CN1398875A - 制备肽的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用过量的活化羧基成分酰化氨基成分以制备肽的方法，其中酰化后使用包含自由阴离子或潜阴离子的胺作为残余的活化羧基成分的清除剂。该方法对于制备寡肽和多肽是有用的，更一般地，对于制备含有一或多个酰胺键的化合物是有用的。

Description

制备肽的方法
技术领域
本发明涉及制备含有一或多个酰胺键的化合物、尤其是肽的多用途新方法，特别是在溶液中进行的方法。
背景技术
肽是在溶液中或固体支持物上合成的。在这两种方法中，偶联和去保护步骤重复地交替，并可以被间歇纯化分开。在每个偶联步骤中优选使用过量的活化羧基成分以保证与氨基成分定量偶联；由此避免终产物中出现缺失序列。在固相肽合成中，通常在每个偶联步骤末通过过滤除去残余的活化羧基成分。在液相合成中通常假定残余的活化羧基成分在间歇的水处理过程中被破坏和除去。然而，由于偶联步骤后不能完全除去残余(活化的)羧基成分，而这些成分随后在去保护后发生偶联，所以通常在液相合成中遇到作为终产物杂质的插入肽序列。为了避免所述副反应的发生，可以直接在偶联步骤后引入清除步骤以清除(失活)残余的活化羧基官能团。通常使用胺作为清除剂。使用多胺作为清除剂导致被清除的化合物可以根据其极性，有效地被抽提至-优选酸性的-水相中[例如Kisfaludy，L.等(1974)Tetrahedron Lett.19，1785-1786]。该抽提通常在去保护步骤前进行，以避免生长中的肽流失到水相中。然而，已发现该程序在许多情况下由于被清除化合物的疏水性(羧基成分的氨酰基部分固有的疏水性被仍存在的氨基保护基团加强)导致间歇的纯化不彻底。因此，水相抽提并不十分有效。
近来，Carpino，LA.等[(1999)J.Org.Chem.64，4324-4338]报道了对此清除方法的改进。除了使用多胺作为清除剂外，还在该方法中使用氨基保护基团1，1-双氧代苯并[b]噻吩-2-基甲氧基羰基(Bsmoc)。Bsmoc官能团对碱具有极高的不稳定性。其结果是，使用多胺在一个相同步骤中清除残余的活化羧基官能团和除去Bsmoc官能团。
发明内容
现在发现了一种制备肽的新方法，其中使用过量的活化羧基成分来酰化氨基成分，而且在酰化反应后使用包含自由阴离子或潜阴离子(即，去保护时形成的阴离子)的胺作为残余的活化羧基成分的清除剂。因为-与Carpino方法不同-不必在清除过量活化羧基官能团的相同反应条件下进行N端官能团的去保护，所以此新方法使得可以基本上随意地选择活化羧基成分N端的保护基团。而且，本发明方法使得可以高效除去残余的活化羧基成分，而不会遇到使用多胺作为清除剂的其它现有技术方法中的疏水性问题。优选地，本发明方法在溶液中进行。然而，也可以将本方法应用于固相肽合成。本发明方法也适于制备含有一或多个酰胺键的其它化合物。
在一个优选实施方案中，使用包含潜阴离子的胺作为清除剂。优选地，清除性胺中的潜阴离子带有暂时性保护基团，该基团可以在与生长中的肽连接的任何持久保护基团时选择性地去除。在一个尤其优选的实施方案中，清除性胺中潜阴离子的保护基团表现出与生长中的肽N端存在的暂时性保护基团相似的不稳定性。这就允许在一个工艺步骤中使清除剂去保护产生阴离子并使生长中的肽的N端去保护。尤其优选以下本发明方法，其中存在于生长中的肽N端的和任选地存在于清除剂中的暂时性保护基团是可氢解去除的基团，而持久保护基团是可酸解去除的保护基团。优选地，所述暂时性保护基团是苄基类的，例如(取代的)苄基和苄氧基羰基基团。优选的清除剂是包含自由阴离子或潜阴离子的伯胺，尤其是C端被保护的氨基酸衍生物。除了羧酸根外，清除性胺可以包含其它阴离子官能团，例如-但不限于-磺酸根、硫酸根、膦酸根、磷酸根、或酚盐阴离子。极为优选用作清除剂的氨基酸是β-丙氨酸或其衍生物(例如酯或甲硅烷基酯衍生物)。最优选的清除剂是β-丙氨酸苄基酯或其盐。
根据本发明方法，包含自由阴离子或潜阴离子的硫醇也可以用作清除剂替代含有自由阴离子或潜阴离子的胺。
该清除剂优选以相对于需要清除的残余活性成分2至6倍摩尔的过量使用。
根据本发明清除剂的使用导致亲水性的被清除化合物的产生，这些化合物可以在去保护步骤后有效地被抽提至碱性水相中：在去保护(如果适用的话)后，被清除物中自由氨基官能团和自由羧基官能团的同时存在增强了亲水性。因此，由于可以有效地抽提亲水的被清除化合物，本发明方法导致极为有效的间歇纯化。此外，同时可以从反应混合物中抽提出未被活化的、去保护过程中其暂时性保护基团也被去除了的、可能存在的过量羧基成分。
本发明新方法可以方便地用于制备寡肽和多肽，更一般地，制备含有一或多个酰胺键的化合物。
根据本发明的适当方法是使过量羧基成分与氨基成分偶联，其中羧基官能团是预先活化的或是使用偶联试剂以及(如果期望的话)添加剂在原位活化的。偶联步骤后，通过在反应混合物中加入清除剂清除残余的活化羧基官能团。随后，使用本领域已知的适当方法去除暂时性保护基团，之后通过碱性水抽提除去被清除的化合物。同时，未活化的、其暂时性保护基团在去保护过程中也被除去了的、可能存在的过量羧基成分也从反应混合物中被抽提出去。
术语氨基成分是指含有自由氨基官能团的分子。具体地，该氨基成分可以是带有自由氨基官能团的、而且其它官能团以一定方式被保护以致它们不会干扰期望的偶联反应的任何胺、氨基酸或寡肽。所用氨基酸或寡肽的C端官能团可以被保护以取代的或未取代的酰胺或以酯的形式存在；后者的例子包括-但不限于-甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯甲酰甲基、3-(3-甲基)戊基(Mpe)、2-(2-苯基)丙基(Pp)、2-氯三苯甲基(Clt)、二苯基(4-吡啶基)甲基(PyBzh)、二环丙基甲基(Dcpm)、9-芴基甲基(Fm)、烯丙基(All)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(Tmse)、4-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]-氨基}苄基(Dmab)酯和酶促可切割的酯[Roeske，R.W.[1981]，《肽》(ThePeptides’)，第3卷(Gross，E.和Meienhofer，J.编)Academic Press，New York，第101-136页；对于Mpe：Kar1strom，A.和Unden，A.(1996)Tetrahedron Lett.37，4343-4262；对于Pp：Yue，C.等(1993)Tetrahedron Lett.34，323-326；对于Clt：Athanassopoulos，P.等(1995)Tetrahedron Lett.36，5645-5648；对于PyBzh：Mergler，M.等(2001)P154，第2届国际肽研讨会和第17届美国肽讨论会；对于Dcpm：Carpino，L.A.等(1995)J.Org.chem.60，7718-7719；对于Fm：Al-Obeidi，F.等(1990)Int.J.Peptide Protein Res.35，215-218；对于All：Kunz，H.等(1985)Int.J.Peptide Protein Res.26，493-497；对于Tmse：Sieber，P.(1997)Helv.Chim.Acta 60，2711-2716；对于Dmab：Chan，W.C.等(1995)J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，2209-2210]。对于氨基成分中其它官能团的持久保护，优选叔丁基类官能团或具有类似不稳定性的官能团；这些包括-但不限于-叔丁基(tBu)用于保护Asp、Glu、Ser、Thr和Tyr侧链；叔丁氧基羰基(Boc)用于保护Lys和Trp侧链；三苯甲基(Trt)用于保护Asn、Gln和His侧链；和2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)或2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)用于保护Arg侧链[Barany，G.和Merrifield，R.B.(1980)，《肽》第2卷(Gross，E.和Meienhofer，J.编)Academic Press，New York，第1-284页；对于Trp(Boc)：Franzen，H.等(1984)J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1699-1700；对于Asn(Trt)和Gln(Trt)：Sieber，P.和Riniker，B.(1991)Tetrahedron Lett.32，739-742；对于His(Trt)：Sieber，P.和Riniker，B.(1987)TetrahedronLett.28，6031-6034；对于Pmc：Ramage，R.和Green，J.(1987)Tetrahedron Lett.28，2287-2290；对于Pbf：Carpino，L.A.等(1993)Tetrahedron Lett.34，7829-7832]。
术语羧基成分是指包含自由羧基官能团的分子。具体地，该羧基成分可以是带有自由羧基官能团、且其它官能团以一定方式被保护以致它们不干扰期望的偶联反应的任何羧酸、氨基酸或寡肽。在一个优选实施方案中，所用氨基酸或寡肽的氨基基团被苄氧基羰基(Z)官能团暂时性保护；其它例子包括-但不限于-Boc、Trt、芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基(Msc)、烯丙基氧基羰基(Alloc)官能团、芳基磺酰基类如邻硝基苯磺酰基(o-NBS)官能团、和酶促可切割的官能团[Geiger，R.和Konig，W.(1981)《肽》第3卷(Gross，E.和Meienhofer，J.编)Academic Press，New York，第1-99页；对于Alloc：Kunz，H.和Unverzagt，C.(1984)Angew.Chem.96，426-427；对于芳基磺酰基：Fukuyama，T.等(1997)Tetrahedron Lett.38，5831-5834]。与上述用于氨基成分的相同，对于羧基成分中其它功能基团的持久保护，优选叔丁基类的官能团或具有类似不稳定性的官能团。可以预先将羧基成分活化为活性酯、优选N-羟基琥珀酰亚胺、苯并三唑-1-基、五氟苯基或4-硝基苯基酯、卤化物、N-羧基酐(N-carboxyanhydride)，或活化为对称的酐。或者，可以将羧基成分原位活化为混合酐，或者可以使用偶联试剂如碳二亚胺、优选N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDC)、脲鎓(uronium)或磷鎓盐，在可能存在偶联添加剂，优选N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-l，2，3-苯并三嗪(HOOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或6-氯-1-羟基苯并三唑(Cl-HOBt)的情况下以及如果需要的话在存在叔胺的情况下原位活化该羧基成分[《肽》，第1卷(1979)(Gross，E.和Meienhofer，J.编)Academic Press，New York；Li，P.和Xu，J.-C.(2000)Chin.J.Chem.18，456-466]。
可以根据本领域已知方法(参阅上文)，除去暂时性保护基团。可以使用应用如氢气或甲酸盐(formiate)作为氢供体的(标准)方法通过氢解作用除去Z官能团。在该方法中，除去所有苄基类保护基团，并保持叔丁基类保护基团或具有类似不稳定性的保护基团。后者可以根据本领域已知方法通过酸解除去。
本领域技术人员将明了术语碱性水抽提的意义。然而，碱性水抽提优选使用碳酸氢钠或碳酸钠的水溶液，如果期望的话在氯化钠或硝酸钾存在下进行。术语有效水抽提是指以下抽提，其中在酸性条件下以质子化形式(铵)抽提氨基成分，或在碱性条件下以脱质子化形式(羧酸盐)抽提羧基成分。
本发明通过以下实施例作进一步举例说明，这些实施例不应解释为对本发明的限制。
实施例1H-Asp(OtBu)-Phe-OtBu
20℃下向5.52gH-Phe-OtBu.HCl在乙酸乙酯和二氯甲烷混合物中的搅拌悬浮液中，加入7.76gZ-Asp(OtBu)-OH、3.24g1-羟基苯并三唑、4.20g1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物和4.62ml4-甲基吗啉。搅拌所获溶液直至反应完成，之后加入1.21ml 4-甲基吗啉和3.51gβ-丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐。再搅拌混合物30分钟并用5％Na2CO3/10％ NaCl，5％ KHSO4/10％NaCl和5％Na2CO3/10％NaCl抽提。
在存在活性炭上的钯时，对含有被保护的二肽Z-Asp(OtBu)-Phe-OtBu的有机层进行催化氢解。反应完成后，加入5％ Na2CO3/10％ NaCl并过滤所获悬浮液。用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物洗涤该残余物，并用5％Na2CO3/10％ NaCl、30％ NaCl和水抽提此合并的有机过滤物。蒸干有机层，定量产生期望的二肽。
纯度：通过反向HPLC(0.1％三氟乙酸中24-68％乙腈，220nm下29分钟、2.0ml/min、5微米C18柱)为98.4％。鉴定：
m/z393.4[M+H]+，电喷射MS；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.46(s，9H)，1.63(bs，2H)，2.39(dd，1H)，2.79(dd，1H)，3.39(d，2H)，3.65(m，1H)，4.72(m，1H)，7.17-7.32(m，5H)，7.81(d，1H).
实施例2H-Leu-Phe-NH-(CH2)7-CH3
向20℃下2.12ml正辛胺在乙酸乙酯中的搅拌溶液中，加入4.61gZ-Phe-OH、2.08g1-羟基苯并三唑、2.71g1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物和1.55ml 4-甲基吗啉。搅拌所获溶液直至反应完成，之后加入0.78ml 4-甲基吗啉和2.26g β-丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐。再搅拌混合物30分钟并用5％Na2CO3/10％ NaCl，5％ KHSO4/10％NaCl和5％Na2CO3/10％NaCl抽提。
用1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)稀释含有Z-Phe-NH-(CH2)7-CH3的有机层，并在存在活性炭上的钯时，对其进行催化氢解。反应完成后，加入30％ NaCl并过滤所获悬浮液。用乙酸乙酯洗涤该残余物，并用5％Na2CO3/10％ NaCl和30％ NaCl抽提此合并的有机过滤物。
向20℃下含有H-Phe-NH-(CH2)7-CH3的有机层，加入4.09gZ-Leu-OH、2.08g 1-羟基苯并三唑、2.71g1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、1.55ml 4-甲基吗啉和1-甲基-2-吡咯烷酮。搅拌所获溶液直至反应完成，之后加入0.78ml 4-甲基吗啉和2.26g β-丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐。再搅拌混合物30分钟并用30％ NaCl、5％ Na2CO3/10％NaCl，5％ KHSO4/10％ NaCl和5％ Na2CO3/10％ NaCl抽提。
用1-甲基-2-吡咯烷酮稀释含有Z-Leu-Phe-NH-(CH2)7-CH3的有机层，并在存在活性炭上的钯时，对其进行催化氢解。反应完成后，加入5％Na2CO3/10％ NaCl并45℃过滤所获悬浮液。用乙酸乙酯洗涤该残余物，并用5％Na2CO3/10％ NaCl、30％ NaCl和水抽提此合并的有机过滤物。蒸干有机层，产生85％产率的期望产物。
纯度：通过反向HPLC(0.1％三氟乙酸中24-68％乙腈，220mm下29分钟、2.0ml/min、5微米C18柱)为99.3％。鉴定：m/z390.4[M+H]+，412.4[M+Na]+，388.2[M-H]-，434.2[M+HCOO]-，电喷射MS；1H NMR(CDCl3)δ0.89(m，9H)，1.12-1.39(m，14H)，1.50-1.60(m，3H)，3.01-3.22(m，4H)，3.35(dd，1H)，4.53(dd，1H)，5.90(t，1H)，7.19-7.32(m，5H)，7.83(d，1H).
结论：所获产物的纯度和鉴定证明，使用本发明方法已完全地除去了过量的(活化)羧基成分，而且未形成插入肽序列。

Claims (14)

1.使用过量的活化羧基成分酰化氨基成分而制备含有一或多个酰胺键的化合物的方法，其中酰化后使用包含自由阴离子或潜阴离子的胺作为残余的活化羧基官能团的清除剂。
2.权利要求1的方法，其中使用包含潜阴离子的胺作为所述清除剂。
3.权利要求1或2的方法，其中清除性胺中的潜阴离子带有在与生长中的肽连接的任何持久保护基团存在时能被选择性地去除的暂时性保护基团。
4.权利要求1至3之任一项的方法，其中清除性胺中的潜阴离子带有暂时性保护基团，该暂时性保护基团表现出与生长中的肽N端存在的暂时性保护基团类似的不稳定性。
5.权利要求3或4的方法，其中暂时性保护基团是可氢解去除的基团，而持久保护基团是可酸解去除的基团。
6.权利要求5的方法，其中暂时性保护基团是苄基类的。
7.权利要求1-6之任一项的方法，其中清除剂是包含自由阴离子或潜阴离子的伯胺。
8.权利要求7的方法，其中伯胺是C端被保护的氨基酸的衍生物。
9.权利要求8的方法，其中氨基酸是β-丙氨酸或其衍生物。
10.权利要求1-9之任一项的方法，其中清除剂是β-丙氨酸苄基酯或其盐。
11.权利要求1-6之任一项的方法，其中使用包含自由阴离子或潜阴离子的硫醇代替包含自由阴离子或潜阴离子的胺作为清除剂。
12.权利要求1-11之任一项的方法，其中在溶液中实施该方法。
13.权利要求1-12之任一项的方法，其中制备的是肽。
14.含有一或多个酰胺键的化合物，其中该化合物是根据包含权利要求1-13之任一项的方法的方法制备的。
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