优选为3质量％以上，例如为20质量％以下、优选为10质量％以下。
在俘获剂的式(7)中的B为-SO3M、-CO2M、-PO3M2的情况下，优选首先用碱性水溶液进行清洗，接着根据需要而用酸性水溶液进行清洗。利用碱性水溶液的清洗例如为1次以上、优选为2次以上。另外，利用碱性水溶液的清洗例如为5次以下、优选为4次以下、更优选为3次以下。接着进行的利用酸性水溶液的清洗例如为1次以上，例如为3次以下、优选为2次以下。
另一方面，在俘获剂的式(7)中的B为二烷基氨基的情况下，优选首先用酸性水溶液进行清洗，接着根据需要而用碱性水溶液进行清洗。利用酸性水溶液的清洗例如为1次以上、优选为2次以上。另外，利用酸性水溶液的清洗例如为5次以下、优选为4次以下、更优选为3次以下。接着进行的利用碱性水溶液的清洗例如为1次以上，例如为3次以下、优选为2次以下。
用碱性水溶液或酸性水溶液进行了清洗后，分液(液液分离)成有机层(优选为包含在工序A中使用的有机溶剂的层)和水层。目标物被分配至有机层侧，活性酸原料的分解物被分配至水层侧，因此，能够将活性酸原料除去。根据需要，可以用水对利用碱性水溶液或酸性水溶液的清洗结束后的有机层进行清洗，并进行分液。另外，可以用硫酸钠等干燥剂对有机层进行干燥。另外，可以通过溶剂馏去、晶析、重结晶、柱色谱法等公知的方法进一步进行纯化，但是在将N末端保护基团Q从产物(含酰胺键化合物)中除去并用作工序A的反应性胺原料的情况(即进行含酰胺键化合物的伸长的情况)下，不进行晶析、重结晶、柱色谱法等纯化的情况由于简便而更优选。
另外，用碱性水溶液或酸性水溶液进行了清洗后，将反应混合物中所含的有机溶剂馏去，使目标物(含酰胺键化合物)在残留的水性溶剂中析出，并进行固液分离(过滤、离心分离等)，由此也可以解决乳液的课题。可以通过晶析、重结晶、柱色谱法等公知的方法对通过固液分离回收的目标物进一步进行纯化，但是在将N末端保护基团Q从产物(含酰胺键化合物)除去并用作工序A的反应性胺原料的情况(即，进行含酰胺键化合物的伸长的情况)下，不进行晶析、重结晶、柱色谱法等纯化的情况由于简便而更优选。
需要说明的是，在通过利用该固液分离来解决乳液的课题的情况下，作为俘获剂(捕捉剂)，只要是具有氨基、磺胺酰基等与活性酯进行反应的基团、和作为水溶性基团的磺基、羧基等酸性基团或二烷基氨基等碱性基团的化合物即可，也可以使用除上述式(7)表示的化合物以外的化合物(例如，在后述的比较例中使用的俘获剂)。
通过工序C得到的目标物(含酰胺键化合物)的收率例如为60摩尔％以上、优选为70摩尔％以上、更优选为80摩尔％以上、特别优选为85摩尔％以上，例如为100摩尔％以下或99摩尔％以下。
通过工序C得到的目标物(含酰胺键化合物)的纯度例如为70％以上、优选为75％以上、更优选为80％以上、更进一步优选为85％以上、特别优选为90％以上，例如为100％以下或98％以下。
通过工序C进行了纯化后的目标物(含酰胺键化合物)也可以用作进一步的反应的原料，例如，可以通过在将N末端的氨基保护基团Q除去后，作为反应性胺原料而返回至工序A，接着进行工序B、工序C，从而进行含酰胺键化合物的伸长。此时，式(1)的n的值加1。另外，也可以将上述目标物(含酰胺键化合物)作为原料，通过与上述工序A～工序C不同的公知的方法进行含酰胺键化合物的伸长反应。在将通过工序C进行了纯化后的目标物(含酰胺键化合物)用于进一步的反应的原料的情况下，更优选在工序C中，不进行晶析、重结晶、柱色谱法等分离处理。通过不进行分离处理而直接将反应产物(含酰胺键化合物)用作下一工序的原料，能够提高工序整体的效率。
本发明的含酰胺键化合物的制造方法、所得到的含酰胺键化合物对于制造吡咯咪唑(聚)酰胺(PIPA)而言是有用的。PIPA是指以吡咯和咪唑作为主构成单元的含酰胺键化合物，例如已知有下述式(101)、(102)、(103)那样的化合物。PIPA是基因表达控制化合物，其具有与双链DNA的小沟(minor groove)进行序列特异性结合而阻碍靶基因转录的作用，具有核酸分解酶耐性，具有核膜透过性，因此，可期待对识别DNA序列的诊断用途的应用、作为分子探针的使用，另外，也可以期待作为阻碍转录因子与双链DNA结合相互作用的转录抑制剂的使用。
[化学式13]
本申请基于2020年3月27日申请的日本专利申请第2020-058966号并主张优先权。2020年3月27日申请的日本专利申请第2020-058966号的说明书的全部内容被援引至本申请中作为参考。
实施例
以下，列举实施例更具体地对本发明进行说明，但本发明当然不受下述实施例的限制，当然，也可以在合适的范围内在上述/后述的意图中适当进行变更而实施，这些都包括在本发明的技术范围内。需要说明的是，以下，只要没有特别说明，则“份”是指“质量份”，“％”是指“质量％”。
1.测定方法
HPLC的实施条件如下所述。
测定机器：Agilent 1220Infinity
色谱柱：YMC Meteoric Core C18(150×4.6mm)
流速：1.5ml/ml
检测波长：210nm
注入量：10μl
流动相A：0.1wt％磷酸水溶液
流动相B：乙腈
梯度条件(流动相B浓度、时间)：15％(0分钟)→80％(8～15分钟)→15％(15.1～20分钟)
产物的HPLC纯度根据上述的HPLC条件下的测定结果而进行计算。计算式如下所述。
HPLC纯度(％area)＝产物峰面积/总峰面积×100
其中，总峰面积使用了从测定结果中除去空白分析的峰而得到的面积。
将活性酯及该活性酯与俘获剂的反应物的合计设为残存活性酯量，上述残存活性酯量根据上述的HPLC条件下的测定结果而进行计算。计算式如下所述。
残存活性酯量(％area)＝对象化合物的峰面积/总峰面积×100
其中，总峰面积使用了从测定结果中除去空白分析的峰而得到的面积。
产物的获得量根据合成的化合物的粗产物量(有姿量)和上述的产物的HPLC纯度而进行计算。计算式如下所述。
产物获得量＝合成的化合物的粗产物量×HPLC纯度(％)/100
2.记号
实施例一栏中使用记号的含义如下所述。
Boc：叔丁氧基羰基
Bzl、Bn：苄基
Py：N-甲基吡咯环
Im：N-甲基咪唑环
HOOBt：3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
Oxyma pure：2-肟氰乙酸乙酯
DMF：二甲基甲酰胺
制造实施例中使用的活性酯及胺原料如下所述。
3.活性酯
合成例1[Boc-Py-OOBt(C-1)的制造]
[化学式14]
在Boc-Py-OH(10.0g、41.6mmol)中添加二氯甲烷(125mL)、HOOBt(8.2g、50.0mmol)、以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(以下称为EDC盐酸盐)(9.6g、50.0mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接下来，通过用H2O(200mL×3)进行清洗，从而将EDC除去。使用硫酸钠对所得到的有机层进行干燥、过滤，在40℃下减压馏去，由此得到了浓缩物16.6g。接下来，添加乙酸乙酯50.0g，加热至70℃后，一边搅拌一边冷却至5℃。1小时后，过滤获取析出物，在50℃下真空干燥，由此获得的了化合物(C-1)(14.1g、36.6mmol、收率87.8％)。
合成例2～10
将羧酸化合物(B-1)、(B-2)、(B-3)、(B-4)、(B-5)、(B-6)、(B-7)与表1所示的活化剂组合，除此以外，与合成例1同样地制造了活性酯(C-2)、(C-3)、(C-4)、(C-5)、(C-6)、(C-7)、(C-8)、(C-9)、(C-10)。将结果示于表1。
[表1]
[化学式15]
4.胺原料
合成例11[Boc-Py-ONBn(A-1)的制造]
[化学式16]
在Boc-Py-OH(10.0g、41.5mmol)中添加DMF(100mL)、H2O(17mL)、以及Cs2CO3(7.2g、22.0mmol)，在40℃下搅拌30分钟。接着添加4-硝基溴化苄(10.2g、47.3mmol)，搅拌29小时。接下来，在冰浴下在H2O(50mL)中添加反应液，接着搅拌30分钟。过滤获取所得到的沉淀物，在50℃下进行真空干燥，由此获得了目标化合物(A-1)(11.3g、30.3mmol、收率73.0％)。
合成例12[H-Im-ONBn HCl salt(A-2)的制造]
[化学式17]
在Boc-Im-OH(10.0g、41.5mmol)中添加DMF(100mL)、H2O(17mL)、以及Cs2CO3(7.2g、22.0mmol)，在40℃下搅拌30分钟。接着，添加4-硝基溴化苄(10.2g、47.3mmol)并搅拌了29小时。接下来，在冰浴下在H2O(500mL)中添加反应液，接着搅拌了30分钟。过滤获取所得到的沉淀物，在50℃下进行真空干燥，由此获得了Boc-Im-ONBn(11.3g、30.3mmol、收率73.0％)。
接下来，在14％HCl/二
烷(117.2g、450mmol)中添加上述得到的Boc-Im-ONBn(11.3g、30.0mmol)，在室温下搅拌22小时。接下来，在室温下滴加己烷(112.9g)并混合。在冰浴下进一步搅拌了1小时后，过滤获取析出物，在40℃下进行真空干燥，由此获得了目标化合物(A-2)(9.6g、30.0mmol、收率100％)。
5.酰胺合成
比较例1
[Boc-Py-Py-ONBn(D-1)的制造]
[化学式18]
在Boc-Py-ONBn(A-1)(0.10g、0.27mmol)中添加二氯甲烷(0.8mL)并溶解后，在20℃下滴加甲磺酸(以下称为MsOH)(0.09g、0.95mmol)并混合。30分钟后，在冰浴下滴加三乙胺(0.15g、1.49mmol)，升温至20℃。接着添加Boc-Py-OOBt(C-1)(0.12g、0.32mmol)，在40℃下搅拌1小时。接下来，使用5％碳酸氢钠水溶液(1mL×3)、5％柠檬酸水溶液(1mL×1)、H2O(1mL×1)进行清洗，使用硫酸钠进行干燥并过滤后，在30℃下将得到的溶液减压馏去，由此获得了目标产物(D-1)的浓缩物0.14g(收率：76.9％、HPLC纯度：71.4％、残存活性酯：25.5％)。
[Boc-Py-Py-Py-ONBn(D-2)的制造]
[化学式19]
在Boc-Py-Py-ONBn(D-1)(0.14g)中添加二氯甲烷(0.8mL)并溶解后，在20℃下滴加MsOH(0.12g、1.28mmol)并混合。30分钟后，在冰浴下滴加三乙胺(0.18g、1.81mmol)，升温至20℃。接着添加Boc-Py-OOBt(C-1)(0.12g、0.32mmol)，在40℃下搅拌了16.5小时。接下来，使用5％碳酸氢钠水溶液(1mL×3)、5％柠檬酸水溶液(1mL×1)、H2O(1mL×1)进行清洗，使用硫酸钠进行干燥并过滤后，在30℃下将得到的溶液减压馏去，由此获得了目标产物(D-2)的浓缩物0.17g(由化合物(A-1)得到的收率：17.1％、HPLC纯度：16.7％、残存活性酯：42.0％)。
实施例1
[Boc-Py-Py-ONBn(D-1)的制造]
[化学式20]
在Boc-Py-ONBn(A-1)(0.10g、0.27mmol)中添加二氯甲烷(0.8mL)并溶解后，在20℃下滴加MsOH(0.10g、1.03mmol)并混合。60分钟后，在冰浴下滴加三乙胺(0.16g、1.57mmol)，升温至20℃。接着添加Boc-Py-OOBt(C-1)(0.12g、0.32mmol)，在40℃下搅拌1小时。接下来，添加三乙胺(0.08g、0.80mmol)、牛磺酸(0.10g、0.80mmol)，在40℃下搅拌过夜。接着，使用5％碳酸氢钠水溶液(1mL×3)、5％柠檬酸水溶液(1mL×1)、H2O(1mL×1)进行了清洗。清洗时的分液性良好。使用硫酸钠对清洗后的有机层进行干燥并过滤后，在30℃下将得到的溶液减压馏去，由此获得了目标产物(D-1)的浓缩物0.14g(收率：96.8％、HPLC纯度：91.4％、残存活性酯：0.1％)。
[Boc-Py-Py-Py-ONBn(D-2)的制造]
[化学式21]
在Boc-Py-Py-ONBn(D-1)(0.14g)中添加二氯甲烷(0.8mL)并溶解后，在20℃下滴加MsOH(0.12g、1.24mmol)并混合。30分钟后，在冰浴下滴加三乙胺(0.18g、1.81mmol)，升温至20℃。接着添加Boc-Py-OOBt(C-1)(0.12g、0.32mmol)，在40℃下搅拌1小时。接下来，添加三乙胺(0.13g、1.33mmol)、牛磺酸(0.17g、1.33mmol)，在40℃下搅拌过夜。接着，用5％碳酸氢钠水溶液(3mL×3)、5％柠檬酸水溶液(3mL×1)、H2O(3mL×1)进行了清洗。清洗时的分液性良好。使用硫酸钠对清洗后的有机层进行干燥并过滤后，在30℃下将得到的溶液减压馏去，由此获得了目标产物(D-2)的浓缩物0.15g(由化合物(A-1)得到的收率73.1％、HPLC纯度79.5％、残存活性酯：0.8％)。
将在比较例1及实施例1中制造的Boc-Py-Py-ONBn(D-1)及Boc-Py-Py-Py-ONBn(D-2)的收率和品质的结果示于表2。
[化学式22]
[表2]
实施例2[Boc-Py-Py-ONBn(D-1)的制造]
[化学式23]
在Boc-Py-ONBn(A-1)(0.10g、0.27mmol)中添加二氯甲烷(0.8mL)并溶解后，在20℃下滴加MsOH(0.08g、0.88mmol)并混合。30分钟后，在冰浴下滴加三乙胺(0.14g、1.41mmol)，升温至20℃。接着添加Boc-Py-OOBt(C-1)(0.12g、0.32mmol)，在40℃下搅拌了2小时。接下来，添加三乙胺(0.08g、0.80mmol)、3-巯基丙磺酸钠(0.14g、0.80mmol)，在40℃下搅拌过夜。接着，使用5％碳酸氢钠水溶液(1mL×3)、5％柠檬酸水溶液(1mL×1)、H2O(1mL×1)进行了清洗。清洗时的分液性良好。使用硫酸钠对清洗后的有机层进行干燥并过滤后，在30℃下将得到的溶液减压馏去，由此获得了目标产物(D-1)的浓缩物0.16g(HPLC纯度：86.9％、残存活性酯：0.2％)。
实施例3～6、比较例2、3
[化学式24]
使用了表3所示的俘获剂，除此以外，与实施例2同样地进行。将结果与上述比较例1、实施例1、实施例2一起示于表3。
[表3]
实施例7～13
[化学式25]
使用了表4所示的活性酯和俘获剂，除此以外，与实施例2同样地进行。将结果示于表4。
实施例14[Boc-Py-Im-ONBn(D-6)的制造]
[化学式26]
在化合物(A-2)(12.5g、40.0mmol)中添加吡啶(120mL)、二异丙基乙胺(以下称为DIPEA，15.5g、120mmol)。接下来添加活性酯(C-10)(13.1g、36.0mmol)，将混合液在40℃下搅拌过夜。接下来，添加DIPEA(15.5g、120mmol)、牛磺酸(15.0g、120mmol)，在室温下搅拌过夜。接下来，在30℃下减压馏去，由此将吡啶除去，添加二氯甲烷(200mL)及H2O(200mL)进行了清洗。接着，用5％碳酸钠水溶液(200mL×3)、5％KHSO4水溶液(200mL×2)、20％NaCl水溶液(200mL×1)进行了清洗。清洗时的分液性良好。使用硫酸钠对清洗后的有机层进行干燥并过滤后，在30℃下将得到的溶液减压馏去，由此获得了目标产物(D-6)的浓缩物16.5g(HPLC纯度：95.4％、残存活性酯：未检测到)。
实施例15
[化学式27]
在Boc-Py-ONBn(A-1)(0.10g、0.27mmol)中添加二氯甲烷(0.8mL)并溶解后，在20℃下滴加MsOH(0.09g、0.97mmol)并混合。30分钟后，在冰浴下滴加三乙胺(0.15g、1.51mmol)，升温至20℃。接着添加活性酯(C-3)(0.10g、0.32mmol)，在40℃下搅拌1小时。接下来，添加三乙胺(0.08g、0.80mmol)、牛磺酸(0.10g、0.80mmol)，在40℃下搅拌过夜。接着添加了5％碳酸氢钠水溶液(12mL)后，在30℃下减压馏去，由此将二氯甲烷除去，得到了浆料液。将得到的浆料液升温至50℃，熟化1小时后，冷却至20℃，进行过滤，在30℃下进行干燥，由此获得了目标产物(D-7)0.10g(HPLC纯度：80.9％、残存活性酯：0.9％)。
实施例16
[化学式28]
在Boc-Py-ONBn(A-1)(0.10g、0.27mmol)中添加二氯甲烷(0.8mL)并溶解后，在20℃下滴加MsOH(0.09g、0.96mmol)并混合。30分钟后，在冰浴下滴加三乙胺(0.15g、1.50mmol)，升温至20℃。接着添加活性酯(C-4)(0.11g、0.32mmol)，在40℃下搅拌1小时。接下来，添加三乙胺(0.08g、0.80mmol)、牛磺酸(0.10g、0.80mmol)、DMF(0.5mL)，在40℃下搅拌了2.5小时。接着添加了5％碳酸氢钠水溶液(12mL)及DMF(1mL)后，在30℃下减压馏去，由此将二氯甲烷除去，得到了浆料液。将所得到的浆料液升温至50℃，熟化1小时后，冷却至20℃，进行过滤，在35℃下进行干燥，由此获得了目标产物(D-8)0.12g(HPLC纯度：87.2％、残存活性酯：未检测到)。
Claims (11)
1.一种含酰胺键化合物的制造方法，该方法包括：
在利用液相法的酰胺键形成反应中，包含下述工序A～C，
工序A，使将式(2)或式(3)表示的化合物活性酯化、酰卤化或酸酐化而得到的化合物与式(1)表示的化合物进行反应，合成式(5)或式(6)表示的含酰胺键化合物，
式中，n表示1以上且50以下的整数，Pro表示C末端的保护基团，Ra表示氨基酸残基，在n为2以上的情况下，多个Ra可以相同，也可以不同，
式中，m表示1或2的整数，Rb表示氨基酸残基，在m为2的情况下，2个Rb可以相同，也可以不同，Rb中的至少1个为式(4)表示的氨基酸残基，Q表示N末端的保护基团，Ar1及Ar2相互独立地表示任选具有除羧基及氨基以外的取代基的芳香族杂环，在式(2)表示的化合物具有2个Ar2的情况下，2个Ar2可以相同，也可以不同，＊表示键合位置，
式中，Ra、Rb、Ar1、Pro、Q、n、及m与上述含义相同；
工序B，在通过所述工序A得到的包含式(5)或式(6)表示的含酰胺键化合物的反应混合物中，混合式(7)表示的化合物、及不具有酸性基团或酸性基团的盐的单胺化合物，使将所述式(2)或式(3)表示的化合物活性酯化、酰卤化或酸酐化而得到的化合物与所述式(7)表示的化合物进行反应，
A-R1-B (7)
式中，A表示氨基或磺胺酰基，B表示-SO3M、-CO2M、-PO3M2或二烷基氨基，R1表示碳原子数1～4的亚烷基，M表示氢原子或碱金属原子，在存在多个M的情况下，它们可以相同，也可以不同；以及
工序C，用碱性和/或酸性水溶液对通过所述工序B得到的反应混合物进行清洗。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
所述不具有酸性基团或酸性基团的盐的单胺化合物为三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述式(7)中的R1为碳原子数2～3的亚烷基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
所述式(7)中的B为-SO3M、-CO2M或-PO3M2，M与上述含义相同。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
所述式(7)表示的化合物为牛磺酸。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
所述碱性水溶液为碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，
所述碳酸盐、碳酸氢盐为锂盐、钠盐或钾盐。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，
所述酸性水溶液为有机酸的水溶液。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其中，
所述有机酸为柠檬酸。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其中，
所述式(5)或式(6)表示的含酰胺键化合物为吡咯咪唑(聚)酰胺化合物。
11.一种含酰胺键化合物的制造方法，其中，
通过权利要求1～10中任一项所述的制造方法制造所述式(5)表示的含酰胺键化合物，不对得到的所述式(5)表示的含酰胺键化合物进行分离，而对N末端进行去保护，接着进行所述工序A、工序B、及工序C，由此进行含酰胺键化合物的伸长。
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