CN114621315A - 一种用于乌发的多肽衍生物及其制备方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于乌发的多肽衍生物及其制备方法和组合物，所述多肽衍生物的结构如下式I所示：
Figure DDA0003580792870000011
式1中，所述R1、所述R2、所述R3、所述R4各自独立地选自氢或碳原子数为1～4的烷基。本发明还公开了采用上述的乌发的多肽衍生物在制备使受试者白发转黑，降低受试者白发比例的药剂、洗发用品或美发用品中的用途。本发明提供的了一种多肽衍生物，并意外发现其具有乌发效果。本发明的多肽衍生物仅需使用一个月即可在一定比例范围内实现降低白发比例的效果，使用方法简单，仅需涂抹与头皮即可，可以与多种洗发或美发产品结合使用。

Description

一种用于乌发的多肽衍生物及其制备方法和组合物
技术领域
本发明属生物肽技术领域，尤其涉及一种用于乌发的多肽衍生物及其制备方法和组合物。
背景技术
毛囊是皮肤的附属器官，用于生长和固定毛发，而头部是人类毛囊的密集区。头部的毛发主要是头发，其主要用于保护头部，不仅可以抵挡较轻的碰撞，还可以帮助头部汗液的蒸发。人类头发颜色是由毛囊中的色素细胞控制，当毛囊里边的黑素细胞不能正常的产生黑色素了，长出来的头发就变成白色。
目前，市场上逆转白发的药物和保健品层出不穷，提取物居多，但提取物有效成分结构不明确，稳定性可控性差，且难以实现批量生产的需求。
发明内容
本申请的目的在于提供一种用于乌发的多肽衍生物，以及一种含有该多肽衍生物的组合物，旨在解决现有的乌发药物，结构不稳定性，且可控性差的问题。
为实现上述申请目的，本发明采用的技术方案如下：
本申请第一方面提供一种用于乌发的多肽衍生物，所述多肽衍生物的结构如下式I所示：
Figure BDA0003580792850000011
式1中，所述R1、所述R2、所述R3、所述R4各自独立地选自氢或碳原子数为1～4的烷基。
在一个具体的实施方式中，所述R1、所述R2、所述R3、所述R4各自独立地选自甲基、乙基或丙基。
在一个具体的实施方式中，所述R1为异丙基。
在一个具体的实施方式中，所述R2、所述R3、所述R4均为甲基。
在一个具体的实施方式中，所述R1为异丙基，所述R2、所述R3、所述R4均为甲基。
在一个具体的实施方式中，所述R1为异丙基，所述R2、所述R3、所述R4均为乙基。
在一个具体的实施方式中，所述肽的结构如下式I-1所示：
Figure BDA0003580792850000021
本发明第二方面提供了一种上述多肽衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1)采用固相合成方法制备获得NH2-Gly-His(X1)-Lys(X2)-固相合成树脂；
S2)活化鼠尾草酸类似物的羧基，并与NH2-Gly-His(X1)-Lys(X2)-固相合成树脂进行偶联；
S3)裂解树脂，同时脱除侧链保护基获得鼠尾草酸类似物-Gly-His-Lys-OH；
S4)将步骤S3)获得的鼠尾草酸-多肽与铜盐络合，纯化后获得多肽衍生物；
其中X1为His侧链保护基，X2为Lys侧链保护基；
鼠尾草酸类似物选自鼠尾草酸、12-O-甲基鼠尾草酸。
在一个具体的实施方式中，X1选自Trt；X2选自Boc。
在一个具体的实施方式中，步骤S1)中固相合成方法为将固相合成树脂偶联Fmoc-Lys(X2)-OH，脱除Fmoc保护基后继续偶联Fmoc-His(X1)，脱除Fmoc保护基后继续偶联Fmoc-Gly，然后脱除Fmoc保护基。
在一个具体的实施方式中，步骤S1)中偶联条件为在DIPCDI和HOBt的条件下进行偶联。
在一个具体的实施方式中，步骤S1)中脱除Fmoc保护基的条件为20％DBLK。
在一个具体的实施方式中，步骤S2)中偶联条件为DIPCDI和HOBt的条件下进行偶联。
在一个具体的实施方式中，步骤S3)中裂解树脂，同时脱除侧链保护基所使用的裂解液为三氟乙酸：苯甲硫醚：1,2-乙二硫醇：三异丙基硅烷：水：苯酚＝81.5：5：5：5：2.5：1v/v。
在一个具体的实施方式中，步骤S4)中络合的方法为采用步骤S3)产物与铜盐在碱性条件下进行络合反应，并加入乙醇使产品析出。
在一个具体的实施方式中，步骤S4)中铜盐为醋酸铜。
本发明第三方面提供一种用于乌发的组合物，包括本发明第一方面所述的用于乌发的多肽衍生物。
在一个具体的实施方式中，所述多肽衍生物作为所述组合物中乌发的唯一活性成分。
在一个具体的实施方式中，所述组合物中还包含其他活性成分，所述其他活性成为为具有乌发功能的活性成分、具有防脱发功能的活性成分、具有清洁毛发功能的活性成分、具有赋予毛发气味的活性成分、具有柔顺毛发功能的活性成分。
在一个具体的实施方式中，所述组合物中还包含基质、保湿剂。
在一个具体的实施方式中，所述组合物中基质选自水或有机溶剂或其组合。
在一个具体的实施方式中，所述组合物中保湿剂选自透明质酸钠、辛甘醇。
在一个具体的实施方式中，所述组合物为药物、洗发用品或美发用品。
本发明第四方面提供本发明所述的用于乌发的多肽衍生物在制备使受试者白发转黑，降低受试者白发比例的药剂、洗发用品或美发用品中的用途。
在一个具体的实施方式中，所述的药剂为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、乳液、粉剂、喷雾、涂抹液体制剂。
本发明第四方面提供一种使受试者白发转黑和或降低受试者白发比例的方法，所述方法包括向受试者透皮施用本发明所述的用于乌发的多肽衍生物和或所述用于乌发的组合物。
有益效果
本发明提供的了一种多肽衍生物，并意外发现其具有乌发效果。本发明的多肽衍生物仅需使用一个月即可在一定比例范围内实现降低白发比例的效果，使用方法简单，仅需涂抹与头皮即可，可以与多种洗发或美发产品结合使用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例1提供的化合物质谱图。
具体实施方式
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本文中“包括”、“包含”、“含”、“含有”、“具有”或其它变体意在涵盖非封闭式包括，这些术语之间不作区分。术语“包含”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。术语“包含”还包括术语“由…组成”和“基本上由…组成”。本发明的组合物和方法/工艺包含、由其组成和基本上由本文描述的必要元素和限制项以及本文描述的任一的附加的或任选的成分、组分、步骤或限制项组成。
本申请实施例提供了一种多肽衍生物，其结构如下式I所示：
Figure BDA0003580792850000051
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地氢或者碳原子数为1～4的烷基。
式1中，包括三个赖氨酸、组氨酸和甘氨酸形成的三肽结构，且该三肽络合铜离子。
作为一种优选实施例，结构如下式I-1所示：
Figure BDA0003580792850000052
本发明实施例可以将上述肽作为乌发的活性成分，与其他成分组合，以得到具有乌发功能的组合物。应当理解的是，组合物中可以只含有一种乌发的活性成分，此时，该活性成分为上述活性肽。当然，组合物中可以含有两种或两种以上的乌发的活性成分，且活性成分中至少含有本申请实施例提供的上述活性肽。
本发明实施例中，组合物的类型可以根据实际应用方式进行调整，可以为生发洗发水，也可以为具有生发功能的药物，还可以是具有生发功能的护理乳液。应当理解的是，组合物的剂型没有严格限制。示例性的，组合物可以为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、乳液、粉剂等剂型，但不限定于此。
本发明实施例中，组合物中不可避免地含有辅助成分。辅助成分包括载体，且载体可以根据剂型的不同进行选择。示例性的，当组合物的剂型为糊剂、乳霜或凝胶时，可利用淀粉、胺黄树胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等作为载体成分，但不限定于此。
在一些实施例中，组合物包括赋形剂。赋形剂用于增加组合物的均匀性、稳定性，减少组合物可能产生的刺激性、不良气味等。示例性的，本申请实施例用于组合物的赋形剂，可以选自乳糖、淀粉、糊精、环糊精、预胶化淀粉、羧基淀粉丙酸酯(HydroXypropyStarch，简称HPS)、微晶纤维素(Microcrystalline Cellulose)、羧甲基纤维素(CarboxyMethyl Cellulose。简称CMC)、交联羧甲基纤维素钠(Cross-linkedCarboxymethyCellulose Sodium)、低取代羟丙基纤维素(Lowsubstitued HydroxypropylCellulose)中的至少一种。
实施例1
式II所示结构的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成Wang Resin树脂溶胀
称取Wang Resin树脂5克(起始替代度Sub0＝0.3-0.4mmol/g)；将树脂加入到反应器中，加入DMF洗涤3次，抽干。再加入DMF(用量5-7mL/g树脂)溶胀30min以上，抽干。其中，洗涤搅拌时间每次不少于2min，洗涤溶剂用量3-7mL/g树脂；所有操作均应保证树脂在溶剂中充分搅拌展开，不粘稠。下同。
(2)Fmoc-Lys(Boc)-OH偶联
以合成规模为基数，按一定投料比称量物料：
Fmoc-Lys(Boc)-OH(4.7克)；HOBt(1.6克)，用适量DMF和DCM溶解(体积比1：1，溶剂总体积为2-3mL/g树脂，保证树脂在溶剂中充分搅拌)，冰浴至少10min后缓慢加入DIPCDI(1.6克)，活化反应5±0.5min后加入到反应器中。偶联反应进行至2小时后，取样进行Kaiser检测，观察是否显色，以确定反应是否完全。如显色，继续偶联0.5小时后停止反应，抽干反应液，用DMF洗涤3次，抽干液体。
脱保护：将20％DBLK(用量3-5mL/克树脂)加入反应器中，搅拌均匀反应3分钟，抽干溶液，重复一次，搅拌均匀反应5分钟，抽干溶液。用DMF洗6次。抽干溶液。kaiser检测，观察是否显色，以确定脱保护反应是否完全。反应完全，显色。
(3)Fmoc-His(Trt)偶联
以合成规模为基数，按一定投料比称量物料：
Fmoc-His(Trt)(6.2克)；HOBt(1.6克)，用适量DMF和DCM溶解(体积比1：1，溶剂总体积为2-3mL/g树脂，保证树脂在溶剂中充分搅拌)，冰浴至少10min后缓慢加入DIPCDI(1.6克)，活化反应5±0.5min后加入到反应器中。偶联反应2小时以上。反应2小时，取样进行Kaiser检测，观察是否显色，以确定反应是否完全。如显色，继续偶联0.5小时。反应完全，抽干反应液，用DMF洗涤3次，抽干液体。
脱保护：将20％DBLK(用量3-5mL/克树脂)加入反应器中，搅拌均匀反应3分钟，抽干溶液，重复一次，搅拌均匀反应5分钟，抽干溶液。用DMF洗6次。抽干溶液。kaiser检测，观察是否显色，以确定脱保护反应是否完全。反应完全，显色。
(4)Fmoc-Gly偶联
以合成规模为基数，按一定投料比称量物料：
Fmoc-Gly(3.0克)；HOBt(1.6克)，用适量DMF和DCM溶解(体积比1：1，溶剂总体积为2-3mL/g树脂，保证树脂在溶剂中充分搅拌)，冰浴至少10min后缓慢加入DIPCDI(1.6克)，活化反应5±0.5min后加入到反应器中。偶联反应2小时以上。反应2小时，取样进行Kaiser检测，观察是否显色，以确定反应是否完全。如显色，继续偶联0.5小时。反应完全，抽干反应液，用DMF洗涤3次，抽干液体。
脱保护：将20％DBLK(用量3-5mL/克树脂)加入反应器中，搅拌均匀反应3分钟，抽干溶液，重复一次，搅拌均匀反应7分钟，抽干溶液。用DMF洗6次。抽干溶液。kaiser检测，观察是否显色，以确定脱保护反应是否完全。反应完全，显色。
(5)12-O-甲基鼠尾草酸偶联
以合成规模N为基数，按一定投料比称量物料：
12-O-甲基鼠尾草酸(3.5克)；HOBt(1.6克)，用适量DMF和DCM溶解(体积比1：1，溶剂总体积为2-3mL/g树脂，保证树脂在溶剂中充分搅拌)，冰浴至少10min后缓慢加入DIPCDI(1.6克)，活化反应5±0.5min后加入到反应器中。偶联反应2小时以上，得到含有式1-1结构的粗肽。偶联反应过程中，当反应至2小时后，取样进行Kaiser检测，观察是否显色，以确定反应是否完全。如显色，继续偶联0.5小时。反应完全，抽干反应液，用DMF洗涤6次，抽干液体。kaiser检测，观察是否显色，以确定反应是否完全。
(6)裂解
按10mL/g的比例，配制裂解液(三氟乙酸：苯甲硫醚：1,2-乙二硫醇：三异丙基硅烷：水：苯酚＝81.5：5：5：5：2.5：1v/v)，混合均匀，冷冻2小时以上；根据100mL/g树脂的比例，准备好所需要的乙醚，冷冻2小时以上，备用。将已预冻的裂解液加入至装有肽树脂的反应釜中，裂解反应150～165分钟。反应完毕，将反应液减压过滤，收集滤液。滤饼用少量纯TFA洗涤三次(洗涤液总量不超过裂解液体积10％)，合并滤液。将合并后的滤液缓慢加入至预先冷冻好的乙醚中，同时剧烈搅动混合液，使裂解液充分分散至混合液中。-20±5℃静置陈化2h以上，观察固体沉淀情况。混合液分层后，将上清液倾倒出，下层准备离心。将下层包含沉淀的混合物离心，收集沉淀。离心机转速3000转/分，时间≥5min/次。加适量未预冻的乙醚(能使沉淀充分分散在乙醚液中)到离心管中，搅拌破碎成悬浮状，离心收集沉淀，3000转/分，离心≥5min/次；共洗涤3次。将所得粗肽在真空下干燥12h以上，得到干燥的产品。
(7)络合Cu
将100mM醋酸铜溶解于200mL超纯水中，边搅拌边加入第(6)步干燥后的产品0.73g，搅拌反应4h后，依次过滤、浓缩，再加入0.2g氢氧化钠，搅拌20min，加入100mL乙醇让产品析出，过滤的滤饼再用超纯水洗涤，最后转盐到冷冻干燥机中冻干得到色谱纯度为98.5％的最终产物。
(8)将化合物进行质谱检测，得到的质谱图如图1所示。
实施例2
乌发活性测试：
乌发组合液配方见表1：
表1乌发组合液配方
Figure BDA0003580792850000081
Figure BDA0003580792850000091
志愿者要求：
随机选取不少于50名合格志愿者，具体要求：年龄在30周岁至60周岁的白发患者；排除标准临床表现为普秃、全秃患者；其他疾病所致的脱发：假性斑秃、头癣秃发、梅毒性秃发、拔毛癖、麻风秃发等；伴有其他基础疾病：高血压、糖尿病、肝肾疾病、低钾血症等；特殊人群：孕妇及哺乳期妇女；既往用过类似药物治疗的患者及不能遵医嘱用药及定期复诊者。
测试步骤：
使用本发明上述乌发组合液配方，每天早上和晚上各喷涂3mL乌发组合液于头部头皮处，在使用过程中，均未发生过敏等不良症状。
收集数据：
分别在使用后的1个月、2个月、3个月和6个月后对乌发效果进行评定，选择皮损内头皮光滑无毛发生长处，观察并于治疗前后分别记录新发生长情况、新生毛发色泽及不良反应发生情况。采用CBS Hariand Scalp Analysis System系统及仪器收集治疗前以及每个疗程结束后同一块皮损的毛发数据。观察记录毛发镜征象，计算再生毛发的密度和粗度。方法：选取面积最大的一块皮损，以长轴与纵轴的焦点为中心，利用仪器提供的设备拍摄采集图像(放大率X75，在卡纸中央剪裁出与皮损形态大小一致的区域，以细线固定长轴和纵轴，每一次观察记录均以此卡纸为标准寻找测量中心点)。将图片资料存档，标记皮损观测区域发根和毫毛的数量，并拉取倍率下发根处的直径，利用系统直接算出毛囊数量(个/cm2)及平均毛发粗度(mm)。
疗效判断标准：
采用4级评分法将上述观察指标制定评分。从再生毛发程度(％)、再生毛发密度(毛囊数量/cm2)、再生毛发粗度(mm)以及新生毛发色泽总共4个方面进行评分。按下表分为：治愈、显效、好转、无效分为四类，其中治愈、显效和好转均记为疗效有效。
表2毛发再生情况评价表
评分 0分 1分 2分 3分
再生毛发程度 ＜10％ 10-49％ 50-79％ ≥80
再生毛发密度 ＜50 50-99 100-149 ≥150
再生毛发粗度 ＜0.02mm 0.02-0.049mm 0.05-0.07mm ＞0.07mm
新生毛发色泽 色白 色灰或黄 色褐 色黑
注：以长轴乘以短轴的积为面积，计算头发再生程度指数＝(疗前皮损面积－疗后皮损面积)*100％/疗前皮损面积
疗效判定标准:
痊愈：各项总评分为10－12分；
显效：各项总评分为8－9分；
有效：各项总评分为5－7分；
无效：各项总评分为0－4分，或者新生毛发色白。
愈显率＝(痊愈例数+显效例数)*100％/总病例数
总有效率＝(痊愈例数+显效例数+有效例数/总病例数)*100％
表3.本发明乌发活性测试效果评价
时间 无效 有效 显效 治愈 人数 总有效率
1个月 38 7 4 1 50 24％
2个月 27 14 6 3 50 46％
3个月 11 21 13 5 50 78％
6个月 5 19 17 9 50 90％
注：总有效率＝(好转+显效+治愈)/该组总例数×100％
结果所示，50名白发患者中在使用1个月之后白发比例均发生降低，24％的患者得到有效治疗。随着使用时间的延长，在使用2个月之后46％的患者得到有效治疗，使用3个月之后78％的患者得到有效治疗，使用6个月之后90％的患者得到有效治疗，表明本实施例的乌发组合液能够明显的降低白发患者的白发比例，尤其是针对新生部分的毛发起到良好的乌发效果。
实施例3
空白测试：
空白组合液配方见表4：
表4空白组合液配方
成分 含量
透明质酸钠 0.3％
辛甘醇 0.25％
1，2-乙二醇 0.4％
乙基己基甘油 0.6％
水 98.45％
志愿者要求：
随机选取不少于50名合格志愿者，具体要求：年龄在30周岁至60周岁的白发患者；排除标准临床表现为普秃、全秃患者；其他疾病所致的脱发：假性斑秃、头癣秃发、梅毒性秃发、拔毛癖、麻风秃发等；伴有其他基础疾病：高血压、糖尿病、肝肾疾病、低钾血症等；特殊人群：孕妇及哺乳期妇女；既往用过类似药物治疗的患者及不能遵医嘱用药及定期复诊者。
测试步骤：
使用本发明上述乌发组合液配方，每天早上和晚上各喷涂3mL乌发组合液于头部头皮处，在使用过程中，均未发生过敏等不良症状。
收集数据：
分别在使用后的1个月、2个月、3个月和6个月后对乌发效果进行评定，选择皮损内头皮光滑无毛发生长处，观察并于治疗前后分别记录新发生长情况、新生毛发色泽及不良反应发生情况。采用CBS Hariand Scalp Analysis System系统及仪器收集治疗前以及每个疗程结束后同一块皮损的毛发数据。观察记录毛发镜征象，计算再生毛发的密度和粗度。方法：选取面积最大的一块皮损，以长轴与纵轴的焦点为中心，利用仪器提供的设备拍摄采集图像(放大率X75，在卡纸中央剪裁出与皮损形态大小一致的区域，以细线固定长轴和纵轴，每一次观察记录均以此卡纸为标准寻找测量中心点)。将图片资料存档，标记皮损观测区域发根和毫毛的数量，并拉取倍率下发根处的直径，利用系统直接算出毛囊数量(个/cm2)及平均毛发粗度(mm)。
疗效判断标准：
采用4级评分法将上述观察指标制定评分。从再生毛发程度(％)、再生毛发密度(毛囊数量/cm2)、再生毛发粗度(mm)以及新生毛发色泽总共4个方面进行评分。按下表分为：治愈、显效、好转、无效分为四类，其中治愈、显效和好转均记为疗效有效。
表5毛发再生情况评价表
评分 0分 1分 2分 3分
再生毛发程度 ＜10％ 10-49％ 50-79％ ≥80
再生毛发密度 ＜50 50-99 100-149 ≥150
再生毛发粗度 ＜0.02mm 0.02-0.049mm 0.05-0.07mm ＞0.07mm
新生毛发色泽 色白 色灰或黄 色褐 色黑
疗效判定标准:
痊愈：各项总评分为10－12分；
显效：各项总评分为8－9分；
有效：各项总评分为5－7分；
无效：各项总评分为0－4分，或者新生毛发色白。
愈显率＝(痊愈例数+显效例数)*100％/总病例数
总有效率＝(痊愈例数+显效例数+有效例数/总病例数)*100％
表5空白组乌发活性测试效果评价
时间 无效 好转 显效 治愈 人数 总有效率
1个月 50 0 0 0 50 0％
2个月 50 0 0 0 50 0％
3个月 50 0 0 0 50 0％
6个月 48 2 0 0 50 4％
注：总有效率＝(好转+显效+治愈)/该组总例数×100％
结果所示，50名白发患者中在使用前3个月之后白发比例均未降低，使用6个月之后4％的患者得到有效治疗。
综合实施例2和3的实验结果来看，在乌发配方中起到决定性乌发效果的实施例1制备获得的产物。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于乌发的多肽衍生物，其特征在于，所述多肽衍生物的结构如下式I所示：
Figure FDA0003580792840000011
式1中，所述R1、所述R2、所述R3、所述R4各自独立地选自氢或碳原子数为1～4的烷基。
2.根据权利要求1所述的多肽衍生物，其特征在于，所述R1、所述R2、所述R3、所述R4各自独立地选自甲基、乙基或丙基；
优选地，所述R1为异丙基；
优选地，所述R2、所述R3、所述R4均为甲基；
优选地，所述R1为异丙基，所述R2、所述R3、所述R4均为甲基；
优选地，所述R1为异丙基，所述R2、所述R3、所述R4均为乙基。
3.根据权利要求1所述的多肽衍生物，其特征在于，所述肽的结构如下式I-1所示：
Figure FDA0003580792840000021
4.权利要求1-3任一项所述的多肽衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1)采用固相合成方法制备获得NH2-Gly-His(X1)-Lys(X2)-固相合成树脂；
S2)活化鼠尾草酸类似物的羧基，并与NH2-Gly-His(X1)-Lys(X2)-固相合成树脂进行偶联；
S3)裂解树脂，同时脱除侧链保护基获得鼠尾草酸类似物-Gly-His-Lys-OH；
S4)将步骤S3)获得的鼠尾草酸-多肽与铜盐络合，纯化后获得多肽衍生物；
其中X1为His侧链保护基，X2为Lys侧链保护基；
鼠尾草酸类似物选自鼠尾草酸、12-O-甲基鼠尾草酸；
优选地，X1选自Trt；X2选自Boc；
优选地，步骤S1)中固相合成方法为将固相合成树脂偶联Fmoc-Lys(X2)-OH，脱除Fmoc保护基后继续偶联Fmoc-His(X1)，脱除Fmoc保护基后继续偶联Fmoc-Gly，然后脱除Fmoc保护基；
优选地，步骤S1)中偶联条件为在DIPCDI和HOBt的条件下进行偶联；
优选地，步骤S1)中脱除Fmoc保护基的条件为20％DBLK；
优选地，步骤S2)中偶联条件为DIPCDI和HOBt的条件下进行偶联；
优选地，步骤S3)中裂解树脂，同时脱除侧链保护基所使用的裂解液为三氟乙酸：苯甲硫醚：1,2-乙二硫醇：三异丙基硅烷：水：苯酚＝81.5：5：5：5：2.5：1v/v；
优选地，步骤S4)中络合的方法为采用步骤S3)产物与铜盐在碱性条件下进行络合反应，并加入乙醇使产品析出；
优选地，步骤S4)中铜盐为醋酸铜。
5.一种用于乌发的组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的用于乌发的多肽衍生物。
6.权利要求5所述的用于乌发的组合物，其特征在于，所述多肽衍生物作为所述组合物中乌发的唯一活性成分；或者
所述组合物中还包含其他活性成分，所述其他活性成为为具有乌发功能的活性成分、具有防脱发功能的活性成分、具有清洁毛发功能的活性成分、具有赋予毛发气味的活性成分、具有柔顺毛发功能的活性成分。
7.权利要求5或6所述的用于乌发的组合物，其特征在于，所述组合物中还包含基质、保湿剂；
优选地，所述组合物中基质选自水或有机溶剂或其组合；
优选地，所述组合物中保湿剂选自透明质酸钠、辛甘醇。
8.权利要求5或6所述的用于乌发的组合物，其特征在于，所述组合物为药物、洗发用品或美发用品。
9.权利要求1-3任一项所述的用于乌发的多肽衍生物在制备使受试者白发转黑，降低受试者白发比例的药剂、洗发用品或美发用品中的用途；
优选地，所述的药剂为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、乳液、粉剂、喷雾、涂抹液体制剂。
10.一种使受试者白发转黑和或降低受试者白发比例的方法，其特征在于，所述方法包括向受试者透皮施用权利要求1-3任一项所述的用于乌发的多肽衍生物和或所述用于乌发的组合物。
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