JP2016535017A - 新規な抗真菌性オキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、本発明は、前記化合物を有効成分として含む抗真菌剤組成物を提供する。
R1は水素;またはハロゲンであり、
R2は水素;ハロゲン;シアノ;またはC1−4ハロアルキルであり、
R3は水素;ハロゲン;シアノ;C1−4アルコキシ;C1−4ハロアルキル、またはC1−4ハロアルキルスルホニルであり、
Xは炭素;または窒素であり、前記Xが炭素の場合、前記炭素は非置換であるか、ハロゲンで置換され、
R4は水素;ハロゲン;C1−4アルキル;またはR7と互いに連結されて
R5は水素;ハロゲン;またはC1−4ハロアルキルフェニルアミノであり、
R6は水素;ハロゲン;ピリジニル;または非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1−4ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
R7は同一または異なる1個〜3個のハロゲンで置換されたフェノキシエチル;C1−4ハロアルキルで置換されたフェノキシエチル;ハロフェニルで置換されたエチル;C1−4アルコキシエチル;モルホリノエチル;C1−4ハロアルキルフェニルピペラジニルエチル;ハロフェニル;C1−4ハロアルキルフェニル;シクロヘキシルメチル;チアゾリルメチル;C1−4ハロアルキルピリジニルメチル;C1−4アルキル;ジメチルアミノカルボニルメチル;C1−4ハロアルキルフェニルアセトアミド;またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルであり、
R8は水素;または前記R7と互いに連結されてC1−3アルキレンを形成してもよい。
好ましくは、前記R1は水素;クロロ;またはフルオロである。
さらに好ましくは、前記R2は水素;クロロ;フルオロ;シアノ;またはトリフルオロメチルである。
さらに好ましくは、前記R3は水素;クロロ;フルオロ;シアノ;メトキシ;トリフルオロメチル;またはトリフルオロメチルスルホニルである。
さらに好ましくは、前記R4は水素;フルオロ;またはメチルである。
さらに好ましくは、R5は水素;クロロ;またはトリフルオロメチルフェニルアミノである。
さらに好ましくは、前記R6は水素;クロロ;ピリジニル;クロロフェニル;フルオロフェニル;シアノフェニル;またはトリフルオロメチルフェニルである。
さらに好ましくは、前記R7はジクロロ、クロロ、またはフルオロで置換されたフェノキシエチル;トリフルオロメチルフェノキシエチル;クロロフェネチル;フルオロフェネチル;メトキシエチル;モルホリノエチル;トリフルオロメチルフェニルピペラジニルエチル;クロロフェニル;フルオロフェニル;トリフルオロメチルフェニル;シクロヘキシルメチル;チアゾリルメチル;トリフルオロメチルピリジニルメチル;メチル;ジメチルアミノカルボニルメチル;フルオロメチルフェニルアセトアミド;またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルである。
さらに好ましくは、前記Xは炭素の場合であって、前記炭素がフルオロで置換される。
さらに好ましくは、前記Xは窒素の時、
R1は水素であり、
R2は水素またはフルオロであり、
R3はフルオロまたはメトキシであり、
R4は水素;フルオロ;またはメチルであり、
R5は水素であり、
R6は水素;クロロフェニル;フルオロフェニル;シアノフェニル;またはトリフルオロメチルフェニルであり、
R7はクロロフェニル;またはメチルであることを特徴とする。
さらに好ましくは、前記R8は水素;または前記R7と互いに連結されてプロピレンを形成する。
1)N’−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
2)N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
3)N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
4)N’−(3−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
5)N’−(4−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
6)N’−(3−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
7)N’−(4−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
8)1−メチル−6−オキソ−N’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
9)1−メチル−6−オキソ−N’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
10)1−メチル−6−オキソ−N’−(4−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
11)N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
12)N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
13)N’−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
14)N’−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
15)N’−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
16)N’−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
17)N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
18)N’−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
19)N’−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
20)N’−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
21)N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
22)4−クロロ−N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
23)4−クロロ−N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
24)5−クロロ−N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
25)5−クロロ−N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
26)5−クロロ−N’−(3−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
27)5−クロロ−N’−(4−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
28)5−クロロ−N’−(3−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
29)5−クロロ−N’−(4−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
30)5−クロロ−N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
31)5−クロロ−N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
32)5−クロロ−N’−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
33)7−クロロ−N’−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−8−カルボヒドラジド、
34)7−クロロ−N’−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−8−カルボヒドラジド、
35)N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
36)N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
37)N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
38)5−(4−クロロフェニル)−N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
39)N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
40)5−(4−シアノフェニル)−N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
41)N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
42)1−(2−フルオロフェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
43)N’,1−ビス(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
44)N’−(3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
45)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
46)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
47)1−(3−クロロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
48)1−(3−クロロフェニル)−N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
49)N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−(チアゾール−4−イルメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
50)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
51)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
52)N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
53)N’−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
54)N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
55)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
56)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
57)1−(3−クロロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
58)1−(4−クロロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
59)1−(2−フルオロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
60)1−(4−フルオロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
61)1−(2−(2−フルオロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
62)1−(2−(4−クロロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
63)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
64)1−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
65)1−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
66)1−(シクロヘキシルメチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
67)1−(シクロヘキシルメチル)−N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
68)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
69)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
70)N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
71)2−(5−(2−(3−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、
72)2−(5−(2−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、
73)N’−(3−フルオロフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
74)N’−(4−フルオロフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
75)2−(5−(2−(3−フルオロフェニル)ヒドラジン−1−カルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド、
76)N’−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
77)2−(5−(2−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド、
78)N’−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
79)(15E,10E)−55−フルオロ−11,12−ジヒドロ−7−オキサ−3,4−ジアザ−1(5,1)−ピリジンa−5(1,2)−ベンゼナシクロドデカパン−10−エン−12,2,6−トリオン、
80)(15E,9E)−11,12−ジヒドロ−7−オキサ−3,4−ジアザ−1(5,1)−ピリジンa−5(1,2)−ベンゼナシクロウンデカパン−9−エン−12,2,6−トリオン、および
81)(15E,9E)−11,12−ジヒドロ−6−オキサ−3,4−ジアザ−1(5,1)−ピリジンa−5(1,2)−ベンゼナシクロウンデカパン−9−エン−12,2−ジオン
さらに、本発明は、前記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物、真菌性感染疾患の治療または予防用薬学的組成物、および抗真菌剤組成物を提供する。
さらに、本発明は、化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とこれを有効成分として含む組成物の真菌性感染疾患を治療または予防する用途を提供する。
前記反応式3の段階2は、スズキ反応により結合された化合物を加水分解してカルボキシル基に変換させる段階である。
1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(15.7mg、0.1mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後に、0℃に冷却して、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(17.1mg、0.11mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾール(14.9mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(27.9μl、0.2mmol)を順次に加えた。0℃で30分撹拌後、(2−フルオロフェニル)ヒドラジン(12.6mg、0.1mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(2.4mg、0.02mmol)を加えて、常温で2時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒、エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で表題化合物(17.0mg、収率65%)を得る。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(18.0mg、収率69%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(14.9mg、収率57%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−クロロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(17.8mg、収率64%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−クロロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(20.8mg、収率75%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに3−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(20.7mg、収率77%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに4−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(21.2mg、収率79%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(21.5mg、収率69%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(17.7mg、収率57%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(23.3mg、収率62%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(15.1mg、収率54%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(17.0mg、収率61%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(17.6mg、収率63%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,4−ジクロロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(22.5mg、収率72%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(2,4−ジクロロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(19.0mg、収率61%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(16.9mg、収率57%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(15.4mg、収率52%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに2−フルオロ−5−ヒドラジニルピリジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(16.8mg、収率64%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに2,6−フルオロ−5−ヒドラジニルピリジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(21.0mg、収率75%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに6−フルオロ−2−メチル−5−ヒドラジニルピリジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(21.3mg、収率77%)を得た。
前記実施例1において、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3イルヒドラジンヒドロクロライドを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(23.1mg、収率79%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに4−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(18.3mg、収率62%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに4−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(16.0mg、収率54%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(18.0mg、収率61%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(18.6mg、収率63%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−クロロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(22.5mg、収率72%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−クロロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(19.0mg、収率61%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに3−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(23.3mg、収率77%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに4−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(23.9mg、収率79%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(17.9mg、収率57%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(16.3mg、収率52%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(20.1mg、収率64%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに7−クロロ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−8−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(24.1mg、収率75%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに7−クロロ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−8−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(24.8mg、収率77%)を得た。
(段階1)4−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
エチル4−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(300mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン/メタノール(7mL/7mL)混合溶媒に溶かした後に、2Nソジウムヒドロキシド(4mL)を加えて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートと水で希釈した後、水層を分離した。得られた水層を2N HClで酸性化して結晶を生成させ、得られた結晶をろ過して、表題化合物(収率60%)を得た。
前記段階1で得られた4−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(50mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後、4−(トリフルオロメチル)アニリン(66ul、2.0eq)を加えた。反応液を0℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド(500ul、3.0eq)をゆっくり加えた。常温に上げた後、12時間撹拌した。反応が完了すると、1N塩酸水溶液で反応を終結し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒、エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で表題化合物(収率93%)を得る。
前記段階2で得られた1−メチル−6−オキソ−4−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(31.2mg、0.1mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後に、0℃に冷却して、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(17.1mg、0.11mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾール(14.9mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(27.9uL、0.2mmol)を順次に加えた。0℃で30分撹拌後、(3−フルオロフェニル)ヒドラジン(12.6mg、0.1mmol)およびジメチルアミノピリジン(2.4mg、0.02mmol)を加えて、常温で2時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒、エチルアセテート:ヘキサン=1:2)で表題化合物(32.2mg、収率79%)を得る。
前記実施例35の段階3において、(3−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(26.1mg、収率62%)を得た。
(段階1)メチル5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの製造
メチル5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(3.0g、1.0eq)とポタシウムカーボネート(3.6g、2.0eq)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした後に、室温でヨードメタン(1.5eq)をゆっくり加えた。反応液は35℃で3時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶かした後、ヘキサンで結晶化して、表題化合物(2.5g、収率79%)を得た。
前記段階1で得られたメチル5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(1.5g、1.0eq)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした後、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(939mg、1.1eq)、テトラキスパラジウム(705mg、0.1eq)、そして2Nソジウムカーボネート(4.1ml、4.0eq)を順次に入れて、マイクロ波合成器で120℃で30分間反応を進行させる。反応が完了すると、水を入れて反応を終結し、エチルアセテートで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(1.3g、収率82%)を得た。
前記段階2で得られたメチル5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(1.5g、1.0eq)をテトラヒドロフラン/メタノール(1:1、0.1M)混合溶媒に溶かした後に、2Nソジウムヒドロキシド(18ml、6eq)を加えて、常温で2時間撹拌した。反応が完了すると、1N塩酸水溶液で酸性化した後、エチルアセテートで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、表題化合物(1.4g、収率99%)を得た。
前記段階3で得られた5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(24.7mg、0.1mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後に、0℃に冷却して、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(17.1mg、0.11mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾール(14.9mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(27.9uL、0.2mmol)を順次に加えた。0℃で30分撹拌後、5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3イルヒドラジンヒドロクロライド(12.6mg、0.1mmol)およびジメチルアミノピリジン(2.4mg、0.02mmol)を加えて、常温で2時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒、エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で表題化合物(20.9mg、収率54%)を得る。
前記実施例37の段階2において、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4−クロロフェニル)ボロン酸を使用したことを除き、前記実施例37と同様の工程を行って、表題化合物(24.6mg、収率61%)を得た。
前記実施例37の段階2において、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したことを除き、前記実施例37と同様の工程を行って、表題化合物(27.5mg、収率63%)を得た。
前記実施例37の段階2において、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4−シアノフェニル)ボロン酸を使用したことを除き、前記実施例37と同様の工程を行って、表題化合物(28.3mg、収率72%)を得た。
前記実施例37の段階2において、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−ピリジニル)ボロン酸を、段階4において、5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3イルヒドラジンヒドロクロライドの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例37と同様の工程を行って、表題化合物(20.6mg、収率61%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(27.0mg、収率79%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(21.8mg、収率64%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(25.6mg、収率75%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(30.1mg、収率77%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(30.9mg、収率79%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(3−クロロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(22.9mg、収率64%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(3−クロロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3イルヒドラジンヒドロクロライドを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(29.2mg、収率75%)を得た。
(段階1)メチル6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの製造
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(500mg、1.0eq)をメタノール(12mL)に溶かした後に、0℃に冷却して、チオニルクロライド(338uL、1.2eq)をゆっくり滴加した。反応液を70℃に上げて6時間還流撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。濃縮後、別途の精製なしに次の段階を進行させた。
前記段階1で得られたメチル6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(100mg、1.0eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶かした後に、ポタシウムカーボネート(217mg、2.4eq)を加えて、常温で10分間撹拌した。2−(ブロモメチル)チアゾールをゆっくり滴加して、常温で5時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒、エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(収率52%)を得た。
前記段階2で得られたメチル6−オキソ−1−(チアゾール−4−イルメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(88mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン/メタノール(1.7mL/1.7mL)混合溶媒に溶かした後に、2Nソジウムヒドロキシド(1mL)を加えて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートと水で希釈した後、水層を分離した。得られた水層を2N塩酸水溶液で酸性化して結晶を生成させ、得られた結晶をろ過して、表題化合物(収率35%)を得た。
前記段階3で得られた6−オキソ−1−(チアゾール−4−イルメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(23.6mg、0.1mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後に、0℃に冷却して、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(17.1mg、0.11mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾール(14.9mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(27.9uL、0.2mmol)を順次に加えた。0℃で30分撹拌後、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(12.6mg、0.1mmol)とジメチルアミノピリジン(2.4mg、0.02mmol)を加えて、常温で2時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒、エチルアセテート:ヘキサン=1:2)で表題化合物(27.9mg、収率77%)を得る。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに5−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(32.1mg、収率79%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに5−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(21.1mg、収率52%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに5−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(27.2mg、収率64%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに5−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(31.8mg、収率75%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに5−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(32.7mg、収率77%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−クロロエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(39.8mg、収率79%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−クロロエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(37.8mg、収率75%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(29.7mg、収率77%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモエチル)−4−クロロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(30.5mg、収率79%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモエチル)−2−フルオロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(21.1mg、収率57%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(22.9mg、収率62%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモメトキシ)−2−フルオロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(20.8mg、収率54%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモメトキシ)−4−クロロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(24.5mg、収率61%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(27.4mg、収率63%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモメトキシ)−2,4−ジクロロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(31.4mg、収率72%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに1−(2−ブロモメトキシ)−4−フルオロベンゼンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(23.5mg、収率61%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに(ブロモメチル)シクロヘキサンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(21.3mg、収率62%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに(ブロモメチル)シクロヘキサンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(18.5mg、収率54%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1−オンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(26.4mg、収率61%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1−オンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(26.9mg、収率62%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1−オンを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(24.4mg、収率54%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに2−ブロモ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミドを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(27.4mg、収率61%)を得た。
前記実施例49の段階2において、2−(ブロモメチル)チアゾールの代わりに2−ブロモ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミドを、段階4において、(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例49と同様の工程を行って、表題化合物(28.2mg、収率63%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(2−モルホリノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(25.9mg、収率72%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(2−モルホリノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(22.0mg、収率61%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(22.9mg、収率69%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(3−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(17.4mg、収率57%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(17.3mg、収率52%)を得た。
前記実施例1において、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに1−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジンの代わりに(4−フルオロフェニル)ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例1と同様の工程を行って、表題化合物(19.8mg、収率65%)を得た。
(段階1)メチル1−アリル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの製造
メチル6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(100mg、0.652mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶かした後、ポタシウムカーボネート(216mg、2.4eq)を添加する。20分程度撹拌した後、アリルブロミド(0.067mL、1.2eq)、ソジウムアイオダイド(48.8mg、0.5eq)を添加して、2時間撹拌する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム(ヘキサン/エチルアセテート=2:1)精製して、表題化合物(120mg、収率95%)を得た。
前記段階1で得られたメチル1−アリル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(800mg、4.14mmol)をメタノール(50mL)に溶かした後、1Nソジウムヒドロキシド(12.4mL、3.0eq)を添加する。常温で12時間撹拌する。反応が完了すると反応液の溶媒を除去し、水で希釈した後、3N塩酸水溶液を添加してpH6程度とする。沈殿物をフィルターし、減圧乾燥して、表題化合物(654mg、収率88%)を得た。
2−ニトロ安息香酸(1g、5.98mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.71g、1.5eq)、ジメチルアミノピリジン(365mg、0.5eq)をジクロロメタン(30mL)に溶解する。20分程度撹拌した後、ブテノール(0.617mL、1.2eq)を添加して、常温で12時間反応する。反応が完了すると、反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗って、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム(ヘキサン/エチルアセテート=20:1→9:1)精製して、表題化合物(800mg、収率60%)を得た。
前記段階3で得られたブ−3−テン−1−イル2−ニトロベンゾエート(500mg、2.26mmol)をエチルアセテート(20mL)に溶かした後、チン(II)クロライド二水和物(1.53g、3eq)を添加する。50℃で12時間撹拌する。反応が完了すると、常温に温度を下げた後、反応溶液に10%炭酸水素ナトリウム溶液とエチルアセテートを添加して抽出する。水溶液層をエチルアセテートで2回さらに抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム(ヘキサン/エチルアセテート=20:1→9:1)精製して、表題化合物(300mg、収率69%)を得た。
前記段階4で得られたブ−3−テン−1−イル2−アミノベンゾエート(220mg、1.15mmol)を濃塩酸(2mL)に分散した後、硝酸ナトリウム(83mg、1.05eq)を水1mLに溶解して、0℃でゆっくり添加する。1時間程度撹拌した後、チン(II)クロライド二水和物(520mg、2.0eq)を濃塩酸(1mL)に溶解して、0℃でゆっくり添加した後、常温で1時間撹拌する。生成された固体をろ過し、ヘキサン/ジメチルエーテルなどで洗って、減圧乾燥して、表題化合物(210mg、収率75%)を得た。
前記段階5で得られた1−アリル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(200mg、0.558mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(320mg、1.5eq)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(225mg、1.5eq)、ジメチルアミノピリジン(68mg、0.5eq)、ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.0eq)をテトラヒドロフラン/N,N−ジメチルホルムアミド(5mL、5mL)に溶解する。2時間撹拌した後、前記段階2で得られたブ−3−テン−1−イル2−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド(406mg、1.5eq)を添加して、12時間反応する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム(ヘキサン/エチルアセテート=1:1→1:2)精製して、表題化合物(290mg、収率70%)を得た。
前記段階6で得られたブ−3−テン−1−イル2−(2−(1−アリル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニル)ヒドラジニル)ベンゾエート(280mg、0.762mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かした後、グラブス触媒(65mm、0.1eq)を添加して、50℃で12時間反応する。反応が完了すると反応液の溶媒を除去し、カラム(ジクロロメタン/メタノール=30:1→20:1)精製して、表題化合物(27mg、収率10%)を得た。
前記実施例79の段階3において、2−ニトロ安息香酸の代わりに4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸を使用したことを除き、前記実施例79と同様の工程を行って、表題化合物(15mg、収率11%)を得た。
(段階1)1−(ブ−3−テン−1−イルオキシ)−2−ニトロベンゼンの製造
2−ニトロフェノール(600mg、4.31mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした後、Cs2CO3(7.03g、5eq)を添加する。20分程度撹拌した後、ブロモブテン(0.87mL、2.0eq)を添加して、常温で12時間撹拌する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム(ヘキサン/エチルアセテート=9:1)精製して、表題化合物(810mg、収率97%)を得た。
前記段階1で得られた1−(ブ−3−テン−1−イルオキシ)−2−ニトロベンゼン(400mg、2.07mmol)をエタノール/水(8mL/2mL)混合溶媒に溶かした後、Fe(1.15g、10eq)、アンモニウムクロライド(55mg、0.5eq)を添加する。80℃で2時間撹拌する。反応が完了すると、常温に温度を下げた後、フィルターする。溶液の溶媒を除去し、カラム(ヘキサン/エチルアセテート=9:1)精製して、表題化合物(328mg、収率97%)を得た。
前記段階2で得られた2−(ブ−3−テン−1−イルオキシ)アニリン(330mg、2.02mmol)を0℃で6M塩酸水溶液(6mL)に溶かした後、ソジウムナイトライト(223mg、1.6eq)を水3mLに溶解してゆっくり添加する。0℃で60分程度撹拌した後、チン(II)クロライド二水和物(1.36g、3.0eq)を6M塩酸水溶液(9mL)に溶解してゆっくり添加した後、2時間撹拌する。反応が完了すると、反応液に50%ソジウムヒドロキシド溶液を添加して塩基性にした後、ジメチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。溶液に2M塩酸水溶液/ジメチルエーテルを添加して塩酸塩を作って固体化する。フィルターした後、減圧乾燥して、表題化合物(127mg、収率27%)を得た。
前記実施例79の段階5で得られた1−アリル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(100mg、0.558mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(160mg、1.5eq)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(113mg、1.5eq)、ジメチルアミノピリジン(34mg、0.5eq)、ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、3.0eq)をテトラヒドロフラン/N,N−ジメチルホルムアミド(3mL/3mL)に溶解する。2時間撹拌した後、前記段階3で得られた(2−(ブ−3−テン−1−イルオキシ)フェニル)ヒドラジンヒドロクロライド(127mg、0.558mmol)を添加して、12時間反応する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム(ヘキサン/エチルアセテート=1:1→1:2)精製して、表題化合物(28mg、収率15%)を得た。
前記段階4で得られた1−アリル−N’−(2−(ブ−3−テン−1−イルオキシ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド(28mg、0.0825mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶かした後、グラブス触媒(11.2mg、0.16eq)を添加して、50℃で12時間反応する。反応が完了すると反応液の溶媒を除去し、カラム(ジクロロメタン/メタノール=30:1)精製して、表題化合物(14mg、収率55%)を得た。
実施例1で製造された化合物(50mg)とマグネシウムステアレート(20mg)を可溶デンプン(35mg)に顆粒化した後、乾燥させ、ラクトース(65mg)およびトウモロコシデンプン(30mg)と共に、30分間メカニカルシェーカーとミキサーを用いて混合させた。結果として得られた混合物に圧力を加えて錠剤状に製造した。
酵母性真菌としてカンジダアルビカンス(Candida albicans)を、糸状菌としてアスペルギルスフミガタス(Aspergillus fumigatus)を用いて、本発明による化合物の抗真菌活性を評価した。また、前記菌株はいずれもATCC(American Type Culture Collection)から購入したものを使用した。
殺真菌剤試料は、10mMの保存液にRPMI1640培地を添加して10倍希釈した後、連続的に5倍希釈して抗真菌活性(MIC)評価の最高濃度に使用した。最高濃度の試料は希釈培地に連続的に11個の濃度に2倍希釈して処理しており、菌と1:1で混合して最終濃度を決定した。この時、賦形剤として使用されたジメチルスルホキシドの濃度は最終的に1%(V/V)となるようにした。カンジダアルビカンスの殺真菌活性評価は、抗真菌活性評価が完了した試験プレートの試料で進行し、試料の最高濃度からMICで判別された次の濃度まで評価された。各濃度の試験液を5回程度ピペッティングした後、いずれも(約225μL)取って、12−ウェルのサブローデキストロース寒天に添加した。試験プレートは35℃で48時間培養した後、真菌の成長が観察されない最小濃度を肉眼で観察した。殺真菌活性結果(MFCμg/mL)を表3に示した。
Claims (17)
- 下記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は水素;またはハロゲンであり、
R2は水素;ハロゲン;シアノ;またはC1−4ハロアルキルであり、
R3は水素;ハロゲン;シアノ;C1−4アルコキシ;C1−4ハロアルキル、またはC1−4ハロアルキルスルホニルであり、
Xは炭素;または窒素であり、前記Xが炭素の場合、前記Xは非置換であるか、ハロゲンで置換され、
R4は水素;ハロゲン;C1−4アルキルであるか、またはR7と互いに連結されて
R5は水素;ハロゲン;またはC1−4ハロアルキルフェニルアミノであり、
R6は水素;ハロゲン;ピリジニル;または非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1−4ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
R7は同一または異なる1個〜3個のハロゲンで置換されたフェノキシエチル;C1−4ハロアルキルで置換されたフェノキシエチル;ハロフェニルで置換されたエチル;C1−4アルコキシエチル;モルホリノエチル;C1−4ハロアルキルフェニルピペラジニルエチル;ハロフェニル;C1−4ハロアルキルフェニル;シクロヘキシルメチル;チアゾリルメチル;C1−4ハロアルキルピリジニルメチル;C1−4アルキル;ジメチルアミノカルボニルメチル;C1−4ハロアルキルフェニルアセトアミド;またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルであり、
R8は水素であるか;または前記R7と互いに連結されてC1−3アルキレンを形成してもよい。 - 前記R1は水素;クロロ;またはフルオロであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R2は水素;クロロ;フルオロ;シアノ;またはトリフルオロメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R3は水素;クロロ;フルオロ;シアノ;メトキシ;トリフルオロメチル;またはトリフルオロメチルスルホニルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R4は水素;フルオロ;またはメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R5は水素;クロロ;またはトリフルオロメチルフェニルアミノであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R6は水素;クロロ;ピリジニル;クロロフェニル;フルオロフェニル;シアノフェニル;またはトリフルオロメチルフェニルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R7はジクロロ、クロロ、またはフルオロで置換されたフェノキシエチル;トリフルオロメチルフェノキシエチル;クロロフェネチル;フルオロフェネチル;メトキシエチル;モルホリノエチル;トリフルオロメチルフェニルピペラジニルエチル;クロロフェニル;フルオロフェニル;トリフルオロメチルフェニル;シクロヘキシルメチル;チアゾリルメチル;トリフルオロメチルピリジニルメチル;メチル;ジメチルアミノカルボニルメチル;フルオロメチルフェニルアセトアミド;またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記Xは炭素であり、前記Xはフルオロで置換されたことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記Xは窒素であり、
R1は水素であり、
R2は水素またはフルオロであり、
R3はフルオロまたはメトキシであり、
R4は水素;フルオロ;またはメチルであり、
R5は水素であり、
R6は水素;クロロフェニル;フルオロフェニル;シアノフェニル;またはトリフルオロメチルフェニルであり、
R7はクロロフェニル;またはメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記R8は水素;または前記R7と互いに連結されてプロピレンを形成することを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物は、
1)N’−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
2)N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
3)N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
4)N’−(3−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
5)N’−(4−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
6)N’−(3−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
7)N’−(4−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
8)1−メチル−6−オキソ−N’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
9)1−メチル−6−オキソ−N’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
10)1−メチル−6−オキソ−N’−(4−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
11)N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
12)N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
13)N’−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
14)N’−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
15)N’−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
16)N’−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
17)N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
18)N’−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
19)N’−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
20)N’−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
21)N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
22)4−クロロ−N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
23)4−クロロ−N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
24)5−クロロ−N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
25)5−クロロ−N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
26)5−クロロ−N’−(3−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
27)5−クロロ−N’−(4−クロロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
28)5−クロロ−N’−(3−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
29)5−クロロ−N’−(4−シアノフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
30)5−クロロ−N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
31)5−クロロ−N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
32)5−クロロ−N’−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
33)7−クロロ−N’−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−8−カルボヒドラジド、
34)7−クロロ−N’−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−8−カルボヒドラジド、
35)N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
36)N’−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
37)N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
38)5−(4−クロロフェニル)−N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
39)N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
40)5−(4−シアノフェニル)−N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
41)N’−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
42)1−(2−フルオロフェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
43)N’,1−ビス(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
44)N’−(3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
45)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
46)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
47)1−(3−クロロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
48)1−(3−クロロフェニル)−N’−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
49)N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−(チアゾール−4−イルメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
50)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
51)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
52)N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
53)N’−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
54)N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
55)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
56)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
57)1−(3−クロロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
58)1−(4−クロロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
59)1−(2−フルオロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
60)1−(4−フルオロフェネチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
61)1−(2−(2−フルオロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
62)1−(2−(4−クロロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
63)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
64)1−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
65)1−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
66)1−(シクロヘキシルメチル)−N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
67)1−(シクロヘキシルメチル)−N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
68)N’−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
69)N’−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
70)N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
71)2−(5−(2−(3−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、
72)2−(5−(2−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、
73)N’−(3−フルオロフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
74)N’−(4−フルオロフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
75)2−(5−(2−(3−フルオロフェニル)ヒドラジン−1−カルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド、
76)N’−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
77)2−(5−(2−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド、
78)N’−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド、
79)(15E,10E)−55−フルオロ−11,12−ジヒドロ−7−オキサ−3,4−ジアザ−1(5,1)−ピリジンa−5(1,2)−ベンゼナシクロドデカパン−10−エン−12,2,6−トリオン、
80)(15E,9E)−11,12−ジヒドロ−7−オキサ−3,4−ジアザ−1(5,1)−ピリジンa−5(1,2)−ベンゼナシクロウンデカパン−9−エン−12,2,6−トリオン、および
81)(15E,9E)−11,12−ジヒドロ−6−オキサ−3,4−ジアザ−1(5,1)−ピリジンa−5(1,2)−ベンゼナシクロウンデカパン−9−エン−12,2−ジオン
から構成される群より選択されるいずれか1つの化合物であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む真菌性感染疾患の治療または予防用薬学的組成物。
- 前記真菌性感染疾患は、カンジダ(Candida spp.)、アスペルギルス(Aspergillus spp.)、クリプトコッカスネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、およびトリコフィトン(Trichophyton spp.)からなる群より選択された1つ以上の真菌から誘発されたものである請求項14に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗真菌剤組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を真菌性感染疾患がある個体または疑われる個体に投与する段階を含む、真菌性感染疾患を治療または予防する方法。
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