CN115160216B - 一种含吡啶结构的酰肼类化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式I‑1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物或其农学上可接受的盐及其制备方法，以及其作为植物抗菌剂中的应用。

Description

一种含吡啶结构的酰肼类化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种酰肼类化合物，属于植物杀菌剂技术领域，具体地涉及一种含吡啶结构的酰肼类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
杀菌剂作为重要的农业生产资料，在保障粮食安全、农产品质量和生态环境安全等方面发挥着重要作用。杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)报道已经商品化的杀菌剂品种近乎224种，然而随着传统杀菌剂的长期大量使用，抗药性问题日益突出，新型杀菌剂的开发是解决上述问题的有效途径。
先导化合物的发现和作用靶标的探索是创新杀菌剂研究的关键。为了开发结构新颖的高效杀菌剂，以文献报道的具有杀菌活性的酰肼基团和前期工作中发现的具有优异杀菌活性的吡啶硫醚结构(Hua et al.Engineering,2020,6,553；Hua et al.PestManag.Sci.,2020,76,2368)为母体骨架，首次设计合成了系列结构新颖的含吡啶结构的酰肼类化合物，生物活性测试发现目标化合物显示出与对照药多菌灵、氟吡菌酰胺相当甚至优于对照药的杀菌活性，该结果对于探索新型绿色杀菌剂具有重要的指导意义。但是现有技术中杀菌剂仍然存在一定不足，亟需一种全新结构的杀菌剂化合物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明公开了一种含吡啶结构的酰肼类化合物及其制备方法与应用，并测试了化合物的杀菌活性。
本发明提供了一种式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物或其农学上可接受的盐，具备如下化学结构式：
其中，式I-1中基团X选自硫、氧或氮原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9选自以下基团：氢、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、卤代C1-C6直链或支链烷基、羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、N,N-(C1-C6烷基)氨基甲酰基、C6-C12芳基、C6-C12杂芳基中任意一种。
作为优选，其中所述卤代C1-C6直链或支链烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C3-C6环烷基中的氢原子被部分或全部卤原子取代。
作为进一步优选，所述卤素和/或卤代原子为氟、氯、溴或碘中任意一种。
作为优选，所述的C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基；所述的C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基或己氧基，所述的卤代卤代C1-C6直链或支链烷基选自CFH2-、CF2H-、CF3-、CH3CFH-、CH3CF2-或CH3CF2-。
本发明还提供了一种上述式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物其农学上可接受的盐的制备方法，它包括如下步骤：
(1)吡啶化合物1溶解到有机溶剂中，与氯乙酸甲酯反应，制备得到含吡啶的酯类化合物2；其中化合物1和化合物2的化学结构式如下：
(2)含吡啶的酯类化合物2溶解到混合溶剂中，经碱水解制备含吡啶的羧酸化合物3；化合物3溶解到有机溶剂中，在缩合剂条件下，与芳香肼类化合物4反应，制备含吡啶的酰肼类化合物I-1；其中，化合物3、化合物4和目标化合物I-1的化学结构式如下：
其中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和式I-1中基团X、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9定义与上述定义相同。
作为优选，步骤(1)或步骤(2)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、DMSO、丙酮、水中、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺；步骤(2)中的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、DMSO、丙酮、水中的两种或多种，优选为甲醇和水。
作为进一步优选，步骤(2)中碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自钠氢，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钡一种或两种或多种；有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基酰胺锂、正-(C1-6烷基)锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷钠、四甲基哌啶锂、丁氧基钾、戊氧基钾、戊醇钾一种或两种或多种。
作为进一步优选，所述步骤(2)中的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。
本发明还提供了一种农药试剂，其包含至少一种固体或液体载体和根据上述式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物或其农学上可接受的盐。
本发明还提供了所述式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物在制备抗菌剂中的用途，优选作为植物抗菌剂。
以下为对本发明的名词术语的解释和说明：
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、并和)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“农学上可接受的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了一种含吡啶结构的酰肼类化合物，以文献报道的具有杀菌活性的酰肼基团和前期工作中发现的具有优异杀菌活性的吡啶硫醚结构为母体骨架，首次设计合成了系列结构新颖的含吡啶结构的酰肼类化合物，本发明化合物具备良好的杀菌活性，部分化合物对特定植物病原菌显示出优于商品化药剂多菌灵、氟吡菌酰胺的抑菌率，该结果对于探索新型高效杀菌剂具有重要的指导意义。
2、离体杀菌活性结果表明，本发明化合物显示出了优异的广谱杀菌活性，化合物I-4对玉米纹枯病菌、小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌以及苹果炭疽病菌均显示出优异的抑菌活性，并且对黄瓜灰霉病菌和苹果炭疽病菌的抑菌活性明显优于商品化药剂多菌灵和氟吡菌酰胺。此外，本发明化合物对苹果轮纹病菌的抑制效果均弱于多菌灵。从构效关系分析，苯环4位取代基为吸电子基时的抑菌活性优于供电子基，尤其以F取代时抑菌活性最佳。例如，化合物I-4和I-14均表现出优于其他化合物的广谱抑菌活性。
附图说明
图1为化合物在50μg/mL对玉米纹枯病菌的抑制效果，其中，图A1为空白对照；图A2为商品药多菌灵处理；图A3为商品药氟吡菌酰胺处理；图A4为化合物I-1处理；图A5为化合物I-4处理；图A6为化合物I-14处理；
图2为化合物在50μg/mL对小麦赤霉病菌的抑制效果，其中，图B1为空白对照；图B2为商品药多菌灵处理；图B3为商品药氟吡菌酰胺处理；图B4为化合物I-4处理；图B5为化合物I-5处理；图B6为化合物I-14处理；
图3为化合物在50μg/mL对黄瓜灰霉病菌的抑制效果，其中，图C1为空白对照；图C2为商品药多菌灵处理；图C3为商品药氟吡菌酰胺处理；图C4为化合物I-4处理；图C5为化合物I-5处理；图C6为化合物I-8处理；
图4为化合物在50μg/mL对苹果炭疽病菌的抑制效果，其中，图D1为空白对照；图D2为商品药多菌灵处理；图D3为商品药氟吡菌酰胺处理；图D4为化合物I-4处理；图D5为化合物I-8处理；图D6为化合物I-14处理。
图5为化合物在50μg/mL对水稻稻瘟病菌的抑制效果，其中，图E1为空白对照；图E2为商品药戊唑醇处理；图E3为商品药多菌灵处理；图E4为商品药氟吡菌酰胺处理；图E5为化合物I-8处理；图E6为化合物I-18处理。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好的理解本发明的内容及体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
2-(((3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)氧代)乙酸甲酯的合成：
将3-氯-5三氟甲基吡啶-2-酚(3.00g,15.2mmol)、氯乙酸甲酯(1.81g,16.7mmol)、碳酸钾(2.74g,19.8mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，将体系加热升温至80℃反应4小时，TLC监测反应。待反应完成后，将体系倒入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)的混合溶液中，取乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液真空减压浓缩除去溶剂乙酸乙酯，剩余物通过柱层析纯化得到白色固体产物，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯，体积比为3：1，收率90％。
实施例2
2-(((3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)氧代)乙酸的合成：
将2-(((3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)氧代)乙酸甲酯(4.00g,14.9mmol)溶解到甲醇(50mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(1.07g,44.7mmol)，室温搅拌2小时，TLC监测反应进程。反应完成后，真空浓缩除去溶剂，剩余物溶解到水(5mL)中，用稀盐酸调节pH至弱酸性。此时，如有固体析出，直接过滤；如无固体析出，真空浓缩除去部分溶剂后，有固体析出，过滤，滤饼干燥即得白色固体产物，收率75％。
实施例3
2-(((3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)氧代)-N'-苯基乙酰肼的合成：
将2-(((3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)氧代)乙酸(0.50g,2.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.42g,2.2mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.32g,2.6mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入苯肼(0.24g,2.2mmol)，室温搅拌6小时，TLC监测反应进程。反应完成后，将体系倒入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)的混合溶液中，取二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液真空减压浓缩除去溶剂二氯甲烷，剩余物通过柱层析纯化得到白色固体产物，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯，体积比为1：1，收率55％。
现将根据实施例1～3的制备方法而采用不同的原料制备的该类衍生物列入表1，部分衍生物1H NMR、13C NMR(Bruker AV-500spectrometer using tetramethylsilane asthe internal standard)、熔点数据参见表2。
表1目标化合物I-1的结构
表2部分目标化合物的核磁及熔点数据
/>
/>
/>
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实施例4
利用本发明提供的衍生物进行杀菌活性测试，测试对象为玉米纹枯病菌(Rhizoctoniasolani)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia grisea)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、苹果炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides)、苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)和链格菌(Alternaria sp.)，测试方法为菌病直径抑制法。测试方法如下：
准确称取5.0mg的目标化合物置于1.5mL离心管中，加入2滴二甲基亚砜溶解，然后用0.1％的吐温80水溶液稀释至10mL，得到500μg/mL的待测母液。取1mL待测母液与9mL PDA培养基混合均匀，得到测试浓度为50μg/mL的含药培养基。用直径为7mm的打孔器取相应菌饼置于含药培养基中，25℃条件下培养72小时，根据菌落直径计算化合物的抑菌率，蒸馏水为阴性对照，氟吡菌酰胺和多菌灵为阳性对照，每个处理重复三次，计算平均值和标准偏差。
上述离体杀菌活性的测试结果如表3所示：
表3部分目标化合物I的离体杀菌活性抑制率(％)
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离体杀菌活性结果表明，部分目标化合物显示出了优异的广谱杀菌活性，例如化合物I-4对玉米纹枯病菌、小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、黄瓜灰霉病菌以及苹果炭疽病菌均显示出优异的抑菌活性，并且对黄瓜灰霉病菌和苹果炭疽病菌的抑菌活性明显优于商品化药剂多菌灵和氟吡菌酰胺。化合物I-24对测试的七种植物病原菌玉米纹枯病菌、小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、黄瓜灰霉病菌、苹果炭疽病菌、苹果轮纹病菌以及链格菌均显示出优异的广谱杀菌活性，抑制率均超过90％。相对于商品化药剂戊唑醇和多菌灵，大多数目标化合物对苹果轮纹病菌表现出较弱的抑菌活性，其中化合物I-24除外，其对苹果轮纹病菌的抑菌率达到93.8％。从构效关系分析，苯环4位取代基为吸电子基时的抑菌活性优于供电子基，尤其以F取代时抑菌活性最佳。例如，化合物I-4、I-14和I-14均表现出优于其他目标化合物的广谱抑菌活性。以上研究结果有助于开发新型酰肼类杀菌剂。

Claims (11)

1.一种式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物或其农学上可接受的盐，具备如下化学结构式：
；
其中，式I-1中基团X选自硫、氧或NH；
R1选自以下基团：氢或C1-C6直链或支链烷基中任意一种；
R2选自以下基团：氢、C1-C6直链或支链烷基、卤代C1-C6直链或支链烷基中任意一种；
R3选自以下基团：氢或C1-C6直链或支链烷基中任意一种；
R4选自以下基团：氢或卤素中任意一种；
R5,R6选自以下基团：氢或C1-C6直链或支链烷基中任意一种；
R7选自以下基团：氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、卤代C1-C6直链或支链烷基、C1-C6烷氧基中任意一种；
R8选自以下基团：氢或C1-C6直链或支链烷基中任意一种；
R9选自以下基团：氢、卤素或C1-C6直链或支链烷基中任意一种。
2.根据权利要求1所述化合物或其农学上可接受的盐，其特征在于，其中所述卤代C1-C6直链或支链烷基中的氢原子被部分或全部卤原子取代。
3.根据权利要求1-2中任一项所述化合物或其农学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素和/或卤代原子为氟、氯、溴或碘中任意一种。
4.根据权利要求1-2任一项所述化合物或其农学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，所述的卤代C1-C6直链或支链烷基选自CFH2-、CF2H-、CF3-、CH3CFH-、CH3CF2-或CH3CF2-。
5.一种权利要求1所述的式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物或其农学上可接受的盐的制备方法，它包括如下步骤：
(1)吡啶化合物1溶解到有机溶剂中，与氯乙酸甲酯反应，制备得到含吡啶的酯类化合物2；其中化合物1和化合物2的化学结构式如下：
；
(2)含吡啶的酯类化合物2溶解到混合溶剂中，经碱水解制备含吡啶的羧酸化合物3；化合物3溶解到有机溶剂中，在缩合剂条件下，与芳香肼类化合物4反应，制备含吡啶的酰肼类化合物I-1；其中，化合物3、化合物4和目标化合物I-1的化学结构式如下：
；
其中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和式I-1中基团X、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9定义与权利要求1中定义相同。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）或步骤（2）中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、DMSO、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种；步骤（2）中的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、DMSO、丙酮、水中的两种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）或步骤（2）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；步骤（2）中的混合溶剂为甲醇和水。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自钠氢，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钡一种或两种或多种；有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基酰胺锂、正-C1-6烷基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷钠、四甲基哌啶锂、丁氧基钾、戊氧基钾一种或两种或多种。
9.根据权利要求5-8中任一项所述制备方法，所述步骤（2）中的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。
10.一种农药组合物，其包含至少一种固体或液体载体和权利要求1-4中任一项所述式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物或其农学上可接受的盐。
11.如权利要求1-4中任一项所述式I-1所示的含吡啶结构的酰肼类化合物在制备防治玉米纹枯病菌、小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、黄瓜灰霉病菌、苹果炭疽病菌、苹果轮纹病菌或链格菌的农用杀菌剂中的用途。
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