CN114796517A - 一种增加外泌体透皮功效的结构修饰方法 - Google Patents

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Abstract

一种增加外泌体透皮功效的结构修饰方法，涉及医药技术领域。包括以下步骤：1)人工合成短肽：设计一段具有磷脂酰丝氨酸特异性结合位点与透皮短肽序列的短肽，一端含有透皮短肽，另一端含有磷脂酰丝氨酸特异性结合肽；2)外泌体与人工合成肽结合：将人工合成短肽具有磷脂酰丝氨酸特异性结合位点的一端通过体外反应与外泌体结合，使经过修饰的外泌体能够穿过皮肤屏障，达到外泌体透皮吸收的目的。修饰后的外泌体，发挥效果时间短，对于炎症造成的肿胀抑制效果好，有效消除炎症好，降低炎症发生程度。能穿透皮肤屏障达到皮下部位，更好发挥外泌体的作用。

Description

一种增加外泌体透皮功效的结构修饰方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种增加外泌体透皮功效的结构修饰方法。
背景技术
外泌体最初被认为是细胞排出代谢废物的一种方式，能够帮助缺乏高效降解能力或位于排泄系统的细胞排出不必要的蛋白质和RNA。近年来，随着对外泌体的深入了解，外泌体的多种生物功能先后被发现。外泌体作为一种细胞间交流、传递大量的生物功能分子的重要方式日益受到重视。外泌体通过将其携带的生物信息运输到周边靶细胞或经血液等体液运输而被远处组织细胞摄取的方式，影响目的细胞的基本功能和基因表达。几乎所有的细胞都可以在自发或在一定刺激条件下产生外泌体，不同的细胞产生的外泌体具有不同的功能，这些外泌体参与一系列生理和病理过程，如癌症发生与发展、抗原呈递、免疫调节、组织愈合等。
外泌体是由大多数哺乳动物细胞分泌的直径为30～150nm的纳米级囊泡，外泌体具有独特的物理化学性质，其直径为30～200nm，密度为1.13～1.19g/mL，组成包括细胞来源相关的脂质、蛋白质、RNA、DNA等物质，在其表面连接有大量的糖链，如甘露糖、聚乳糖胺和α-2，6-唾液酸等。外泌体中常见的磷脂包括鞘磷脂、胆固醇、磷脂酰胆碱、神经酰胺、磷脂酰胆碱等。但是由于特殊的产生方式，外泌体所含的脂质可能与来源细胞膜存在显著差异。例如，与PC-3细胞相比，PC-3细胞外泌体中含有较高丰度的鞘糖脂、鞘磷脂、胆固醇和磷脂酰丝氨酸。
外泌体通过注射给药的可靠性一直存在争议，为避免引发免疫反应，治疗性外泌体应理想地由患者来源，但是自体外泌体的来源并不稳定，外泌体的外用给药方式多用于医美方面，一般不限制外泌体来源，但是外泌体作为大分子，其透皮吸收一直是外用给药方式的局限性所在。人体表面是一层致密的皮肤屏障，限制绝大多数药物分子的通透性，皮肤角质层的外层是一个非常坚硬的屏障，通常只允许小的亲脂药物进入，而一致排斥大的亲水蛋白。在没有外力协助的情况下，亲水性大分子如蛋白质穿透皮肤屏障的能力接近于零。多年来人们采用各种物理或化学的手段力图提高大分子药物的透皮效率，但收效甚微。
各种化学增强剂，如乙醇和表面活性剂，已被用于增加皮肤对小分子的渗透性，但除少数外，在输送蛋白质方面无效。物理方法方面也在积极地突破皮肤屏障，最近在蛋白质和其他化合物方面取得一些成功。电场、超声波和喷射注射器已获得美国食品和药物管理局(fda)的批准，可用于透皮治疗，微针和热消融正在进行临床试验研究。尽管这些方法显示出一些成效，但这些设备体积大、价格昂贵和笨重，物理方法多数受到设备需求的限制。
中国科学技术大学温龙平教授课题组在科技部重大科学研究计划支持下，于2006年创造性地应用体内噬菌体展示技术，发现一种能够帮助胰岛素等生物大分子药物提高透皮效率的透皮短肽。透皮短肽的氨基酸序列为:Ala--Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly。国际著名权威学者、美国佐治亚理工学院的马克.普劳斯尼茨教授在自然.生物技术杂志上发表文章，认为TD-1采用生物学模式提高皮肤通透性的方法可以结合目前常用的物理和化学方法的优点，有望解决蛋白质类药物难以透皮的问题。
结合上述的外泌体透皮吸收问题以及透皮短肽的出现，本发明希望通过某种方式将外泌体与透皮短肽连接到一起，利用透皮短肽穿透皮肤屏障的功效，达到外泌体透皮吸收的目的。
发明内容
本发明的目的在于针对外泌体透皮吸收等问题，提供将外泌体与透皮短肽连接到一起，利用透皮短肽穿透皮肤屏障的功效，达到外泌体透皮吸收目的的一种增加外泌体透皮功效的结构修饰方法。
本发明包括以下步骤：
1)人工合成短肽：设计一段具有磷脂酰丝氨酸特异性结合位点与透皮短肽序列的短肽，一端含有透皮短肽，另一端含有磷脂酰丝氨酸特异性结合肽；所述透皮短肽的氨基酸序列为：Ala--Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly，所述特异性结合肽氨基酸序列为Leu-Ile-Lys-Lys-Pro-Phe；两段氨基酸拼合而成人工合成短肽(Ala--Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly-Leu-Ile-Lys-Lys-Pro-Phe)；
2)外泌体与人工合成短肽结合：将人工合成短肽具有磷脂酰丝氨酸特异性结合位点的一端通过体外反应与外泌体结合，使经过修饰的外泌体能够穿过皮肤屏障，达到外泌体透皮吸收的目的。
在步骤1)中，所述人工合成短肽可采用固相多肽合成法(SPPS)，具体步骤可为：
短肽的合成使用全自动化多肽合成装置(Syro I,Multisyn-tech/Biotage)，利用固相多肽合成(solid-phase peptide synthesis，SPPS)技术合成多肽；短肽合成的固相载体采用C端预载氨基酸(苯丙氨酸，0.61mmol/g、精氨酸0.63mmol/g)的4-benzyloxybenzylalcohol(Wang)resin。将预载的树脂(4-benzyloxybenzyl alcohol(Wang)resin)在2ml二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)中溶胀15min。Fmoc组先用40％piperidine/DMF处理5min，然后用20％piperidine/DMF再次孵育15min，对氨基进行脱保护使其连接到固相载体上；而后使用5eq O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(O-benzotriazole-N,N,N′,N′-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate，HBTU)，5eq thyl-2-cyano-2-(hydroxyimino)acetate(Oxyma)，10eq N,N-diisopropylethylamine(DIPEA)处理60min，用以激活氨基酸羧基并且促使其与已连接氨基酸的氨基端进行连接，而后使用DMF洗涤。在含有87.5％三氟乙酸(trifluoroacetic，TFA)、5％水(water)、5％thioanisole和2.5％1,2-ethanedithiol(EDT)的酸性混合物孵育3.5h，组装的肽从树脂上裂解，同时氨基酸侧链脱保护。
通过注射器过滤器将肽从树脂中分离出来，并加入冰冷的乙醚进行沉淀。粗肽通过注射器过滤器去除残留的乙醚，并在真空下干燥得到。经HPLC纯化和冻干后得到纯化的肽(根据HPLC分析，纯度为N95％)为白色固体。
HPLC洗脱方法A：A相为water/0.2％TFA，B相为CH3CN；20％洗脱液B持续5min，增加到35％洗脱液B持续5min，然后增加到70％洗脱液B持续20min，在此点保持最后10min。方法B：10％洗脱液B持续5min，增加到25％洗脱液B持续5min，增加到50％洗脱液B持续15min，增加到80％洗脱液B持续5min，然后保持10min。人工合成短肽为白色粉末，采用半制备高效液相法获得。
进一步的，所述预载树脂的负载量为0.61mmol/g；Arg，0.63mmol/g；所述溶胀的时间可为15min；所述依次用40％哌啶/DMF、20％哌啶/DMF孵育，可先用40％哌啶/DMF第一次孵育5min，再用20％哌啶/DMF第二次孵育15min；所述活化的时间可为60min；所述酸性混合物的组成可为87.5％三氟乙酸(TFA)、5％水、5％硫代茴香醚和2.5％1,2-乙二硫醇(EDT)；于酸性混合物中孵育的时间可为3.5h；所述分离可通过注射器过滤器将多肽从树脂中分离；所述过滤除去残余乙醚可采用超滤浓缩管进行过滤(蛋白大小为5679.5D，采取孔径为1KD的超滤浓缩管对蛋白质进行浓缩和截留)。
在步骤2)中，所述外泌体与人工合成肽结合的具体步骤可为：
将外泌体在结合前置于3mL缓冲体系(10mM Hepes,140mMNaCl,2.5mMCaCl2)中，置于37℃摇床中重悬；而后将人工合成的短肽在上述缓冲体系中稀释到1MBq/mL。在400μL的外泌体重悬液中加入100μL的人工合成短肽，置于室温孵育30min，13,000g离心3min，去掉上清液；再次悬浮于500μL缓冲液中，重复离心步骤。离心后获得的外泌体即为具备穿膜功能的外泌体。
与现有技术相比，本发明具有以下突出的技术效果和优点：
本发明修饰后的外泌体，发挥效果的时间短，对于炎症造成的肿胀抑制效果好，能有效消除炎症好，降低炎症的发生程度。与常规外泌体相比，本发明所述外泌体能够穿透皮肤屏障达到皮下部位，更好发挥外泌体的作用。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明。
本发明实施例首先设计一段短肽上面具有磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine，PS)特异性结合点与透皮短肽序列，一端含有透皮短肽(Ala--Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly)另一端含有磷脂酰丝氨酸(PS)特异性结合肽(Leu-Ile-Lys-Lys-Pro-Phe)。由于外泌体表面含有较高丰度的磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine，PS)；短肽具有PS特异性结合位点的一端通过体外反应与外泌体结合，使得经过修饰的外泌体能够穿过皮肤屏障，达到外泌体透皮吸收的目的，能够大大提高外用外泌体的效果。
1.人工合成短肽的方法如下：
短肽的合成使用全自动化多肽合成装置(Syro I,Multisyn-tech/Biotage)，利用固相多肽合成(solid-phase peptide synthesis，SPPS)技术合成了多肽；短肽合成的固相载体采用C端预载氨基酸(苯丙氨酸，0.61mmol/g、精氨酸0.63mmol/g)的4-benzyloxybenzyl alcohol(Wang)resin。将预载的树脂(4-benzyloxybenzyl alcohol(Wang)resin)在2ml二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)中溶胀15min。Fmoc组先用40％piperidin e/DMF处理5min，然后用20％piperidine/DMF再次孵育15min，对氨基进行脱保护使其连接到固相载体上；而后使用5eq O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(O-benzotriazole-N,N,N′,N′-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate，HBTU)，5eq thyl-2-cyano-2-(hydroxyimino)acetate(Oxyma)，10eq N,N-diisopropylethylamine(DIPEA)处理60min，用以激活氨基酸羧基并且促使其与已连接氨基酸的氨基端进行连接，而后使用DMF洗涤。在含有87.5％三氟乙酸(trifluoroacetic，TFA)、5％水(water)、5％thioanisole和2.5％1,2-ethanedithiol(EDT)的酸性混合物孵育3.5h，组装的肽从树脂上裂解，同时氨基酸侧链脱保护。
通过注射器过滤器将肽从树脂中分离出来，并加入冰冷的乙醚进行沉淀。粗肽通过注射器过滤器去除残留的乙醚，并在真空下干燥得到。经HPLC纯化和冻干后得到纯化的肽(根据HPLC分析，纯度为N95％)为白色固体。
HPLC洗脱方法A：A相为water/0.2％TFA，B相为CH3CN；20％洗脱液B持续5min，增加到35％洗脱液B持续5min，然后增加到70％洗脱液B持续20min，在此点保持最后10min。方法B：10％洗脱液B持续5min，增加到25％洗脱液B持续5min，增加到50％洗脱液B持续15min，增加到80％洗脱液B持续5min，然后保持10min。人工合成短肽为白色粉末，采用半制备高效液相法获得。
2.外泌体与人工合成肽的结合
将外泌体在结合前置于3mL缓冲体系(10mM Hepes,140mMNaCl,2.5mMCaCl2)中，置于37℃摇床中重悬；而后将人工合成的短肽在上述缓冲体系中稀释到1MBq/mL。在400μL的外泌体重悬液中加入100μL的人工合成短肽，置于室温孵育30min，13,000g离心3min，去掉上清液。再次悬浮于500μL缓冲液中，重复离心步骤。离心后获得的外泌体即为具备穿膜功能的外泌体。
修饰后外泌体的透皮吸收效果验证(小鼠局部炎症模型效果验证，5组，空白对照，阳性对照，阴性对照组，常规外泌体，本发明特制外泌体；观察起效果(炎症消退时间)，对比其效果。
大鼠急性皮下炎症模型的建立与分组
清洁级健康雄性SD大鼠50只,体质量为(210士20)g,饲养条件:室温为(25士2)℃,自由进食饮水。将50只SD大鼠随机均分为阳性对照组，阴性对照组，实验组，外泌体对照组，造模对照组，每组10只。造模对照组于后肢足跖部皮下注射生理盐水100μL,其余各组.注射10mg.mL-1的角叉菜胶100μL,造模成功标准以与空白对照组肿胀度比较差异有统计学意义为准，用求积仪测定大鼠双足跖容积，各给药组(除正常组与模型组外)均在造模1h后均匀涂抹相关药物，给药剂量根据人用剂量和体表面积换算，大鼠阳性药组为0.3mg.kg。
其中阳性对照组给药为复方地塞米松(国药准字H44024374)；阴性对照组涂抹等体积生理盐水，实验组涂抹本发明所制作的具有透皮功能的外泌体，外泌体对照组涂抹普通外泌体，空白对照组不做给药处理。
验证方法：
1.炎性肿胀率：给药4h后测定各组大鼠双足跖容积，游标卡尺测量足底厚度,求积仪测量足底面积,估算足部近似容积,并依据公式计算大鼠足肿胀率。
足肿胀率＝(致炎后足容积-致炎前足容积)/致炎前足容积X100％。
2.急性炎症组织中细胞因子的测定：各组大鼠麻醉后取后肢足跖部组织约0.1g,称定质量后加生理盐水2mL研磨,在4℃条件下以4000r/min离心15min,取上清液,根据酶联免疫吸附(Elisa)法按照试剂盒说明书，测定组织中COX-2，PGE2，PGI2，IL-1β，IL-8，LTB4，LTD4。
验证效果：
根据最终实验结果，发现各组小鼠的炎症肿胀率随时间变化如下，造模对照组的肿胀率数据不做统计，阳性对照组使用外涂地塞米松，在0.5h时测量最低，而后随着时间推移，实验组的肿胀率均低于阳性对照组，外泌体对照组的肿胀率高于阳性对照组，但是低于阴性对照组。可以得出结论实验组外泌体对于小鼠炎症造成的肿胀抑制效果最好，对比阴性对照组炎症肿胀情况最为严重的79.25％，其实验组肿胀率仅为34.98％。
表1皮下炎症模型肿胀程度
Figure BDA0003619619960000061
Figure BDA0003619619960000062
根据各组不同种类的炎症因子在小鼠炎症区域的含量对比情况，可以看到与没有发生炎症反应的造模对照组相比，其他各组的炎症因子含量菌有所上升，其中阳性对照组，实验组，外泌体对照组炎症因子上升情况明显低于阴性对照组；其中实验组的炎症因子变化情况最低，说明了本发明所述的具备透皮功能的外泌体能够很好的降低炎症的发生程度。
表2各个炎症因子含量变化单位：ng/g
Figure BDA0003619619960000063
经过上述实验验证，本发明所述外泌体，发挥效果的时间短，对于炎症的消除效果也好，与常规外泌体相比，本发明所述外泌体能够穿透皮肤屏障达到皮下部位，更好的发挥外泌体的作用。
上述实施例仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (2)

1.一种增加外泌体透皮功效的结构修饰方法，其特征在于包括以下步骤：
1)人工合成短肽：设计一段具有磷脂酰丝氨酸特异性结合位点与透皮短肽序列的短肽，一端含有透皮短肽，另一端含有磷脂酰丝氨酸特异性结合肽；所述透皮短肽的氨基酸序列为：Ala--Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly，所述特异性结合肽氨基酸序列为Leu-Ile-Lys-Lys-Pro-Phe；两段氨基酸拼合而成人工合成短肽(Ala--Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly-Leu-Ile-Lys-Lys-Pro-Phe)；
2)外泌体与人工合成短肽结合：将人工合成短肽具有磷脂酰丝氨酸特异性结合位点的一端通过体外反应与外泌体结合，使经过修饰的外泌体能够穿过皮肤屏障，达到外泌体透皮吸收的目的。
2.如权利要求1所述一种增加外泌体透皮功效的结构修饰方法，其特征在于在步骤2)中，所述外泌体与人工合成肽结合的具体步骤为：
将外泌体在结合前置于3mL缓冲体系中，置于37℃摇床中重悬；而后将人工合成的短肽在上述缓冲体系中稀释到1MBq/mL；在400μL的外泌体重悬液中加入100μL的人工合成短肽，置于室温孵育30min，细胞孵育后，13,000g离心3min，去掉上清液；细胞再次悬浮于500μL缓冲液中，重复离心步骤；离心后获得的外泌体即为具备穿膜功能的外泌体。
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