CN115028685A - 一种阳离子双环抗菌肽及其应用 - Google Patents

一种阳离子双环抗菌肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阳离子双环抗菌肽及其应用。该抗菌肽含有至少10个氨基酸残基，其序列如下：Xy‑Kc‑Xm‑Kc‑Xn‑Kc‑Xz；其中，Xy、Xm、Xn和Xz相互独立，y、m、n、z均表示相应肽段所含有的氨基酸残基数量；m和n的取值为3；0≤y≤11，0≤z≤11，且y和z不同时为0；Kc为用于交联形成环状的赖氨酸残基。本发明以新颖、高效的制备方法制备了阳离子双环抗菌肽，其具有较高的血清稳定性及良好的抗菌活性，具有潜在的药用价值，可用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的细菌性感染。

Description

一种阳离子双环抗菌肽及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种阳离子双环抗菌肽及其应用。
背景技术
抗菌肽是一类具有良好抗菌活性的内源性天然多肽或人工设计多肽，其中阳离子抗菌肽占据多数，阳离子抗菌肽中序列中通常包含有赖氨酸及精氨酸等碱性氨基酸。阳离子抗菌肽通常具有广谱抗菌活性，其主要通过破坏细菌细胞膜达到杀菌抑菌作用，是开发抗感染药物的重要前提。但是，抗菌肽固有的多肽性质，使其在体内迅速被广泛存在的蛋白酶降解，体内半衰期极短，从而使其临床转化应用面临障碍。已有许多文献表明环肽有助于增强多肽的稳定性，并提高多肽的生物活性，但是由于抗菌肽结构序列多变，构效关系不明确，对于抗菌肽的环化修饰方法目前仍较为有限，有待于进一步发展。
发明内容
针对抗菌肽蛋白酶稳定性差及现有对抗菌肽环化修饰方式的不足，本发明提供了一类不易被蛋白酶降解的阳离子双环抗菌肽，本发明同时提供了该类阳离子双环抗菌肽的制备方法，本发明还提供了该类阳离子双环抗菌肽的应用。本发明提供的阳离子双环抗菌肽具有显著的广谱抗菌作用，尤其对临床耐药细菌具有很好的抑制效果，具有结构简单，合成方便，抗菌谱广等优点。其显著特点在于耐受血清蛋白酶降解，可以应用于人或动物细菌性感染疾病的预防和治疗。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
一种阳离子双环抗菌肽，该抗菌肽含有10-20个氨基酸残基，其序列如下：Xy-Kc-Xm-Kc-Xn-Kc-Xz；
其中，Xy、Xm、Xn和Xz相互独立，y、m、n、z均表示相应肽段所含有的氨基酸残基数量；
m和n的取值为3；0≤y≤11，0≤z≤11，且y和z不同时为0；
Kc为用于交联形成环状的赖氨酸残基，c仅用于表示该赖氨酸为交联位点的赖氨酸，不表示数量。
进一步地，对其中的三个赖氨酸残基的侧链氨基进行交联，得到双环抗菌肽，该抗菌肽具有以下序列及结构特征：
Figure BDA0003713007260000021
其中，Xy,Xm,Xn及Xz是具有“y”“m”“n”“z”个未指明氨基酸残基的多肽片段，未指明氨基酸残基可为任意L-型氨基酸；
其中，y,z均为自然数，其最小值为0，m与n值相同且为3；
其中K表示赖氨酸，三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过三甲基苯化合物交联形成环状结构。
进一步地，三甲基苯化合物为1,3,5-三溴甲基苯或1,3,5-三亚甲基苯。
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-01具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000022
其中双环抗菌肽由20个氨基酸残基构成，具有KFFKKLKKAVKKGFKKFAKV的氨基酸序列，其中第4位、第8位及第12位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-02具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000031
其中双环抗菌肽由20个氨基酸残基构成，具有KFFKKLKKAVKKGFKKFAKV的氨基酸序列，其中第7位、第11位及第15位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-03具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000032
其中双环抗菌肽由20个氨基酸残基构成，具有KFFKKLKKAVKKGFKKFAKV的氨基酸序列，其中第11位、第15位及第19位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-04具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000033
其中双环抗菌肽由20个氨基酸残基构成，具有KFFKKLKKAVKKGFKKFAKV的氨基酸序列，其中第8位、第12位及第16位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-05具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000041
其中双环抗菌肽由20个氨基酸残基构成，具有KKVWKKVFKLLKKFWKVLKK的氨基酸序列，其中第1位、第5位及第9位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-06具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000042
其中双环抗菌肽由20个氨基酸残基构成，具有KKVWKKVFKLLKKFWKVLKK的氨基酸序列，其中第5位、第9位及第13位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-07具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000043
其中双环抗菌肽由20个氨基酸残基构成，具有KKVWKKVFKLLKKFWKVLKK的氨基酸序列，其中第12位、第16位及第20位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-08具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000051
其中双环抗菌肽由18个氨基酸残基构成，具有GFKKLLKKAAKALKKVLK的氨基酸序列，其中第3位、第7位及第11位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-09具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000052
其中双环抗菌肽由18个氨基酸残基构成，具有GFKKLLKKAAKALKKVLK的氨基酸序列，其中第7位、第11位及第15位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-10具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000053
其中双环抗菌肽由18个氨基酸残基构成，具有GFKNLLKNAAKALKKVLK的氨基酸序列，其中第3位、第7位及第11位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-11具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000061
其中双环抗菌肽由18个氨基酸残基构成，具有GFKNLLKNAAKALKKVLK的氨基酸序列，其中第7位、第11位及第15位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-12具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000062
其中双环抗菌肽由17个氨基酸残基构成，具有KIGKFLKKAFKKGKKFV的氨基酸序列，其中第4位、第8位及第12位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-13具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000063
其中双环抗菌肽由17个氨基酸残基构成，具有KIGKFLKKAFKKGKKFV的氨基酸序列，其中第7位、第11位及第15位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-14具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000064
其中双环抗菌肽由17个氨基酸残基构成，具有KIGKFLKKAFKKGSSFV的氨基酸序列，其中第4位、第8位及第12位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-15具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000071
其中双环抗菌肽由17个氨基酸残基构成，具有KIGKFLKKAFQKGQKFV
的氨基酸序列，其中第4位、第8位及第12位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-16具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000072
其中双环抗菌肽由15个氨基酸残基构成，具有VKRFKKFFRKFKKFV的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-17具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000073
其中双环抗菌肽由15个氨基酸残基构成，具有VKKFKKFVKKFKKFV的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-18具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000081
其中双环抗菌肽由15个氨基酸残基构成，具有VKKFKKFVKKFKKFV的氨基酸序列，其中第5位、第9位及第13位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-19具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000082
其中双环抗菌肽由15个氨基酸残基构成，具有VRKFKRFVKRFRKFV的氨基酸序列，其中第5位、第9位及第13位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-20具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000083
其中双环抗菌肽由15个氨基酸残基构成，具有VRKFKRFVKTFTKFV的氨基酸序列，其中第5位、第9位及第13位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-21具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000091
其中双环抗菌肽由15个氨基酸残基构成，具有VKKYKKYVKKFKKFV的氨基酸序列，其中第5位、第9位及第13位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-22具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000092
其中双环抗菌肽由13个氨基酸残基构成，具有VKFVKKFVKKFKK的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-23具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000093
其中双环抗菌肽由13个氨基酸残基构成，具有VKFVKKFVKKFKK的氨基酸序列，其中第5位、第9位及第13位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-24具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000094
其中双环抗菌肽由13个氨基酸残基构成，具有VKFVKKFVHKFHK的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-25具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000101
其中双环抗菌肽由13个氨基酸残基构成，具有VKFVKKFVDKFDK的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-26具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000102
其中双环抗菌肽由13个氨基酸残基构成，具有VKFVKKFVEKFEK的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-27具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000103
其中双环抗菌肽由10个氨基酸残基构成，具有KVFKKVFKKV的氨基酸序列，其中第1位、第5位及第9位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-28具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000111
其中双环抗菌肽由10个氨基酸残基构成，具有VKVFKKVFKK的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-29具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000112
其中双环抗菌肽由10个氨基酸残基构成，具有KVFKKVFKKP的氨基酸序列，其中第1位、第5位及第9位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
进一步地，双环抗菌肽其中一例HTLS-30具有如下结构：
Figure BDA0003713007260000113
其中双环抗菌肽由10个氨基酸残基构成，具有PKVFKKVFKK的氨基酸序列，其中第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸残基的侧链氨基之间通过1,3,5-三亚甲基苯基团进行交联，多肽羧基进行酰胺化；
上述阳离子桥联双环抗菌肽的制备方法，包括如下步骤：
1)在固相树脂上制备目标双环抗菌肽的多肽线性前体I：通过标准的多肽固相合成方法在Rink-AM树脂上合成线性多肽前体I；
2)在固相树脂上制备目标双环抗菌肽前体II：线性多肽前体I与相应的烷基化试剂反应得到双环抗菌肽前体II；
4)在固相树脂上制备目标双环抗菌肽前体III：双环抗菌肽前体II经过脱保护得到双环抗菌肽前体III；
5)制备目标双环抗菌肽IV：将抗菌肽前体III从树脂上切割下来得到目标双环抗菌肽IV。
一种组合物，该组合物包括上述阳离子双环抗菌肽或其肽衍生物或其药学上可接受盐的，以及药学上可接受的载体。
进一步地，组合物包括但不限于洗面奶、洗手液、沐浴液、洗发香波、漱口水、牙膏、香皂、化妆品、女性护理洗液、洗衣皂、洗衣液、洗衣粉、洗涤灵、消毒液或洁厕液。
一种用于治疗细菌性感染的药物组合物，该药物组合物包括上述阳离子双环抗菌肽，或组合物。
进一步地，该药物组合物可用于治疗包括但不限于金黄色葡萄球菌、李斯特菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌(含耐碳青霉烯菌)、铜绿假单胞杆菌(含耐碳青霉烯菌)、鲍曼不动杆菌(含耐碳青霉烯菌)等革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的细菌性感染。
本发明以新颖、高效的制备方法得到了具有上述结构序列特征的一类双环抗菌肽，经过活性测试，证明该类型双环抗菌肽的具有较高的血清稳定性及良好的抗菌活性，具有潜在的药用价值。
本发明的有益效果：
1、本发明通过赖氨酸侧链氨基之间的交联，发展了一类结构新颖的阳离子双环抗菌肽。
2、本发明得到的双环抗菌肽相比于线性抗菌肽具有显著增强的抗菌活性及血清稳定性。
3、本发明得到的双环抗菌肽具有广谱抗菌活性，对多种革兰氏阳性菌及阴性菌(包括多药耐药细菌)具有优良的抗菌活性。
4、本发明得到的双环抗菌肽全部由L-型氨基酸残基组成，但具有显著增强的耐血清蛋白酶降解能力，可治疗体内器官、组织等细菌感染，不局限于体表细菌感染。
附图说明
图1为阳离子桥联双环抗菌肽(HTLS-01)制备的流程图；
图2为双环抗菌肽在25％或50％血清中的稳定性实验结果图；
图3为HTLS-04的生物安全性图；
图4为HTLS-04的体内抗菌图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
部分物质的全称或相应的中文名称如下：
DCM:二氯甲烷；
DIEA:N,N-二异丙基乙胺；
DMF:N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
HBTU:苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
HOBT:1-羟基苯并三氮唑；
MeOH:甲醇；
THF：四氢呋喃；
TBAH:四丁基氢氧化铵；
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
实施例1：双环抗菌肽HTLS-01的制备
双环抗菌肽HTLS-01的制备路线(如附图1所示)：
1、Rink-AM树脂的预处理：称取Rink-AM树脂(0.35mmol/g，1g，0.35mmol，1eq)于25mL的玻璃固相管中。随后，向玻璃固相管中加入15mL的DCM，静置15分钟，使树脂充分溶胀，最后通过减压抽滤除去DCM；
2、Fmoc保护基团的脱去：向固相管中加入15mL的20％(v/v)哌啶/DMF，将固相管封好后放置在摇床上振摇15min，重复2次脱保护过程。最后，依次用MeOH，DCM，DMF洗涤树脂三次，每次10mL；
3、制备线性肽HTLS-01-I：通过标准的固相合成方法将Fmoc-Val-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Lys(o-Ns)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Lys(o-Ns)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(o-Ns)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Phe-OH,Boc-Lys(Boc)-OH依次偶联至Rink-AM固相树脂上，其中，偶联条件为：氨基酸(1.05mmol，3eq)，偶联试剂HBTU(1.05mmol，3eq)、HOBT(1.05mmol，3eq)和DIEA(2.10mmol，6eq)；脱Fmoc保护基团的条件为：20％哌啶/DMF(v/v)。每步氨基酸偶联反应及脱Fmoc保护后，均使用MeOH，DCM，DMF各洗涤树脂3次，得到线性肽抗菌肽HTLS-01-I；
4、通过N-烷基化反应制备双环肽HTLS-01-II：将HTLS-01-I在DCM中溶胀10分钟，抽去DCM，加入THF(10mL),TBAH(2.1mmol,6eq)后振摇10min，再加入烷基化试剂1,3,5-三溴甲基苯(0.7mmol,2eq),在摇床上振摇4h后，依次用MeOH，DCM，DMF各洗涤3次得到HTLS-01-II；
5、脱o-Ns保护基团制备双环肽HTLS-01-III：将HTLS-01-II在DCM中溶胀10分钟，抽去DCM后，加入DMF(10mL)，加入2-巯基乙醇(1.75mmol,5eq)和DBU(3.5mmol,10eq)。在摇床上振摇10h后，依次用MeOH，DCM，DMF各洗涤3次得到HTLS-01-III；
6、从固相树脂上切割多肽制备双环抗菌肽HTLS-01：将HTLS-01-III置于切割试剂(TFA:TES：H2O,95：2.5：2.5，15mL)中，切割过夜。收集滤液，旋蒸除去TFA得到黄色油装粗产物，加入冷乙醚沉淀，离心，弃去乙醚，加水溶解，冻干，半制备分离纯化得到HTLS-01，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C129H211N31O20[M+4H]4+628.66060，found 628.66006。
实施例2：双环抗菌肽HTLS-02的制备
双环抗菌肽HTLS-02的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-02，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C129H211N31O20[M+4H]4+628.66061，found 628.66073。
实施例3：双环抗菌肽HTLS-03的制备
双环抗菌肽HTLS-03的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-03，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C129H211N31O20[M+4H]4+628.66066found 628.66082。
实施例4：双环抗菌肽HTLS-04的制备
双环抗菌肽HTLS-04的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-04，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C129H212N31O20[M+5H]5+503.12961,found 503.12988。
实施例5：双环抗菌肽HTLS-05的制备
双环抗菌肽HTLS-05的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-05，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C142H231N33O20[M+4H]4+679.70183,found 679.70172。
实施例6：双环抗菌肽HTLS-06的制备
双环抗菌肽HTLS-06的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-06，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C142H231N33O20[M+4H]4+679.70183,found 679.70175。
实施例7：双环抗菌肽HTLS-07的制备
双环抗菌肽HTLS-07的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-07，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C142H231N33O20[M+4H]4+679.70183,found 679.70178。
实施例8：双环抗菌肽HTLS-08的制备
双环抗菌肽HTLS-08的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-08，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C106H189N27O18[M+4H]4+532.11759,found 532.11748。
实施例9：双环抗菌肽HTLS-09的制备
双环抗菌肽HTLS-09的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-09，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C106H189N27O18[M+4H]4+532.11759,found 532.11747。
实施例10：双环抗菌肽HTLS-10的制备
双环抗菌肽HTLS-10的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-10，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C102H176N26O21[M+4H]4+525.33759,found 525.33745。
实施例11：双环抗菌肽HTLS-11的制备
双环抗菌肽HTLS-11的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-11，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C102H176N26O21[M+4H]4+525.33759,found 525.33748。
实施例12：双环抗菌肽HTLS-12的制备
双环抗菌肽HTLS-12的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-12，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C108H178N26O17[M+4H]4+527.84658,found 527.84646。
实施例13：双环抗菌肽HTLS-13的制备
双环抗菌肽HTLS-13的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-13，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C108H178N26O17[M+4H]4+527.84658,found 527.84649。
实施例14：双环抗菌肽HTLS-14的制备
双环抗菌肽HTLS-14的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-14，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C102H164N24O19[M+4H]4+507.31511,found 507.31502。
实施例15：双环抗菌肽HTLS-15的制备
双环抗菌肽HTLS-15的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-15，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C106H170N26O19[M+4H]4+527.82839,found 527.82824。
实施例16：双环抗菌肽HTLS-16的制备
双环抗菌肽HTLS-16的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-16，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C112H172N28O15[M+4H]4+537.33892,found 537.33883。
实施例17：双环抗菌肽HTLS-17的制备
双环抗菌肽HTLS-17的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-17，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C108H172N24O15[M+4H]4+511.33585,found 511.33571。
实施例18：双环抗菌肽HTLS-18的制备
双环抗菌肽HTLS-18的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-18，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C108H172N24O15[M+4H]4+511.33585,found 511.33575。
实施例19：双环抗菌肽HTLS-19的制备
双环抗菌肽HTLS-19的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-19，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C108H172N32O15[M+4H]4+539.34199,found 539.34188。
实施例20：双环抗菌肽HTLS-20的制备
双环抗菌肽HTLS-20的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-20，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C104H162N26O17[M+4H]4+511.81528,found 511.81516。
实施例21：双环抗菌肽HTLS-21的制备
双环抗菌肽HTLS-21的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-21，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C108H172N24O17[M+4H]4+519.33331,found 519.33323。
实施例22：双环抗菌肽HTLS-22的制备
双环抗菌肽HTLS-22的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-22，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C93H151N21O13[M+4H]4+442.54501,found 442.54492。
实施例23：双环抗菌肽HTLS-23的制备
双环抗菌肽HTLS-23的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-23，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C93H151N21O13[M+4H]4+442.54501,found 442.54489。
实施例24：双环抗菌肽HTLS-24的制备
双环抗菌肽HTLS-24的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-24，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C93H141N23O13[M+4H]4+447.02698,found 447.02687。
实施例25：双环抗菌肽HTLS-25的制备
双环抗菌肽HTLS-25的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-25，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C89H136N19O17[M+3H]3+581.01205,found 581.01195。
实施例26：双环抗菌肽HTLS-26的制备
双环抗菌肽HTLS-26的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-26，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C91H140N19O17[M+3H]3+590.35582,found 590.35574。
实施例27：双环抗菌肽HTLS-27的制备
双环抗菌肽HTLS-27的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-27，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C72H117N16O10[M+3H]3+455.30462,found 455.30451。
实施例28：双环抗菌肽HTLS-28的制备
双环抗菌肽HTLS-28的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-28，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C72H117N16O10[M+3H]3+455.30462,found 455.30453。
实施例29：双环抗菌肽HTLS-29的制备
双环抗菌肽HTLS-29的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-29，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C72H115N16O10[M+3H]3+454.63274,found 454.63266。
实施例30：双环抗菌肽HTLS-30的制备
双环抗菌肽HTLS-30的制备方法与HTLS-01相同，仅交联位点或氨基酸序列不同，半制备分离纯化得到HTLS-30，纯度>95％。HRMS m/z calcd for C72H115N16O10[M+3H]3+454.63274,found 454.63261。
实施例31：双环抗菌肽抑制细菌生长的作用
抗菌活性检测，具体过程如下：
取一定量的TSB液体培养基于培养皿中，将培养至对数期的细菌稀释至1-5×105CFU/mL。向96孔板第一排每孔加菌液180μL，药液20μL(药液起始浓度1.28mg/mL)，每个样品设3复孔。以TSB培养基为阴性对照，后面2倍稀释，使最终浓度成倍比下降，37℃孵育16-20h，随后综合观察96孔板中每孔溶液的澄清透明情况和在多功能酶标仪波长为490nm下每孔的吸光度值来确定上述药物的此次实验的最小抑菌浓度。重复实验3次。上述抗菌肽的最小抑菌浓度结果如表1所示：
表1双环抗菌肽肽抑制细菌增长的作用
Figure BDA0003713007260000211
由表1可见，双环抗菌肽具有广谱高效的抗菌活性，其中，HTLS-04对多药耐药性菌株表现出最好的抗菌活性。
实施例32：双环抗菌肽血清稳定性
具体过程如下：
(1)将双环抗菌肽HTLS-04(1.28mg/mL)与25％人血清(v/v)37℃下孵育。在不同的时间点(0,0.5h,1h,1.5h,3h,5h,7h,12h和24h)取120μL混合液,加入240μL含12％三氯乙酸的溶液(水:乙腈＝1:3)沉淀蛋白，随后将其放置于4℃冰箱静置30min。以14000rpm/min的转速离心10分钟使沉淀的蛋白与溶液分离，取35μL的上清液通过HPLC定量分析与血清共孵育后多肽的浓度变化，重复3次实验；
(2)将双环抗菌肽HTLS-04(1.28mg/mL)与50％人血清(v/v)37℃下孵育。在不同的时间点(0,1h,3h,5h,7h,9h,12h,18h和24h)取120μL混合液,加入240μL含12％三氯乙酸的溶液(水:乙腈＝1:3)沉淀蛋白，随后将其放置于4℃冰箱静置30min。以14000rpm/min的转速离心10分钟使沉淀的蛋白与溶液分离，取35μL的上清液通过HPLC定量分析与血清共孵育后多肽的浓度变化，重复3次实验。
实验结果如图2a-b所示(a为25％人血清，b为50％人血清)，分析发现，双环抗菌肽HTLS-04在25％人血清中的半衰期>24h，在50％人血清中的半衰期为4h，具有优异的血清稳定性。
实施例33：双环抗菌肽的生物安全性
为考察本发明桥联双环抗菌肽的生物安全性，本实验通过检测双环抗菌肽对人血红细胞的溶血毒性及对肾上皮细胞293T细胞的细胞毒性来评价其生物安全性，试验操作步骤如下：
1、双环抗菌肽的溶血毒性测定：
在96孔板中每孔加入60μL稀释后的人血红细胞液。随后将不同浓度的HTLS-04加入96孔板中，每个浓度重复5孔，每孔加60μL。另取5孔加60μL的0.2％TritonX-100作为阳性对照。将96孔板放置于37℃培养箱中共孵育1h后，以1200rpm/min的转速离心10分钟，将各浓度组、阳性对照组和空白对照组的上清液转移至另一新的96孔板中，最后用多功能酶标仪在576nm波长下检测其的吸光值，重复实验3次。
实验结果如图3a所示，双环抗菌肽HTLS-04在高浓度下依然无显著的溶血毒性。
2、双环抗菌肽的细胞毒性测定：
将293T细胞稀释至1×105个/mL,随后转入至96孔板中，每孔100μL。将96孔板放置于5％CO2细胞培养箱中37℃条件下培养过夜至细胞贴壁。弃掉培养基后，向96孔板中加入100μL不同浓度的多肽药液，每个浓度重复5孔，然后将96孔板放置于5％CO2细胞培养箱中37℃条件下培养24h。将96孔板中的培养基及多肽弃掉后，加入浓度为500μg/mL的MTT溶液，每孔100μL,并将96孔板放置于5％CO2细胞培养箱中37℃条件下培养4h。取出96孔板，以3800rpm/min的转速离心10分钟，弃掉上清液，再向每孔中加入100μL的DMSO，将96孔板放置在摇床上轻摇15分钟使甲瓒溶解。最后，在多功能酶标仪490nm波长下检测吸光值。重复上述实验3次。
实验结果如图3b所示，双环抗菌肽HTLS-04对293T细胞的细胞毒性较低。
实施例34：双环抗菌肽的体内抗菌活性测试
选择雌性C57BL/6J小鼠作为测试对象。将27只C57BL/6J雌性小鼠随机分成3组(依次命名为生理盐水组，HTLS-04组和头孢哌酮组)。每只小鼠每天注射环磷酰胺(100mg/Kg)抑制其免疫能力，连续注射三天。第4天，100μL的金黄色葡萄球菌的混悬液(1×108CFU/mL)注射到每只小鼠体内。感染1小时后，对应组别给予相应的药物(5mg/Kg)治疗。24小时后，将每只小鼠器官(心、肝、脾、肺和肾)匀浆液稀释不同的倍数(0,10,102,103,104)，并各取5μL接种于LB培养基上培养并计数。
实验结果如图4所示(a为心；b为肝；c为脾；d为肺；e为肾)，双环抗菌肽HTLS-04在感染小鼠模型体内仍具有优异的抗菌活性。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (11)

1.一种阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述抗菌肽含有至少10个氨基酸残基，其序列为：Xy-Kc-Xm-Kc-Xn-Kc-Xz；
其中，Xy、Xm、Xn和Xz相互独立，y、m、n、z均表示相应肽段所含有的氨基酸数量；
m和n的取值为3；0≤y≤11，0≤z≤11，且y和z不同时为0；
Kc为赖氨酸残基，且通过其侧链末端氨基交联成环。
2.根据权利要求1所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽含有10～20个氨基酸，且10≤y+z+9≤20；其结构式如下：
Figure FDA0003713007250000011
所述氨基酸为L-型氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽包括20个氨基酸，其氨基酸序列为KFFKKLKKAVKKGFKKFAKV；
所述双环抗菌肽第4位、第8位和第12位的三个赖氨酸交联成环；
或第7位、第11位及第15位的三个赖氨酸交联成环；
或第11位、第15位及第19位的三个赖氨酸交联成环；
或第8位、第12位及第16位的三个赖氨酸交联成环。
4.根据权利要求1或2所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽包括20个氨基酸；其氨基酸序列为KKVWKKVFKLLKKFWKVLKK；
其第1位、第5位和第9位的三个赖氨酸交联成环；
或第5位、第9位及第13位的三个赖氨酸交联成环；
或第12位、第16位及第20位的三个赖氨酸交联成环。
5.根据权利要求1或2所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽包括18个氨基酸；其氨基酸序列为GFKKLLKKAAKALKKVLK或GFKNLLKNAAKALKKVLK；
所述双环抗菌肽第3位、第7位和第11位的三个赖氨酸交联成环；或第7位、第11位及第15位的三个赖氨酸交联成环。
6.根据权利要求1或2所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽包括17个氨基酸，其氨基酸序列为：KIGKFLKKAFZKGZZFV；其中，Z为Q、K或S，且相互独立；
所述双环抗菌肽第4位、第8位和第12位的三个赖氨酸交联成环；
或所述双环抗菌肽第11位和第15位的氨基酸为赖氨酸，并与第7位的赖氨酸交联成环。
7.根据权利要求1或2所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽包括15个氨基酸，其氨基酸序列为：VZZZKZZZZZFZKFV；其中，Z为K、R、V、F、T或Y，且相互独立；
所述双环抗菌肽第2位、第6位及第10位的氨基酸为赖氨酸，且交联成环；
或所述双环抗菌肽第9位的氨基酸为赖氨酸，并与第5位及第13位的赖氨酸交联成环。
8.根据权利要求1或2所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽包括13个氨基酸，其氨基酸序列为：VKFVKKFVZKFZK；其中，Z为K、H、D或E，且相互独立；
所述双环抗菌肽第2位、第6位及第10位的三个赖氨酸交联成环；
或所述双环抗菌肽第9位的氨基酸为赖氨酸，并与第5位及第13位的赖氨酸交联成环。
9.根据权利要求1或2所述的阳离子双环抗菌肽，其特征在于，所述双环抗菌肽包括10个氨基酸，其氨基酸序列为：ZZZZKZZZKZ，其中，Z为K、V、P或F，且相互独立；
所述双环抗菌肽第2位、第6位及第10位的氨基酸为赖氨酸，且交联成环；
或所述双环抗菌肽第1位的氨基酸为赖氨酸，并与第5位及第9位的赖氨酸交联成环。
10.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1～9任一项所述的阳离子双环抗菌肽或其肽衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
11.一种用于治疗细菌性感染的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1～9任一项所述阳离子双环抗菌肽，或权利要求10所述组合物。
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