CN105745193A - 新型抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物 - Google Patents

新型抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105745193A
CN105745193A CN201480057901.2A CN201480057901A CN105745193A CN 105745193 A CN105745193 A CN 105745193A CN 201480057901 A CN201480057901 A CN 201480057901A CN 105745193 A CN105745193 A CN 105745193A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
dihydropyridine
carbohydrazide
fluorophenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480057901.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105745193B (zh
Inventor
朴埈奭
尹然贞
朴昌珉
罗允洙
赵玟在
李浩斌
韩美玲
朴莲*
金知德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN105745193A publication Critical patent/CN105745193A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105745193B publication Critical patent/CN105745193B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及具有优异的抗真菌活性的新型氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物、含有该衍生物的抗真菌组合物、及其用于预防和治疗真菌传染性疾病的用途。本发明的氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物具有优异的抗真菌和杀真菌活性，并且因而将可用于预防和治疗由念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌和毛癣菌属的物质所致的多种真菌感染。此外，本发明的氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物可口服施用，这不同于其它杀真菌制品。

Description

新型抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物
技术领域
本发明大体上涉及具有优异的抗真菌活性的新型氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物、含有该衍生物的抗真菌组合物、及其用于预防和治疗真菌传染性疾病的用途。
背景技术
近来，关于经受化学疗法的免疫受损的癌症患者、器官移植受者、AIDS患者等中的严重真菌感染的报告越来越多。已知大多数真菌感染由机会致病菌，诸如念珠菌属(Candidaspp.)、曲霉菌属(Aspergillusspp.)和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起。因此，对于未来老年化社会，针对由包括耐药菌的病原体所致的新发传染性疾病的医疗措施的开发将成为重要的问题。
目前可用的抗真菌剂的数量大大少于用于治疗细菌感染的抗生素。迄今为止，开发的抗真菌剂的实例包括多烯类(polyene)抗真菌剂，诸如两性霉素B或唑类抗真菌剂，诸如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。然而，耐唑类真菌的出现已经成为一个问题。近来，来自天然产物的环状六肽型棘白菌素(卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净)已作为新的一类抗真菌剂1,3-β-葡聚糖合酶被开发。
此外，苯并咪唑化合物已广泛用作诸如驱虫剂、抗真菌剂、抗溃疡剂等的治疗剂，并且已知噻苯咪唑(代表性苯并咪唑抗真菌剂)具有与苯并咪唑化合物的结构类似的结构。作为苯并咪唑衍生物的丙考达唑在治疗寄生虫或真菌感染方面是宽谱的。当口服施用含有该化合物作为活性成分的制剂时，表现出针对由诸如副球孢子菌病和组织胞浆菌病的皮肤真菌病所致的感染的抗真菌作用。此外，已经开发了含有芳基或杂芳基链烷酸的苯并咪唑化合物作为非甾类抗炎剂。
抗真菌剂可根据其作用的效果被分类为抑真菌剂和杀真菌剂。一般而言，杀真菌剂由于其快速和强劲的作用具有高的临床价值。已知两性霉素B和棘白菌素有效用于治疗全身性真菌病。然而，这些杀真菌剂仅具有有限用途，因为它们可仅以注射形式使用，并且因此，不能满足对于开发用于口服施用的杀真菌剂的需求。
发明内容
技术问题
在致力于发现用作抗真菌剂的化合物时，本发明的发明人发现了由本发明的说明书中所述的化学式1表示的新型化合物具有优异的抗真菌作用，从而完成了本发明。
技术方案
本发明的一个目的是提供具有优异的抗真菌作用的新型氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物化合物和其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供含有上述化合物作为活性成分的药物组合物，或用于预防或治疗真菌传染性疾病的含有上述化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一目的是提供含有上述化合物作为活性成分的抗真菌组合物。
本发明的再一目的是提供用于预防或治疗真菌传染性疾病的方法，所述方法包括向患有真菌传染性疾病的受试者或疑似患有真菌传染性疾病的受试者施用含有化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
有益效果
本发明的新型抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物具有优异的抗真菌和杀真菌活性，并且因而将可用于预防和治疗由诸如念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌和毛癣菌属的物质所致的多种真菌感染。此外，本发明的吡啶基酰肼衍生物是有利的，因为其可口服施用，这不同于其它杀真菌剂。
最佳实施方式
为了实现上述目标，本发明提供了由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式1
在上述化学式1中，
R1为氢或卤素，
R2为氢；卤素；氰基或C1-4卤代烷基，
R3为氢；卤素；氰基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基磺酰基，
X为碳或氮，其中当X为碳时，所述X是未取代的或被卤素取代的，
R4为氢；卤素；C1-4烷基；或连接R7以形成或
R5为氢；卤素或C1-4卤代烷基苯基氨基，
R6为氢；卤素；吡啶基；或者未取代的苯基或被卤素、氰基或C1-4卤代烷基取代的苯基，
R7为被一至三个相同或不同的卤素原子取代的苯氧基乙基；被C1-4卤代烷基取代的苯氧基乙基；被卤代苯基取代的乙基；C1-4烷氧基乙基；吗啉代乙基；C1-4卤代烷基苯基哌嗪基乙基；卤代苯基；C1-4卤代烷基苯基；环己基甲基；噻唑基甲基；C1-4卤代烷基吡啶基甲基；C1-4烷基；二甲氨基羰基甲基；C1-4卤代烷基苯基乙酰胺基或氧代三氟甲基苯基乙基，并且
R8为氢；或连接R7以形成C1-3亚烷基。
优选地，R1为氢；氯或氟。
此外，优选地，R2为氢；氯；氟；氰基或三氟甲基。
此外，优选地，R3为氢；氯；氟；氰基；甲氧基；三氟甲基或三氟甲基磺酰基。
此外，优选地，R4为氢；氟或甲基。
此外，优选地，R5为氢；氯或三氟甲基苯基氨基。
此外，优选地，R6为氢；氯；吡啶基；氯苯基；氟苯基；氰基苯基或三氟甲基苯基。
此外，优选地，R7为被二氯、氯或氟取代的苯氧基乙基；三氟甲基苯氧基乙基；氯苯乙基；氟苯乙基；甲氧基乙基；吗啉代乙基；三氟甲基苯基哌嗪基乙基；氯苯基；氟苯基；三氟甲基苯基；环己基甲基；噻唑基甲基；三氟甲基吡啶基甲基；甲基；二甲氨基羰基甲基；氟甲基苯基乙酰胺基或氧代三氟甲基苯基乙基。
此外，优选地，X为碳，所述X被氟取代。
此外，优选地，当X为氮时，
R1为氢，
R2为氢或氟，
R3为氟或甲氧基，
R4为氢；氟或甲基，
R5为氢，
R6为氢；氯苯基；氟苯基；氰基苯基或三氟甲基苯基，并且
R7为氯苯基或甲基。
此外，优选地，R8为氢；或连接R7以形成亚丙基。
下面显示了根据本发明的化合物的优选实例：
1)N'-(2-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
2)N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
3)N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
4)N'-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
5)N'-(4-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
6)N'-(3-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
7)N'-(4-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
8)1-甲基-6-氧代-N'-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
9)1-甲基-6-氧代-N'-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
10)1-甲基-6-氧代-N'-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
11)N'-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
12)N'-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
13)N'-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
14)N'-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
15)N'-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
16)N'-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
17)N'-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
18)N'-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
19)N'-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
20)N'-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
21)N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
22)4-氯-N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
23)4-氯-N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
24)5-氯-N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
25)5-氯-N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
26)5-氯-N'-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
27)5-氯-N'-(4-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
28)5-氯-N'-(3-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
29)5-氯-N'-(4-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
30)5-氯-N'-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
31)5-氯-N'-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
32)5-氯-N'-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
33)7-氯-N'-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-碳酰肼、
34)7-氯-N'-(4-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-碳酰肼、
35)N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
36)N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
37)N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
38)5-(4-氯苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
39)N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
40)5-(4-氰基苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
41)N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
42)1-(2-氟苯基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
43)N',1-双(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
44)N'-(3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
45)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
46)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
47)1-(3-氯苯基)-N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
48)1-(3-氯苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
49)N'-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
50)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
51)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
52)N'-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
53)N'-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
54)N'-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
55)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
56)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
57)1-(3-氯苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
58)1-(4-氯苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
59)1-(2-氟苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
60)1-(4-氟苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
61)1-(2-(2-氟苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
62)1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
63)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
64)1-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
65)1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
66)1-(环己基甲基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
67)1-(环己基甲基)-N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
68)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
69)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
70)N'-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
71)2-(5-(2-(3-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺、
72)2-(5-(2-(4-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺、
73)N'-(3-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
74)N'-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
75)2-(5-(2-(3-氟苯基)肼-1-羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺、
76)N'-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
77)2-(5-(2-(4-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺、
78)N'-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
79)(15E,10E)-55-氟-11,12-二氢-7-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十二蕃-10-烯-12,2,6-三酮、
80)(15E,9E)-11,12-二氢-7-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十一蕃-9-烯-12,2,6-三酮，以及
81)(15E,9E)-11,12-二氢-6-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十一蕃-9-烯-12,2-二酮。
由本发明的化学式1表示的化合物可以提供为衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式。用于本发明的盐的实例可以包括抗真菌剂领域中已知的无机盐或有机盐，且它们可通过已知方法来制造。所述盐的实例为无机酸诸如盐酸和硝酸；磺酸诸如甲磺酸；或由有机碳酸诸如草酸形成的酸加成盐。
此外，由本发明的化学式1表示的化合物可以包括可由其制造的水合物和溶剂合物。
此外，本发明提供了分别含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物、用于预防或治疗真菌传染性疾病的药物组合物和抗真菌组合物。
由于由化学式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物和其溶剂合物具有优异的杀真菌活性以及优异的抗真菌活性，所以它们可用于预防和治疗各种类型的真菌感染，诸如由念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌和毛癣菌属所致的感染。因此，本发明提供了含有选自由化学式1表示的化合物的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物和其溶剂合物作为活性成分的药物组合物、用于预防或治疗真菌传染性疾病的药物组合物和抗真菌组合物。特别地，抗真菌组合物也可以包括药学上可接受的载体或媒介物。
本发明的抗真菌组合物可通过将本发明的化合物与适用于口服、胃肠外或局部施用的药学上可接受的惰性载体或媒介物混合，经由本领域中的常规方法而配制成各种类型。特别地，本发明的抗真菌组合物具有杀真菌活性并且可经口服施用。
用于口服施用的制剂的实例可以包括片剂、胶囊等，其除了活性成分之外还可以包括稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素或甘氨酸等)、润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸和硬脂酸镁或硬脂酸钙、或聚乙二醇等)或粘合剂(例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯基吡咯烷酮等)，并且必要时还可以包括淀粉、琼脂、崩解剂诸如藻酸或藻酸钠、共沸混合物、吸收剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。
在本发明的一方面中，提供了用于预防或治疗真菌传染性疾病的方法，所述方法包括向患有真菌传染性疾病的受试者或疑似患有真菌传染性疾病的受试者施用含有由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
上述受试者是指患有真菌传染性疾病或可能患有真菌传染性疾病的所有动物(包括人)。上述化合物可以以药物组合物的形式口服或胃肠外施用。此外，本发明的化合物的优选剂量可随诸如受试者的健康状态、体重和疾病严重程度、施用途径和持续时间的各个因素而变，并且可用由本领域普通技术人员适当确定。优选地，可以0.05mg/kg/天至200mg/kg/天、更优选0.05mg/kg/天至100mg/kg/天口服或经由注射施用本发明的化合物，用于治疗患有真菌感染或可能患有真菌感染的哺乳动物(包括人)。
如本文所使用的术语‘施用’是指以适合的方式将本发明的化合物或组合物引入受试者。可口服或经由各种胃肠外途径采用任何施用途径，只要其容许组合物经由常规方法到达体内靶组织，特别地通过口服、直肠、局部、静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、经皮、鼻内、吸入或血管内途径。
此外，本发明提供了用于制造化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
此外，本发明提供了含有化学式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物用于预防或治疗真菌传染性疾病的用途。
此外，在本发明中，化学式1的化合物可通过将化学式2的化合物与化学式3的化合物反应而获得。
化学式2
化学式3
其中，在上述化学式中，R1至R8和X与上文所定义的相同。
本发明的制造方法在下述反应方案1中示意性说明。
反应方案1
在上述反应方案1中，R1至R8和X与上文定义的相同，并且优选在反应溶剂中进行每个反应。
由化学式2和化学式3表示的化合物(为已知化合物)可通过已知方法制造，并且可购自商业市场。化学式3的羧酸可在将其转化为羧酸甲酯或氯酰基之后使用。
此外，当化学式3的化合物中的取代基R5为C1-4卤代烷基苯基氨基时，化学式3的化合物可在通过下述反应方案2中所示的方法制造其之后使用。
反应方案2
在上述反应方案2中，R6至R8与上文所定义的相同。
优选地，上述反应方案2中的反应在存在溶剂下于碱性条件中进行。特别地，反应溶剂优选为极性有机溶剂，尤其，极性溶剂诸如四氢呋喃。此外，用于上述反应的碱可以为常规无机碱或有机碱，例如，无机碱诸如六甲基二硅基氮化锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)。
此外，具有C1-4卤代烷基苯基氨基作为化学式3表示的化合物中R5的取代基的化合物可通过在-78℃至50℃、优选在室温至50℃下搅拌30分钟至24小时来制备。
此外，当化学式3的化合物中的取代基R6为被C1-4卤代烷基取代的苯基时，化学式3的化合物可在通过下述反应方案3中所示的方法制造其之后来使用。
反应方案3
在上述反应方案3中，R5、R7和R8与上文所定义的相同。
在上述反应方案3中的步骤1为使用钯催化剂经由Suzuki交联反应在碱性条件中发生的反应。优选地，待使用的反应溶剂为极性有机溶剂，且更优选地，极性溶剂诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二噁烷或水。此外，用于反应的碱可以为常规无机碱，例如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)等。
在上述反应方案3中的步骤2为通过水解将来自Suzuki反应的偶联的化合物转化成羧酸的反应。
优选地，步骤1和步骤2的反应通过在0℃至200℃，且更优选地，50℃至150℃下热处理30分钟至24小时、或经由微波辐射来进行，从而获得其中R6取代基为被C1-4卤代烷基取代的苯基的化学式3的化合物。
在下文将参考实施例更详细地解释本发明，然而，这些实施例被公开用于例证性目的且不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：制备N'-(2-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(15.7mg,0.1mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，冷却至0℃，并依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(17.1mg,0.11mmol)、羟基苯并三唑(14.9mg,0.11mmol)和三乙胺(27.9μL,0.2mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，向所得混合物添加(2-氟苯基)肼(12.6mg,0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.4mg,0.02mmol)，且在室温下搅拌2小时。当反应结束时，去除其中的溶剂，且用乙酸乙酯稀释生成物，并且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集所得有机层，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下浓缩，并进行柱色谱(展开液，乙酸乙酯：己烷＝1:1)以获得标题化合物(17.0mg，收率65％)。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.38(s,1H),7.96(d,1H),7.02(m,2H),6.93(t,1H),6.79(m,1H),6.57(d,1H),3.63(s,3H)
实施例2：制备N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(18.0mg，收率69％)，不同的是使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.37(d,2H),8.36-7.94(m,1H),7.17-7.61(m,1H),6.57-6.47(m,4H),3.63(s,3H)
实施例3：制备N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(14.9mg，收率57％)，不同的是使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.10(s,1H),8.40(s,1H),7.86(d,1H),7.82(s,1H),6.96(t,2H),6.79(m,2H),6.41(d,1H),3.48(s,3H)
实施例4：制备N'-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(17.8mg，收率64％)，不同的是使用(3-氯苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.18(s,1H),7.69(d,1H),7.16(t,1H),6.90-6.87(m,2H),6.78-6.76(m,1H),6.59(d,1H),3.63(s,3H)
实施例5：制备N'-(4-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(20.8mg，收率75％)，不同的是使用(4-氯苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.10(s,1H),8.40(s,1H),7.86(d,1H),7.82(s,1H),6.96(t,2H),6.79(m,2H),6.41(d,1H),3.48(s,3H)
实施例6：制备N'-(3-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(20.7mg，收率77％)，不同的是使用3-肼基苄腈代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.19(s,1H),7.70(d,1H),7.34(t,1H),7.21-7.20(m,1H),7.13-7.10(m,2H),6.61(d,1H),3.63(s,3H)
实施例7：制备N'-(4-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(21.2mg，收率79％)，不同的是使用4-肼基苄腈代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.18(s,1H),7.65(d,1H),7.54(d,2H),6.91(d,1H),6.61(d,1H),3.64(s,3H)
实施例8：制备1-甲基-6-氧代-N'-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(21.5mg，收率69％)，不同的是使用(3-(三氟甲基)苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.18(s,1H),7.70(d,1H),7.35(t,1H),7.17(d,1H),7.10(s,1H),7.05(d,2H),6.59(d,1H),3.61(s,3H)
实施例9：制备1-甲基-6-氧代-N'-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(17.7mg，收率57％)，不同的是使用(4-(三氟甲基)苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.18(s,1H),7.69(d,1H),7.49(d,2H),6.93(d,2H),6.60(d,1H),3.61(s,3H)
实施例10：制备1-甲基-6-氧代-N'-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(23.3mg，收率62％)，不同的是使用(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.39(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.55(d,1H),7.20(dd,1H),6.57(d,1H),3.63(s,3H)
实施例11：制备N'-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(15.1mg，收率54％)，不同的是使用(2,4-二氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.39(s,1H),7.96(d,1H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),6.60(dd,1H),6.57(d,1H),3.63(s,3H)
实施例12：制备N'-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(17.0mg，收率61％)，不同的是使用(3,4-二氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.39(s,1H),7.92(d,1H),7.31(d,1H),6.95(d,1H),6.77(dd,1H),6.57(d,1H),3.64(s,3H)
实施例13：制备N'-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(17.6mg，收率63％)，不同的是使用(3,5-二氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.39(s,1H),7.96(d,1H),6.77(d,1H),6.75(d,1H),6.57(d,1H),6.15(dd,1H),3.63(s,3H)
实施例14：制备N'-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(22.5mg，收率72％)，不同的是使用(3,4-二氯苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.39(s,1H),7.96(d,1H),7.29(d,1H),6.95(d,1H),6.77(dd,1H),6.57(d,1H),3.63(s,3H)
实施例15：制备N'-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(19.0mg，收率61％)，不同的是使用(2,4-二氯苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.38(s,1H),7.95(d,1H),6.90(d,1H),6.87(d,1H),6.60(dd,1H),6.57(d,1H),3.62(s,3H)
实施例16：制备N'-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(16.9mg，收率57％)，不同的是使用(4-氯-3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.16(s,1H),7.64(d,2H),6.69(d,2H),6.62(t,1H),3.62(s,3H)
实施例17：制备N'-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(15.4mg，收率52％)，不同的是使用(3-氯-4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.17(s,1H),7.66(d,1H),7.03(t,1H),6.94-6.92(m,1H),6.77-6.74(m,1H),6.61-6.59(m,1H),3.62(s,3H)
实施例18：制备N'-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(16.8mg，收率64％)，不同的是使用2-氟-5-肼基吡啶代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.35(d,1H),7.71(dd,1H),7.53(d,1H),7.30(d,1H),7.09(dd,1H),6.55(d,1H),3.60(s,3H)
实施例19：制备N'-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(21.0mg，收率75％)，不同的是使用2,6-氟-5-肼基吡啶代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.46(s,1H),8.40-8.30(m,1H),8.02(d,1H),7.03(s,1H),6.58(d,1H),3.64(s,1H)
实施例20：制备N'-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(21.3mg，收率77％)，不同的是使用6-氟-2-甲基-5-肼基吡啶代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.43(d,1H),7.88(dd,1H),7.53(s,1H),7.16(t,1H),6.77(dd,1H),6.43(d,1H),3.48(s,3H),2.33(s,3H)
实施例21：制备N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(23.1mg，收率79％)，不同的是使用5-氟-6-甲氧基-吡啶-3基肼盐酸盐代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.35(d,1H),7.92(dd,1H),7.53(d,1H),7.09(dd,1H),6.55(d,1H),3.89(s,3H),3.60(s,3H)
实施例22：制备4-氯-N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(18.3mg，收率62％)，不同的是使用4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.15(s,1H),7.21-7.16(m,1H),6.71-6.69(m,2H),6.63-6.60(m,1H),6.54-6.50(m,1H),3.59(s,3H)
实施例23：制备4-氯-N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(16.0mg，收率54％)，不同的是使用4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.12(s,1H),6.97-6.93(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.67(s,1H),3.58(s,3H)
实施例24：制备5-氯-N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(18.0mg，收率61％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.19(s,1H),8.44(d,1H),8.20(d,1H),8.18(s,1H),7.13(q,1H),6.59-6.45(m,3H),3.57(s,3H)
实施例25：制备5-氯-N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(18.6mg，收率63％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.43(d,1H),8.20(d,1H),7.86(s,1H),6.97(t,2H),6.77-6.75(m,2H),3.56(s,3H)
实施例26：制备5-氯-N'-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(22.5mg，收率72％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氯苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.45(d,1H),8.21(d,1H),8.18(s,1H),7.14(t,1H)6.74-6.70(m,3H),3.57(s,3H)
实施例27：制备5-氯-N'-(4-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(19.0mg，收率61％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氯苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.19(s,1H),8.43(d,1H),8.20(d,1H),8.07(s,1H),7.15(d,2H),6.76(d,2H),3.56(s,3H)
实施例28：制备5-氯-N'-(3-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(23.3mg，收率77％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用3-肼基苄腈代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.44(d,1H),8.38(s,1H),8.21(d,1H),7.32(t,1H),7.12-7.07(m,3H),3.57(s,3H)
实施例29：制备5-氯-N'-(4-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(23.9mg，收率79％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用4-肼基苄腈代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.76(s,1H),8.43(s,1H),8.19(d,1H),7.54(d,2H),6.81(d,2H),3.56(s,3H)
实施例30：制备5-氯-N'-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(17.9mg，收率57％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(2,4-二氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.42(d,1H),8.19(d,1H),7.75(s,1H),7.15-7.11(m,1H),6.86-6.82(m,2H),3.56(s,3H)
实施例31：制备5-氯-N'-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(16.3mg，收率52％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3,4-二氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),8.08(s,1H),7.17(q,1H),6.74-6.55(m,2H),3.56(s,3H)
实施例32：制备5-氯-N'-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(20.1mg，收率64％)，不同的是使用5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3,5-二氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.44(s,2H),8.19(s,1H),6.42-6.38(m,3H),3.56(s,3H)
实施例33：制备7-氯-N'-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(24.1mg，收率75％)，不同的是使用7-氯-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ7.22-7.17(m,1H),6.71-6.69(m,1H),6.63-6.60(m,1H),6.55-6.51(m,2H),4.16(t,2H),3.31(m,2H),2.29(t,2H)
实施例34：制备7-氯-N'-(4-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(24.8mg，收率77％)，不同的是使用7-氯-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ6.98-6.95(m,2H),6.92-6.89(m,2H),6.52(s,1H),4.15(t,2H),3.29-3.22(t,2H),2.28(t,2H)
实施例35：制备N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
(步骤1)制备4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
向溶解于四氢呋喃/甲醇(7mL/7mL)的混合溶剂中的4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(300mg,1.0eq)添加2N氢氧化钠(4mL)，且在室温下搅拌3小时。当反应结束时，用乙酸乙酯和水稀释生成物以分离水层。所得水层用2NHCl酸化以形成晶体。过滤所得晶体以获得标题化合物(收率60％)。
(步骤2)制备1-甲基-6-氧代-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
将步骤1中制备的4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(50mg,1.0eq)溶解于四氢呋喃(1mL)中并添加4-(三氟甲基)苯胺(66μL,2.0eq)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加六甲基二硅基氮化锂(500μL,3.0eq)。将生成物的温度升高至室温并在室温下搅拌12小时。当反应结束时，用1NHCl水溶液终止生成物，用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集所得有机层，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下浓缩，并进行柱色谱(展开剂，乙酸乙酯：己烷＝1:1)以获得标题化合物(收率93％)。
(步骤3)制备N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
将步骤2中制备的1-甲基-6-氧代-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(31.2mg,0.1mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，冷却至0℃，然后依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(17.1mg,0.11mmol)、羟基苯并三唑(14.9mg,0.11mmol)和三乙胺(27.9μL,0.2mmol)。将生成物在0℃下搅拌30分钟，添加(3-氟苯基)肼(12.6mg,0.1mmol)和二甲基氨基吡啶(2.4mg,0.02mmol)，且在室温下搅拌2小时。当反应结束时，去除其中的溶剂，且用乙酸乙酯稀释生成物，并且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集所得有机层，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下浓缩，并进行柱色谱(展开剂，乙酸乙酯:己烷＝1:2)以获得标题化合物(32.2mg，收率79％)。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.31(s,1H),7.67(d,2H),7.41(d,2H),7.19-7.15(m,1H),6.63-6.60(m,1H),6.53-6.51(m,1H),6.51-6.49(m,1H),6.14(s,1H),3.55(s,3H)
实施例36：制备N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(26.1mg，收率62％)，不同的是在实施例35的步骤3中使用(4-氟苯基)肼代替(3-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.29(s,1H),7.67(d,2H),7.41(d,2H),6.97-6.93(m,2H),6.91-6.89(m,2H),6.14(s,1H),3.55(s,3H)
实施例37：制备N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
(步骤1)制备5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3.0g,1.0eq)和碳酸钾(3.6g,2.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，并在室温逐滴添加碘甲烷(1.5eq)。将反应混合物在35℃下搅拌3小时。当反应结束时，用乙酸乙酯稀释生成物，用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷中并用己烷结晶以获得标题化合物(2.5g，收率79％)。
(步骤2)制备5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将步骤1中制备的5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,1.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，依次添加(4-氟苯基)硼酸(939mg,1.1eq)、四钯(705mg,0.1eq)和2N碳酸钠(4.1ml,4.0eq)，并使得在微波合成器中在120℃下反应保持30分钟。当反应结束时，通过添加水终止生成物，并用乙酸乙酯萃取。所得萃取液用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(1.3g，收率82％)。
(步骤3)制备5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
将步骤2中制备的5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,1.0eq)溶解于四氢呋喃/甲醇(1:1,0.1M)的混合溶剂中，添加2N氢氧化钠(18ml,6eq)，且在室温下搅拌2小时。当反应结束时，用1NHCl水溶液酸化生成物，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥并过滤，在减压下浓缩以获得标题化合物(1.4g，收率99％)。
(步骤4)制备N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
将步骤3中制备的5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(24.7mg,0.1mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，冷却至0℃，并依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(17.1mg,0.11mmol)、羟基苯并三唑(14.9mg,0.11mmol)和三乙胺(27.9μL,0.2mmol)。将生成物在0℃下搅拌30分钟，添加5-氟-6-甲氧基-吡啶-3基肼盐酸盐(12.6mg,0.1mmol)和二甲基氨基吡啶(2.4mg,0.02mmol)，且在室温下搅拌2小时。当反应结束时，去除其中的溶剂，且用乙酸乙酯稀释生成物，并且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集所得有机层，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下浓缩，并进行柱色谱(展开剂，乙酸乙酯:己烷＝1:1)以获得标题化合物(20.9mg，收率54％)。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.38(d,1H),8.07(d,1H),7.73(m,2H),7.57(d,1H),7.12-7.17(m,3H),3.91(s,3H),3.69(s,3H)
实施例38：制备5-(4-氯苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例37相同的方式获得标题化合物(24.6mg，收率61％)，不同的是在步骤2中使用(4-氯苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.70(d,2H),7.57(d,1H),7.42(d,2H),7.13(dd,1H),3.91(s,3H),3.70(s,3H)
实施例39：制备N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例37相同的方式获得标题化合物(27.5mg，收率63％)，不同的是在步骤2中使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.45(d,1H),8.17(d,1H),7.91(d,2H),7.72(d,2H),7.57(d,1H),7.13(dd,1H),3.91(s,3H),3.69(s,3H)
实施例40：制备5-(4-氰基苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例37相同的方式获得标题化合物(28.3mg，收率72％)，不同的是在步骤2中使用(4-氰基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.46(d,1H),8.18(d,1H),7.92(d,2H),7.79(d,2H),7.75(d,1H),7.12(dd,1H),3.71(s,3H),3.66(s,3H)
实施例41：制备N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例37相同的方式获得标题化合物(20.6mg，收率61％)，不同的是在步骤2中使用(2-吡啶基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替5-氟-6-甲氧基-吡啶-3基肼盐酸盐。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.67(d,1H),8.63(d,1H),8.49(d,1H),8.27(d,1H),7.89-7.87(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.17-14(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.60-6.58(m,1H),6.52-6.49(m,1H),3.72(s,3H)
实施例42：制备1-(2-氟苯基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(27.0mg，收率79％)，不同的是使用1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.32(d,1H),8.05(dd,1H),7.65-7.63(m,1H),7.30(t,2H),7.18-7.13(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.56-6.48(m,2H)
实施例43：制备N',1-双(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(21.8mg，收率64％)，不同的是使用1-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.32(d,1H),8.05(dd,1H),7.77-7.75(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30(t,2H),7.18-7.13(m,2H),6.97-9.64(m,1H),6.56-6.48(m,2H)
实施例44：制备N'-(3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(25.6mg，收率75％)，不同的是使用1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.32(d,1H),8.05(dd,1H),7.53-7.50(m,2H),7.30(t,2H),7.18-7.13(m,1H),6.69-6.63(m,2H),6.56-6.48(m,2H)
实施例45：制备N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(30.1mg，收率77％)，不同的是使用6-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.16(d,1H),7.80-7.74(m,3H),7.53(d,2H),6.96(t,2H),6.87-6.84(m,2H),6.69(d,1H),6.21(s,1H)
实施例46：制备N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(30.9mg，收率79％)，不同的是使用6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.16(s,1H),7.76-7.60(m,6H),6.98-6.85(m,4H),6.70(d,1H),6.20(s,1H)
实施例47：制备1-(3-氯苯基)-N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(22.9mg，收率64％)，不同的是使用1-(3-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.12(d,1H),7.75-7.68(m,2H),7.47-7.41(m,3H),7.30-7.26(m,1H),6.96(t,2H),6.88-6.85(m,2H),6.68(d,1H),6.20(s,1H)
实施例48：制备1-(3-氯苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(29.2mg，收率75％)，不同的是使用1-(3-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用5-氟-6-甲氧基-吡啶-3基肼盐酸盐代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.32(d,1H),8.03(dd,1H),7.55-7.60(m,4H),7.44(m,1H),7.12(dd,1H),6.67(d,1H),3.91(s,3H)
实施例49：制备N'-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
(步骤1)制备6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(500mg,1.0eq)溶解于甲醇(12mL)中，冷却至0℃，并逐滴添加亚硫酰氯(338μL,1.2eq)。将生成物的温度升高至70℃并在回流下搅拌6小时。当反应结束时，去除其中的溶剂，且用乙酸乙酯稀释生成物，并且用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥所得有机层并过滤，在减压下浓缩。所得残余物不经纯化即用于下一步骤。
(步骤2)制备6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将步骤1中制备的6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(100mg,1.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，添加碳酸钾(217mg,2.4eq)，且在室温下搅拌10分钟。向生成物逐滴添加2-(溴甲基)噻唑并在室温下搅拌5小时。当反应结束时，去除其中的溶剂，且用乙酸乙酯稀释生成物，并且用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥所得有机层并过滤，在减压下浓缩，并进行柱色谱(展开剂，乙酸乙酯：己烷＝1:1)以获得标题化合物(收率52％)。
(步骤3)制备6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
将步骤2中制备的6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(88mg,1.0eq)溶解于四氢呋喃/甲醇(1.7mL/1.7mL)的混合溶剂中，添加2N氢氧化钠(1mL)，然后在室温下搅拌3小时。当反应结束时，生成物用乙酸乙酯和水稀释，并分离所得水层。用2NHCl水溶液酸化由此获得的水层以形成晶体，并过滤由此获得的晶体以获得标题化合物(收率35％)。
(步骤4)制备N'-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
将步骤3中制备的6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(23.6mg,0.1mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，冷却至0℃，并依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(17.1mg,0.11mmol)、羟基苯并三唑(14.9mg,0.11mmol)和三乙胺(27.9μL,0.2mmol)。在0℃下搅拌生成物30分钟，添加(2,4-二氟苯基)肼(12.6mg,0.1mmol)和二甲基氨基吡啶(2.4mg,0.02mmol)，且在室温下搅拌2小时。当反应结束时，去除其中的溶剂，且用乙酸乙酯稀释生成物，用饱和氯化钠溶液洗涤。收集所得有机层，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下浓缩，并进行柱色谱(展开剂，乙酸乙酯:己烷＝1:2)以获得标题化合物(27.9mg，收率77％)。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.96(d,1H),8.51(d,1H),7.92(dd,1H),7.59(s,1H),6.93-6.90(m,2H),6.79(m,1H),6.55(d,1H),5.35(s,2H)
实施例50：制备N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(32.1mg，收率79％)，不同的是在步骤2中使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.81(s,1H),8.67(d,1H),8.19(s,1H),8.01(d,1H),7.99-7.90(m,2H),7.16(q,1H),6.61(d,1H),6.54-6.47(m,3H),5.32(s,2H)
实施例51：制备N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(21.1mg，收率52％)，不同的是在步骤2中使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(4-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.19(s,1H),8.81(s,1H),8.65(d,1H),8.01(d,1H),7.94-7.87(m,3H),6.99(t,2H),6.80-6.78(m,2H),6.50(d,1H),5.31(s,2H)
实施例52：制备N'-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(27.2mg，收率64％)，不同的是在步骤2中使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3,4-二氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.22(s,1H),8.81(s,1H),8.67(d,1H),8.11(s,1H),8.01(d,1H),7.93-7.90(m,2H),7.20(q,1H),6.77-6.73(m,1H),6.59-6.49(m,2H),5.31(s,2H)
实施例53：制备N'-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(31.8mg，收率75％)，不同的是在步骤2中使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3,5-二氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.81(s,1H),8.66(d,1H),8.01(d,1H),7.93-7.90(m,2H),7.76(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.88-6.84(m,2H),6.51(d,1H),5.31(s,2H)
实施例54：制备N'-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(32.7mg，收率77％)，不同的是在步骤2中使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶代替2-(溴甲基)噻唑。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.81(s,1H),8.68(d,1H),8.47(s,1H),8.01(d,1H),7.93-7.90(m,2H),6.52-6.40(m,4H),5.31(s,2H)
实施例55：制备N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(39.8mg，收率79％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-氯乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.37(s,1H),7.98(d,1H),7.43(d,2H),7.12-7.09(m,1H),6.95(d,2H),6.63-6.58(m,2H),6.54-6.51(m,1H)6.46-6.43(m,1H),4.45-4.43(m,2H),4.37-4.35(m,2H),3.56-3.54(m,4H),3.23-3.16(m,4H)
实施例56：制备N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(37.8mg，收率75％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-氯乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(4-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(CDCl3-d):δ8.15(s,1H),7.64(d,1H),7.47(d,2H),6.93(t,2H),6.85-6.81(m,4H),6.61(d,1H),4,44(t,2H),4.29(t,2H),3.59-3.54(m,4H),3.20-3.13(m,4H)
实施例57：制备1-(3-氯苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(29.7mg，收率77％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴乙基)-3-氯苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.03(d,1H),7.93(dd,1H),7.28-7.21(m,3H),7.18-7.11(m,2H),6.58(d,2H),6.51-6.47(m,2H),4.25(t,2H),3.07(t,2H)
实施例58：制备1-(4-氯苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(30.5mg，收率79％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴乙基)-4-氯苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.07(d,1H),7.93(dd,1H),7.35-7.25(m,3H),7.02(t,2H),6.80-6.68(m,2H),6.52-6.49(m,2H),4.26(t,2H),3.08(t,2H)
实施例59：制备1-(2-氟苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(21.1mg，收率57％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴乙基)-2-氟苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.07(d,1H),7.93(dd,1H),7.64-7.60(m,2H),7.18-7.10(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.52-6.49(m,2H),4.26(t,2H),3.08(t,2H)
实施例60：制备1-(4-氟苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(22.9mg，收率62％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.07(d,1H),7.93(dd,1H),7.23-7.15(m,3H),7.02(t,2H),6.60-6.58(m,2H),6.52-6.49(m,2H),4.26(t,2H),3.08(t,2H)
实施例61：制备1-(2-(2-氟苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(20.8mg，收率54％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴甲氧基)-2-氟苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.46(d,1H),7.96(dd,1H),7.16(q,1H),7.07-7.04(m,3H),6.92-6.89(m,1H),6.65-6.63(m,1H),6.59-6.53(m,2H),6.51-6.49(m,1H),4.47(t,2H),4.38(t,2H)
实施例62：制备1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(24.5mg，收率61％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴甲氧基)-4-氯苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.46(d,1H),7.96(dd,1H),7.35-7.31(m,2H),7.05-7.03(m,2H),6.90-6.88(m,1H),6.65-6.63(m,1H),6.59-6.53(m,2H),6.51-6.49(m,1H),4.47(t,2H),4.38(t,2H)
实施例63：制备N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(27.4mg，收率63％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴甲氧基)-3-(三氟甲基)苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.43(d,1H),7.95(dd,1H),7.42(t,1H),7.20(d,1H),7.16-7.12(m,3H),6.61(dd,1H),6.61-6.57(m,1H),6.55-6.46(m,2H),4.46(t,2H),4.36(t,2H)
实施例64：制备1-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(31.4mg，收率72％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴甲氧基)-2,4-二氯苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.43(d,1H),7.95(dd,1H),7.42-7.38(m,2H),7.28-7.26(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.61(dd,1H),6.61-6.57(m,1H),6.55-6.46(m,2H),4.46(t,2H),4.36(t,2H)
实施例65：制备1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(23.5mg，收率61％)，不同的是在步骤2中使用1-(2-溴甲氧基)-4-氟苯代替2-(溴甲基)噻唑，并且在在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.43(d,1H),7.95(dd,1H),7.23-7.19(m,2H),7.15-7.12(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.61(dd,1H),6.61-6.57(m,1H),6.55-6.46(m,2H),4.46(t,2H),4.36(t,2H)
实施例66：制备1-(环己基甲基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(21.3mg，收率62％)，不同的是在步骤2中使用(溴甲基)环己烷代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.30(d,1H),7.97(dd,1H),7.19-7.15(m,1H),6.65(dd,1H),6.60-6.49(m,3H),3.90(d,2H),1.90-1.86(d,1H),1.78-1.76(m,2H),1.70-1.65(m,3H),1.30-1.21(m,3H),1.10-1.04(m,2H)
实施例67：制备1-(环己基甲基)-N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(18.5mg，收率54％)，不同的是在步骤2中使用(溴甲基)环己烷代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(4-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.27(d,1H),7.95(dd,1H),6.95-6.92(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.56(d,1H),3.87(dd,2H),2.99(s,1H),2.86(s,1H),1.89-1.84(m,1H),1.76-1.74(m,2H),1.69-1.63(m,3H),1.29-1.20(m,3H),1.09-1.02(m,2H)
实施例68：制备N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(26.4mg，收率61％)，不同的是在步骤2中使用2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.34(d,1H),8.25(d,2H),8.04(d,1H),7.88(d,2H),7.17-7.13(m,1H),6.65-6.61(m,2H),6.56-6.53(m,1H),6.50-6.46(m,1H),5.46(s,2H)
实施例69：制备N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(26.9mg，收率62％)，不同的是在步骤2中使用2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(4-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.34(d,1H),8.25(d,2H),8.04(d,1H),7.88(d,2H),7.05-7.03(m,2H),6.91-6.87(m,2H),6.50-6.46(m,1H),5.46(s,2H)
实施例70：制备N'-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(24.4mg，收率54％)，不同的是在步骤2中使用2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(3,4-二氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.34(d,1H),8.25(d,2H),8.04(d,1H),7.88(d,2H),7.42-7.40(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.50-6.46(m,2H),5.46(s,2H)
实施例71：制备2-(5-(2-(3-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(27.4mg，收率61％)，不同的是在步骤2中使用2-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中(3-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.40(d,1H),8.02(dd,1H),7.78(d,2H),7.61(d,2H),7.16-7.15(m,1H),6.66-6.48(m,4H),4.92(s,2H)
实施例72：制备2-(5-(2-(4-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
以与实施例49相同的方式获得标题化合物(28.2mg，收率63％)，不同的是在步骤2中使用2-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺代替2-(溴甲基)噻唑，并且在步骤4中使用(4-氟苯基)肼代替(2,4-二氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.37(d,1H),8.01(dd,1H),7.77(d,2H),7.61(d,2H),6.95-6.91(m,2H),6.87-6.84(m,2H),6.60(d,1H),4.92(d,2H)
实施例73：制备N'-(3-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(25.9mg，收率72％)，不同的是使用1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.36(d,1H),7.97(d,1H),7.19-7.14(m,1H),6.65(d,1H),6.58-6.49(m,3H),4.18(t,2H),3.66(m,4H),2.71(t,2H),2.53(m,4H)
实施例74：制备N'-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(22.0mg，收率61％)，不同的是使用1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.33(d,1H),7.93(dd,1H),6.94-6.84(m,2H),6.84-6.82(m,2H),6.54(d,1H),4.16(t,2H),3.64(m,4H),2.69(t,2H),2.51(m,4H)
实施例75：制备2-(5-(2-(3-氟苯基)肼-1-羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(22.9mg，收率69％)，不同的是使用1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.28(d,1H),8.00(d,1H),7.18-7.14(m,1H),6.66-6.48(m,4H),4.97(s,2H),3.17(s,3H),2.99(s,3H)
实施例76：制备N'-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(17.4mg，收率57％)，不同的是使用1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(3-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.29(s,1H),7.93(dd,1H),7.13(dd,1H),6.62-6.60(m,1H),6.55-6.45(m,3H),4.20(t,2H),3.65(t,2H),3.30(s,3H)
实施例77：制备2-(5-(2-(4-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(17.3mg，收率52％)，不同的是使用1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.28(d,1H),8.00(d,1H),7.12-7.10(m,2H),6.90-6.85(m,2H),6.56-6.48(m,1H),4.97(s,2H),3.17(s,3H),2.99(s,3H)
实施例78：制备N'-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
以与实施例1相同的方式获得标题化合物(19.8mg，收率65％)，不同的是使用1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，并且使用(4-氟苯基)肼代替(2-氟苯基)肼。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.29(s,1H),7.07-7.02(m,2H),6.92-6.88(m,2H),6.55-6.45(m,2H),4.20(t,2H),3.65(t,2H),3.30(s,3H)
实施例79：制备(15E,10E)-55-氟-11,12-二氢-7-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十二蕃-10-烯-12,2,6-三酮
(步骤1)：制备1-烯丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(100mg,0.652mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中并添加碳酸钾(216mg,2.4eq)。将生成物搅拌约20分钟，添加烯丙基溴(0.067mL,1.2eq)和碘化钠(48.8mg,0.5eq)，并搅拌2小时。当反应结束时，向生成物添加乙酸乙酯和水，然后萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层并过滤。将所得滤液浓缩并通过柱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)以获得标题化合物(120mg，收率95％)。
(步骤2)：制备1-烯丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
将步骤1中制备的1-烯丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(800mg,4.14mmol)溶解于甲醇(50mL)中并添加1N氢氧化钠(12.4mL,3.0eq)，且在室温下搅拌12小时。当反应结束时，除去反应溶剂，用水稀释生成物，并通过添加3NHCl水溶液调节至pH6。将所得沉淀过滤并在减压下干燥以获得标题化合物(654mg，收率88％)。
(步骤3)制备2-硝基苯甲酸丁-3-烯-1-基酯
将2-硝基苯甲酸(1g,5.98mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.71g,1.5eq)和二甲基氨基吡啶(365mg,0.5eq)溶解于二氯甲烷(30mL)中。将生成物搅拌约20分钟，添加丁烯醇(0.617mL,1.2eq)并使得在室温反应12小时。当反应结束时，用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物，并用硫酸镁干燥所得有机层并过滤。通过柱(己烷:乙酸乙酯＝20:1→9:1)浓缩和纯化所得滤液以获得标题化合物(800mg，收率60％)。
(步骤4)制备2-氨基苯甲酸丁-3-烯-1-基酯
将步骤2中制备的2-硝基苯甲酸丁-3-烯-1-基酯(500mg,2.26mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，添加氯化锡(II)二水合物(1.53g,3eq)，并在50℃下搅拌12小时。当反应结束时，将生成物的温度冷却至室温，并通过添加10％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯来进行萃取。另外将所得水层萃取两次。干燥所得有机层并过滤。通过柱(己烷:乙酸乙酯＝20:1→9:1)浓缩和纯化所得滤液以获得标题化合物(300mg，收率69％)。
(步骤5)制备2-肼基苯甲酸丁-3-烯-1-基酯盐酸盐
将步骤4中制备的2-氨基苯甲酸丁-3-烯-1-基酯(220mg,1.15mmol)分散在浓HCl(2mL)中并在0℃下缓慢添加溶解于1mL水中的硝酸钠(83mg,1.05eq)。将生成物搅拌约1小时，在0℃下缓慢添加溶解于浓HCl(1mL)中的氯化锡(II)二水合物(520mg,2.0eq)，且在室温下搅拌1小时。将所得固体过滤，用己烷/二甲醚等洗涤，并在减压下干燥以获得标题化合物(210mg，收率75％)。
(步骤6)制备2-(2-(1-烯丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)肼基)苯甲酸丁-3-烯-1-基酯
将步骤5中制备的1-烯丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(200mg,0.558mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(320mg,1.5eq)、氢苯并三唑(225mg,1.5eq)、二甲基氨基吡啶(68mg,0.5eq)和二异丙基乙胺(0.62mL,3.0eq)溶解于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(5mL,5mL)中。将生成物搅拌2小时，添加步骤2中制备的2-肼基苯甲酸丁-3-烯-1-基酯盐酸盐(406mg,1.5eq)，并使得反应12小时。当反应结束时，向生成物添加乙酸乙酯和水，并萃取有机层。用硫酸镁干燥所得有机层并过滤。通过柱(己烷:乙酸乙酯＝1:1→1:2)纯化所得滤液以获得标题化合物(290mg，收率70％)。
(步骤7)：制备(15E,10E)-55-氟-11,12-二氢-7-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十二蕃-10-烯-12,2,6-三酮
将步骤6中制备的2-(2-(1-烯丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)肼基)苯甲酸丁-3-烯-1-基酯(280mg,0.762mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，添加Grubbs催化剂(65mm,0.1eq)，并使得在50℃反应12小时。当反应结束时，去除反应混合物中的溶剂并通过柱(二氯甲烷：甲醇＝30:1→20:1)纯化生成物以获得标题化合物(27mg，收率10％)。
1HNMR(MeOH-d4):δ8.18(d,1H),7.81-7.74(m,2H),6.69-6.67(m,1H),6.45-6.40(m,1H),6.35(d,1H),5.83-5.71(m,2H),4.69-4.53(m,2H),4.50-4.45(m,2H),2.55-2.52(m,2H)
实施例80：制备(15E,9E)-11,12-二氢-7-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十一蕃-9-烯-12,2,6-三酮
以与实施例79相同的方式获得标题化合物(15mg，收率11％)，不同的是使用4-氟-2-硝基苯甲酸代替2-硝基苯甲酸。
1HNMR(MeOH-d4):δ7.97(d,1H),7.76(d,1H),7.63(dd,1H),7.38(q,1H),6.94(d,1H),6.73(t,1H),6.29(d,1H),5.75(m,1H),5.64(m,1H),4.48(m,4H),2.52(m,2H)
实施例81：制备(15E,9E)-11,12-二氢-6-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十一蕃-9-烯-12,2-二酮
(步骤1)制备1-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-硝基苯
将2-硝基苯酚(600mg,4.31mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并添加Cs2CO3(7.03g,5eq)。将生成物搅拌约20分钟，添加溴丁烯(0.87mL,2.0eq)，然后在室温下搅拌12小时。当反应结束时，向生成物添加乙酸乙酯和水，并萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层并过滤。通过柱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)浓缩和纯化所得滤液以获得标题化合物(810mg，收率97％)。
(步骤2)制备2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯胺
将步骤1中制备的1-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-硝基苯(400mg,2.07mmol)溶解于乙醇/水(8mL/2mL)的混合溶剂中并添加Fe(1.15g,10eq)和氯化铵(55mg,0.5eq)，并在80℃下搅拌2小时。当反应结束时，将生成物的温度冷却至室温并过滤。去除反应混合物的溶剂并通过柱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)纯化以获得标题化合物(328mg，收率97％)。
(步骤3)制备(2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)肼盐酸盐
在0℃下将步骤2中制备的2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯胺(330mg,2.02mmol)溶解于6MHCl水溶液(6mL)，并缓慢添加溶解于3mL水中的亚硝酸钠(NaNO2)(223mg,1.6eq)。将生成物在0℃下搅拌约60分钟，缓慢添加溶解于6MHCl水溶液(9mL)中的氯化锡(II)二水合物(1.36g,3.0eq)，并搅拌2小时。当反应结束时，反应混合物通过添加50％氢氧化钠(NaOH)溶液而被碱化，并用二甲醚萃取。用硫酸镁干燥所得有机层并过滤。生成物通过添加2MHCl/二甲醚水溶液形成盐酸盐而固化。过滤生成物并在减压下干燥以获得标题化合物(127mg，收率27％)。
(步骤4)制备1-烯丙基-N'-(2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼
将实施例79的步骤5中制备的1-烯丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(100mg,0.558mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(160mg,1.5eq)、羟基苯并三唑(113mg,1.5eq)、二甲基氨基吡啶(34mg,0.5eq)和二异丙基乙胺(0.31mL,3.0eq)溶解于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(3mL/3mL)中。将生成物搅拌2小时，添加步骤3中制备的(2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)肼盐酸盐(127mg,0.558mmol)，并使得反应12小时。当反应结束时，向生成物添加乙酸乙酯和水，并萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层并过滤。通过柱(己烷:乙酸乙酯＝1:1→1:2)浓缩和纯化所得滤液以获得标题化合物(28mg，收率15％)。
(步骤5)制备(15E,9E)-11,12-二氢-6-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十一蕃-9-烯-12,2-二酮
将步骤4中制备的1-烯丙基-N'-(2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼(28mg,0.0825mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，添加Grubbs催化剂(11.2mg,0.16eq)，并使得在50℃反应12小时。当反应结束时，去除反应混合物的溶剂并通过柱(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化以获得标题化合物(14mg，收率55％)。
1HNMR(CDCl3-d):δ9.40(s,1H),8.01(d,1H),6.97-6.85(m,3H),6.53(d,1H),6.09(s,1H),5.83(m,1H),5.35(m,1H),4.49(d,2H),4.40(d,2H),2.62(m,2H)
制剂实施例1：片剂
将50mg于实施例1中制备的化合物和20mg硬脂酸镁制粒在35mg可溶性淀粉中并干燥，然后使用机械摇动器和混合机与65mg乳糖和30mg玉米淀粉混合30分钟。压制所得混合物并配制成片剂。
测试实施例1：体外抗真菌活性测试(MIC)
使用白色念珠菌作为酵母菌以及烟曲霉菌作为丝状真菌来评价本发明的化合物的抗真菌活性。上述使用的真菌均购自美国菌种保藏中心(ATCC)。
将实验中使用的菌株接种到Sabouraud葡萄糖琼脂培养基，然后在35℃下培养足够的时间段，例如对于白色念珠菌24小时和对于烟曲霉菌约7天。对于白色念珠菌，从培养基取出约5至7个单一菌落，充分地悬浮于1ml0.85％无菌盐水溶液中，并调节至在530nm下具有0.095至0.107的光密度。将菌株稀释液的制品以1:10比率稀释于罗斯维尔帕克纪念研究所(RPMI)1640培养基中，并且再次以1:100比率稀释生成物，从而获得浓度为1.0x103至5.0x103CFU/mL的白色念珠菌的接种制品。对于烟曲霉菌，向培养的Sabouraud葡萄糖琼脂添加1mL用0.85％无菌盐水溶液稀释的0.2％Tween20，然后振摇平板以从平板分离分生孢子。将从平板表面收集的溶液转移到无菌管中，并在室温放置5分钟以沉积较重物质。将所得上清液转移到无菌管中，充分地悬浮约15秒，并使用血细胞计数器制备浓度为0.4x106至5.0x106CFU/mL的菌株稀释液。将由此制备的菌株稀释液以1:100比率稀释于RPMI1640培养基中，从而获得烟曲霉菌的接种制品。将白色念珠菌在35℃培养24小时并且将烟曲霉菌在35℃培养48小时，并且使用alama蓝色显影试剂确定与阴性对照组相比，生长被抑制80％或50％的浓度。对于每个浓度，所有实验重复两次，并且抗真菌活性发结果(MIC80MIC50μg/mL)示于表1至2中。
表1
表2
如上述表1和2所示，本发明化合物已展现出比传统抗真菌剂诸如卡泊芬净和氟康唑显著优异的抗真菌作用。
测试实施例2：体外杀真菌活性测试(MFC，最低杀真菌浓度)
作为杀真菌剂的样品，将10mM储备溶液通过添加RPMI1640培养基10倍稀释，然后5倍连续稀释，并且用作用于评价抗真菌活性(MIC)的最高浓度。具有最高杀真菌剂浓度的样品用2倍连续稀释处理成11种不同的浓度，并且最终浓度通过与菌株以1:1比率混合来确定。特别地，用作赋形剂的二甲亚砜的浓度最终为1％(V/V)。使用已经完成抗真菌活性的测试板，从给定样品的最高浓度至接近被确定为MIC的浓度的浓度，进行白色念珠菌的杀真菌活性的评价。吸取每种浓度的测试溶液约5次，均被收集(约共计225μL)，并添加到12孔Sabouraud葡萄糖琼脂板。将测试板在35℃下培养48小时，用肉眼观察无真菌生长的最低浓度。杀真菌活性结果(MFCμg/mL)示于表3中。
表3
如上述表3中所示，本发明化合物已展现出比传统杀真菌剂诸如卡泊芬净和氟康唑显著优异的杀真菌作用。

Claims (17)

1.一种由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
化学式1
其中，
R1为氢或卤素，
R2为氢；卤素；氰基；或C1-4卤代烷基，
R3为氢；卤素；氰基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基磺酰基，
X为碳或氮，其中当X为碳时，所述X是未取代的或被卤素取代的，
R4为氢；卤素；C1-4烷基；或连接R7以形成
R5为氢；卤素或C1-4卤代烷基苯基氨基，
R6为氢；卤素；吡啶基；或者未取代的苯基或被卤素、氰基和C1-4卤代烷基取代的苯基，
R7为被一至三个相同或不同的卤素原子取代的苯氧基乙基；被C1-4卤代烷基取代的苯氧基乙基；被卤代苯基取代的乙基；C1-4烷氧基乙基；吗啉代乙基；C1-4卤代烷基苯基哌嗪基乙基；卤代苯基；C1-4卤代烷基苯基；环己基甲基；噻唑基甲基；C1-4卤代烷基吡啶基甲基；C1-4烷基；二甲氨基羰基甲基；C1-4卤代烷基苯基乙酰胺基或氧代三氟甲基苯基乙基，
R8为氢；或连接R7以形成C1-3亚烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢；氯或氟。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢；氯；氟；氰基或三氟甲基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢；氯；氟；氰基；甲氧基；三氟甲基或三氟甲基磺酰基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢；氟或甲基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢；氯或三氟甲基苯基氨基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢；氯；吡啶基；氯苯基；氟苯基；氰基苯基或三氟甲基苯基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为被二氯、氯或氟取代的苯氧基乙基；三氟甲基苯氧基乙基；氯苯乙基；氟苯乙基；甲氧基乙基；吗啉代乙基；三氟甲基苯基哌嗪基乙基；氯苯基；氟苯基；三氟甲基苯基；环己基甲基；噻唑基甲基；三氟甲基吡啶基甲基；甲基；二甲氨基羰基甲基；氟甲基苯基乙酰胺基或氧代三氟甲基苯基乙基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为碳，所述X被氟取代。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氮，
R1为氢，
R2为氢或氟，
R3为氟或甲氧基，
R4为氢；氟或甲基，
R5为氢，
R6为氢；氯苯基；氟苯基；氰基苯基或三氟甲基苯基，并且
R7为氯苯基或甲基。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢；或连接R7以形成亚丙基。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1)N'-(2-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
2)N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
3)N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
4)N'-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
5)N'-(4-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
6)N'-(3-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
7)N'-(4-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
8)1-甲基-6-氧代-N'-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
9)1-甲基-6-氧代-N'-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
10)1-甲基-6-氧代-N'-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
11)N'-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
12)N'-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
13)N'-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
14)N'-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
15)N'-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
16)N'-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
17)N'-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
18)N'-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
19)N'-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
20)N'-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
21)N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
22)4-氯-N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
23)4-氯-N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
24)5-氯-N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
25)5-氯-N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
26)5-氯-N'-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
27)5-氯-N'-(4-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
28)5-氯-N'-(3-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
29)5-氯-N'-(4-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
30)5-氯-N'-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
31)5-氯-N'-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
32)5-氯-N'-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
33)7-氯-N'-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-碳酰肼、
34)7-氯-N'-(4-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-8-碳酰肼、
35)N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
36)N'-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
37)N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
38)5-(4-氯苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
39)N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
40)5-(4-氰基苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
41)N'-(3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
42)1-(2-氟苯基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
43)N',1-双(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
44)N'-(3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
45)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
46)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
47)1-(3-氯苯基)-N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
48)1-(3-氯苯基)-N'-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
49)N'-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1-(噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
50)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
51)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
52)N'-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
53)N'-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
54)N'-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
55)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
56)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
57)1-(3-氯苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
58)1-(4-氯苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
59)1-(2-氟苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
60)1-(4-氟苯乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
61)1-(2-(2-氟苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
62)1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
63)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
64)1-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
65)1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
66)1-(环己基甲基)-N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
67)1-(环己基甲基)-N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
68)N'-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
69)N'-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
70)N'-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
71)2-(5-(2-(3-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺、
72)2-(5-(2-(4-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺、
73)N'-(3-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
74)N'-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
75)2-(5-(2-(3-氟苯基)肼-1-羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺、
76)N'-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
77)2-(5-(2-(4-氟苯基)肼羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺、
78)N'-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼、
79)(15E,10E)-55-氟-11,12-二氢-7-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十二蕃-10-烯-12,2,6-三酮，
80)(15E,9E)-11,12-二氢-7-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十一蕃-9-烯-12,2,6-三酮，和
81)(15E,9E)-11,12-二氢-6-氧杂-3,4-二氮杂-1(5,1)-吡啶-5(1,2)-苯杂环十一蕃-9-烯-12,2-二酮。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
14.一种用于预防或治疗真菌传染性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述真菌传染性疾病由选自念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌和毛癣菌属组成的组中的至少一种所致。
16.一种抗真菌组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
17.一种用于预防或治疗真菌传染性疾病的方法，所述方法包括向患有真菌传染性疾病的受试者或疑似患有真菌传染性疾病的受试者施用包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
CN201480057901.2A 2013-10-21 2014-10-21 抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物 Active CN105745193B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130125626A KR102076820B1 (ko) 2013-10-21 2013-10-21 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체
KR10-2013-0125626 2013-10-21
PCT/KR2014/009876 WO2015060613A1 (en) 2013-10-21 2014-10-21 Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105745193A true CN105745193A (zh) 2016-07-06
CN105745193B CN105745193B (zh) 2017-12-01

Family

ID=52993146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480057901.2A Active CN105745193B (zh) 2013-10-21 2014-10-21 抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9617216B2 (zh)
EP (1) EP3060549B1 (zh)
JP (1) JP6228667B2 (zh)
KR (1) KR102076820B1 (zh)
CN (1) CN105745193B (zh)
ES (1) ES2715394T3 (zh)
WO (1) WO2015060613A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115160216A (zh) * 2022-06-15 2022-10-11 聊城大学 一种含吡啶结构的酰肼类化合物及其制备和应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101657678B1 (ko) * 2013-11-05 2016-09-20 주식회사 대웅제약 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항진균제 조성물
RU2017101154A (ru) * 2014-07-30 2018-08-30 Абак Терапьютикс, С.Л. Арилгидразиды, содержащие 2-пиридоновый фрагмент, в качестве селективных антибактериальных агентов
CN112159390B (zh) * 2020-09-25 2022-07-19 西南大学 辛弗林氟喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090143402A1 (en) * 2007-04-26 2009-06-04 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
CN101679276A (zh) * 2007-04-26 2010-03-24 H.隆德贝克有限公司 用作nk3拮抗剂的异喹啉酮衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999062335A1 (fr) 1998-06-02 1999-12-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derive de phenylhydrazine, agent antibacterien et antifongique, algicide industriel et agent de prevention de la fixation d'organismes, comprenant ledit derive
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090143402A1 (en) * 2007-04-26 2009-06-04 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
CN101679276A (zh) * 2007-04-26 2010-03-24 H.隆德贝克有限公司 用作nk3拮抗剂的异喹啉酮衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EL-HASHASH,M.A.等: "Action of Pyrazolones, Ethyl Cyanoacetate and Cyanoacetylhydrazide on the Michael Adducts of Acetylacetone with Dichlorochalkones", 《INDIAN J.CHEM.,SECT.B 16》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115160216A (zh) * 2022-06-15 2022-10-11 聊城大学 一种含吡啶结构的酰肼类化合物及其制备和应用
CN115160216B (zh) * 2022-06-15 2024-04-19 聊城大学 一种含吡啶结构的酰肼类化合物及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015060613A1 (en) 2015-04-30
ES2715394T3 (es) 2019-06-04
KR102076820B1 (ko) 2020-02-13
KR20150046456A (ko) 2015-04-30
EP3060549A1 (en) 2016-08-31
EP3060549B1 (en) 2019-02-13
US20160304460A1 (en) 2016-10-20
JP6228667B2 (ja) 2017-11-08
CN105745193B (zh) 2017-12-01
US9617216B2 (en) 2017-04-11
EP3060549A4 (en) 2017-06-21
JP2016535017A (ja) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI741377B (zh) 酶抑制劑
RU2573834C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Axl
JP6414831B2 (ja) 繊維症の小分子阻害剤
CN100358888C (zh) 作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物
CN101300229B (zh) 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、3-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物
JP6117430B2 (ja) 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
CA2617991C (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
CN101166719B (zh) Bcrp/abcg2抑制剂
CA2927079C (en) Salt of nitrogen-containing heterocyclic compound or crystal thereof, pharmaceutical composition, and flt3 inhibitor
JP6753849B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（ヘタ）アリールメチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物
TW200524905A (en) N-substituted benzimidazolyl Cc-KIT inhibitors
CN110088103A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物
CN101918395B (zh) 三唑联噁二唑衍生物
CN105452240A (zh) 杂环衍生物
JP2008503492A (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの新規阻害剤
KR20150027922A (ko) 신규한 항진균성 피리디닐하이드라자이드 유도체
TW200410963A (en) Heterocyclic derivatives
JP6706023B2 (ja) 線維症の小分子阻害剤
US20040248918A1 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
CN105745193A (zh) 新型抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物
TW201302730A (zh) 吡唑化合物
WO2011148956A1 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
JP2010070514A (ja) ピラゾール誘導体及びその医薬用途
WO2012011549A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant