CN110790816A - 一种多肽活性化合物及新型铜胜肽和制备方法 - Google Patents

一种多肽活性化合物及新型铜胜肽和制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多肽活性化合物及新型铜胜肽和制备方法，该活性化合物结构通式如式Ⅰ所示，R1=C1‑C20的烷烃，烯烃，芳烃，杂环以及各种活性多肽衍生物质，可以是具有生物活性的多肽分子；R2一般标识H，也可以是各种烷烃，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物；R3一般表示H，也可以是各种烷烃，烷酰基，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物；R4一般表示H，也可以是各种烷烃，甲基，烷酰基，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物。本发明涉及的化合物具有很好的修复作用，其活性高于市场现在使用的同类产品，并且通过本发明的制备方式制备，得到产品的产率高，非常适用于市场普及推广。

Description

一种多肽活性化合物及新型铜胜肽和制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种多肽化合物和其制备方法，以及和其医药应用，特别是皮肤美容的应用。
背景技术
铜肽最初于1973年从人的血浆中分离得到，并于1985年发现其具有伤口修复功能，1999年研究者认为铜肽及其铜复合物可以作为组织重塑的激活剂，是一个信号肽，能够促进上吧外部大量胶原蛋白集聚物的讲解，皮肤正常胶原蛋白的合成，弹力蛋白，蛋白聚糖和葡萄胺聚糖的生成，不同细胞类型的生长速度和迁移、抗炎、抗氧化反应，
铜肽常用于美容抗皱，还具有促进头发生长，伤口愈合等作用，不经可以促使皮肤上皮组织再生，恢复肌肤年轻，减少粗细皱纹与疤痕，改善肌肤弹性，使角质细胞和纤维母细胞增生，更可以让皮下组织增厚，使肌肤不在脆弱敏感，增加皮肤弹性与韧性，也让保养品在脸上能最大化的吸收利用，
作为强有力的组织保护和消炎剂，保护受伤组织免受氧化进一步损害，发出信号，转移受损蛋白质和疤痕组织，以正常组织取代，促使巨噬细胞流入到受伤部位，释放生长银座蛋白刺激毛囊，生长头发，
同时，具备多肽GHK的作用，促进I型胶原蛋白合成，适用于消炎和修复，促进伤口愈合，减少疤痕，促进毛发生长，减少脱发，减轻皱纹，提高皮肤弹性，
铜肽功能强大，但是由于其自身的高亲水性，导致其从体外直接转运至体内比较困难，外用化妆品中很难起到很高的作用，为了提高其在皮肤表面的转运能力，曾经有科学家对其结构进行了相关改造工作，
专利US513591对其结构进行了改造，提高产品脂溶性，其主要改造对象在Gly-His-Lys-OH的羧基上，将其形成不同类型的酯键，增加产品脂溶性，
由于羧基保护酯键相对于酰胺键来讲，存在稳定性弱，而且制备相对比较困难等不利因素，我们研发部门对其Lys侧链进行结构修饰和改造，并通过实验验证了其功效。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种多肽活性化合物，特别是GHK(R)-OH-Cu及其制备方法，以及所述化合物的医药用途，特别是皮肤美容，包括在修复领域的应用，
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种多肽活性化合物，其结构通式如式Ⅰ所示，（式Ⅰ（化合物））（添加在附图），所述式Ⅰ结构通式中，
R1=C1-C20的烷烃，烯烃，芳烃，杂环以及各种活性多肽衍生物质，可以有增加细胞膜通透性，可以是具有生物活性的多肽分子，还可以是增加产品脂溶性，增加产品皮肤吸收的物质；
R2一般标识H，也可以是各种烷烃，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物；
R3一般表示H，也可以是各种烷烃，烷酰基，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物；
R4一般表示H，也可以是各种烷烃，甲基，烷酰基，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物。
优选的，所述式Ⅰ结构通式中，R1=C15，R2，R3，R4表示氢原子，所述多肽活性化合物结构通式Ⅱ，如式Ⅱ。
一种新型铜胜肽，其结构通式如式Ⅲ，如式Ⅲ。
一种制备新型蓝铜胜肽的方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：制备Fmoc-Lys(Dde)-WangResin
称取取代度为1mmol/g的wangresin10g，加入固相反应釜中，DCM洗涤三遍，Fmoc-Lys(Dde)-OH（11g），2，6-二氯苯甲酰氯（5.6ml），吡啶（6.4ml）溶于DCM中，加入固相反应釜中，和树脂反应1.5小时，抽滤除去反应液后，DMF洗三遍，3L封端液（10%乙酸酐+4%DIEA+86%DMF）封端5个小时后，抽滤除去封端液后DMF洗三遍，MeOH洗两遍，DCM洗一遍，MeOH洗两遍，抽干得到Fmoc-Lys(Dde)-WangResin.取一部分测定取代度为0.45mmol/g；得到树脂13g；
步骤二：制备R1-Gly-His(Trt)-Lys(Dde)-WangResin
称取步骤一合成的取代度为0.45mmol/g的Fmoc-Lys(Dde)-WangResin10g(4.5mmol)，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟，用80ml20%哌啶/DMF溶液反应30分钟脱除Fmoc保护，然后用DMF洗涤5次，取Fmoc-His(Trt)-OH(15mmol)，HOBt(15mmol)，溶于DMF50ml，冰水浴条件下加入DIC(15mmol)，活化3分钟后加入固相反应柱中，室温反应2小时，用茚三酮检测判断反应终点，如果树脂无色透明，则表示反应完全；树脂显色，则表示反应不完全，需要再偶联反应1小时，此判断标准适用于后续内容中以茚三酮法检测判断反应终点，重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸或者相应的羧酸进行偶联，(当R1为H时，用于偶联的Fmoc-Gly-OH用Boc-Gly-OH替代)；
步骤三：制备R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin
合成的R1-Gly-His(Trt)-Lys(Dde)-WangResin用80ml2%水合肼/DMF溶液反应30分钟脱除Dde保护，然后用DMF洗涤5次，重复步骤2的连接方法，加入应的羧酸进行偶联，(当R2为H时，则不再连接)，合成R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin后用DMF洗涤3次，DCM洗涤2次，MeOH洗涤2次后，真空干燥肽树脂；
步骤四：制备R1-Gly-His-Lys(R2)-OH及纯化
合成的R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin置于裂解反应器中，以10ml/g肽树脂的比例加入裂解试剂(TFA:TIS:H2O=95:2.5:2.5)，室温搅拌2.5h，过滤收集裂解液，浓缩后，加入冷冻的无水乙醚(100ml/g肽树脂)使粗肽从反应液中沉淀出来，离心除去乙醚，将沉淀用无水乙醚洗涤2次后，真空干燥得到白色的粗肽，粗肽用纯化水/乙腈体系溶解后，经制备柱纯化并冻干得到纯度大于98%的R1-Gly-His-Lys(R2)-OH；
步骤五：制备[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu(II)
步骤四合成的R1-Gly-His-Lys(R2)-OH和醋酸铜作用后得到[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu(II)，R1-Gly-His-Lys(R2)-OH和Cu(II)的比例是1:1或者2:1。
优选的，所述多肽活性化合物及新型蓝铜胜肽可以与可皮肤外用的组合物的任何其他通常使用的成分(或活性物质)一起使用，所述的其他通常使用的成分是例如提取脂质和/或合成脂质，胶凝性的和粘稠的、表面活性的和乳化性的聚合物，水或脂溶性活性成分，植物提取物，组织提取物，海洋提取物(Meeresextrakte)、防晒品，抗氧化剂，修复剂，保湿剂和遮蔽剂(Barrieremittel)以及使皮肤回复活力的活性物质(HautrevitalisierendeWirkstoffe)。
优选的，所述多肽活性化合物作为可皮肤外用的活性物质或用于制备皮肤外用的组合物的用途，特别是所述化合物用于皮肤护理或用于制备皮肤护理产品，可以以安全且有效的量向本发明的组合物中加入另外的肽。
物料设备方法简写：
MS：质谱法
NMR：核磁共振
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
Boc：叔丁氧基羰基
EtOAc：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
DIPEA：二异丙基乙胺
NMM：N-甲基吗啉
Pal-OH：棕榈酸
HOBt：1-羟基苯并三唑
TFA：三氟乙酸
ACN：乙腈
RT：室温
HPLC：高效液相色谱
THF：四氢呋喃
NH2NH2.H2O：水合肼。
附图说明
图1为本发明中式Ⅰ的结构通式；
图2为本发明中式Ⅱ的结构通式；
图3为本发明中式Ⅲ的结构通式；
图4为本发明中[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu(II)比例2:1的络合通式；
图5为本发明实施例1制备得到的新型铜胜肽的HPLC谱图；
图6为本发明实施例1制备得到的新型铜胜肽的质谱图。
具体实施方式
对本发明一种多肽活性化合物及新型铜胜肽和制备方法的实施例做进一步说明：
实施例1：
[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu的合成
步骤一：制备Fmoc-Lys(Dde)-WangResin
称取取代度为1mmol/g的wangresin10g,加入固相反应釜中，DCM洗涤三遍，Fmoc-Lys(Dde)-OH（11g）,2,6-二氯苯甲酰氯（5.6ml）,吡啶（6.4ml）溶于DCM中，加入固相反应釜中，和树脂反应1.5小时，抽滤除去反应液后，DMF洗三遍,3L封端液（10%乙酸酐+4%DIEA+86%DMF）封端5个小时后，抽滤除去封端液后DMF洗三遍，MeOH洗两遍，DCM洗一遍，MeOH洗两遍，抽干得到Fmoc-Lys(Dde)-WangResin.取一部分测定取代度为0.45mmol/g，得到树脂13g；
步骤二：制备R1-Gly-His(Trt)-Lys(Dde)-WangResin
称取步骤1合成的取代度为0.45mmol/g的Fmoc-Lys(Dde)-WangResin10g(4.5mmol)，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟，用80ml20%哌啶/DMF溶液反应30分钟脱除Fmoc保护，然后用DMF洗涤5次，取Fmoc-His(Trt)-OH(15mmol)，HOBt(15mmol)，溶于DMF50ml，冰水浴条件下加入DIC(15mmol)，活化3分钟后加入固相反应柱中，室温反应2小时，用茚三酮检测判断反应终点，如果树脂无色透明，则表示反应完全；树脂显色，则表示反应不完全，需要再偶联反应1小时，此判断标准适用于后续内容中以茚三酮法检测判断反应终点，重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸或者相应的羧酸进行偶联，(当R1为H时，用于偶联的Fmoc-Gly-OH用Boc-Gly-OH替代)；
步骤三：制备R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin
步骤二合成的R1-Gly-His(Trt)-Lys(Dde)-WangResin用80ml2%水合肼/DMF溶液反应30分钟脱除Dde保护，然后用DMF洗涤5次，重复步骤2的连接方法，加入应的羧酸进行偶联，(当R2为H时，则不再连接)，合成R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin后用DMF洗涤3次，DCM洗涤2次，MeOH洗涤2次后，真空干燥肽树脂；
步骤四：制备R1-Gly-His-Lys(R2)-OH及纯化
步骤3合成的R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin置于裂解反应器中，以10ml/g肽树脂的比例加入裂解试剂(TFA:TIS:H2O=95:2.5:2.5)，室温搅拌2.5h，过滤收集裂解液，浓缩后，加入冷冻的无水乙醚(100ml/g肽树脂)使粗肽从反应液中沉淀出来，离心除去乙醚，将沉淀用无水乙醚洗涤2次后，真空干燥得到白色的粗肽，粗肽用纯化水/乙腈体系溶解后，经制备柱纯化并冻干得到纯度大于98%的R1-Gly-His-Lys(R2)-OH；
步骤五：制备[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu
步骤四合成的R1-Gly-His-Lys(R2)-OH和醋酸铜作用后得到[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu(II)，R1-Gly-His-Lys(R2)-OH和Cu(II)的比例是1:1或者2:1。
实施例2：
本发明化合物化妆品原液和精华的制备：
液体的配置准备：
精华液配置方式
精华液配方表：
甘油 4.00%
丁二醇 6.00%
大分子玻尿酸 0.05%
小分子玻尿酸 0.05%
泛醇 0.50%
黄原胶 0.20%
尿囊素 0.20%
K2 0.30%
苯氧乙醇 0.54%
1.2己二醇 0.25%
乙基己基甘油 0.05%
纯化水 至100
精华液配置方法
先用多元醇甘油和丁二醇将透明质酸钠和黄原胶分散，加水稀释搅拌均与至无颗粒，然后将其余物料加入，搅拌均匀成透明具有一定粘度的液体，
案例中所使用原液均以10%的比例添加到精华液基础配方中，然后用三乙醇胺，精氨酸或者柠檬酸调节PH=5-7,供试用，
原液的配置方法：
原液配方：
甘油 20.00%
1.2己二醇 2%
乙基己基甘油 0.1%
吐温-20 1%
多肽组成 XXppm
水 至100%
配置方法：
将1，2-己二醇，乙基己基甘油，吐温-20用适当的水溶解后，加入多肽分散溶解，然后用水稀释至100%。
精华的制备：
取原液配方2-8份，与精华液基础配方98-92份配置成精华，本精华具有明显的修复作用。
上内容时结合具体的修选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种多肽活性化合物，其结构通式如式Ⅰ所示，如式Ⅰ，所述式Ⅰ结构通式中，
R1=C1-C20的烷烃，烯烃，芳烃，杂环以及各种活性多肽衍生物质，可以有增加细胞膜通透性，可以是具有生物活性的多肽分子，还可以是增加产品脂溶性，增加产品皮肤吸收的物质；
R2一般标识H，也可以是各种烷烃，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物；
R3一般表示H，也可以是各种烷烃，烷酰基，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物；
R4一般表示H，也可以是各种烷烃，甲基，烷酰基，烯烃以及各种具有生物活性的多肽衍生物。
2.根据权利要求1所述一种新型蓝铜胜肽，其特征在于：所述式Ⅰ结构通式中，R1=C15，R2，R3，R4表示氢原子，所述多肽活性化合物结构通式图式Ⅱ所示，如式Ⅱ。
3.一种以权利要求1所述多肽活性化合物为前体的新型铜胜肽，其结构通式如式Ⅲ所示，如式Ⅲ。
4.一种制备权利要求3所述新型蓝铜胜肽的方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：制备Fmoc-Lys(Dde)-WangResin
称取取代度为1mmol/g的wangresin10g，加入固相反应釜中，DCM洗涤三遍，Fmoc-Lys(Dde)-OH（11g），2，6-二氯苯甲酰氯（5.6ml），吡啶（6.4ml）溶于DCM中，加入固相反应釜中，和树脂反应1.5小时，抽滤除去反应液后，DMF洗三遍，3L封端液（10%乙酸酐+4%DIEA+86%DMF）封端5个小时后，抽滤除去封端液后DMF洗三遍，MeOH洗两遍，DCM洗一遍，MeOH洗两遍，抽干得到Fmoc-Lys(Dde)-WangResin.取一部分测定取代度为0.45mmol/g；得到树脂13g；
步骤二：制备R1-Gly-His(Trt)-Lys(Dde)-WangResin
称取步骤一合成的取代度为0.45mmol/g的Fmoc-Lys(Dde)-WangResin10g(4.5mmol)，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟，用80ml20%哌啶/DMF溶液反应30分钟脱除Fmoc保护，然后用DMF洗涤5次，取Fmoc-His(Trt)-OH(15mmol)，HOBt(15mmol)，溶于DMF50ml，冰水浴条件下加入DIC(15mmol)，活化3分钟后加入固相反应柱中，室温反应2小时，用茚三酮检测判断反应终点，如果树脂无色透明，则表示反应完全；树脂显色，则表示反应不完全，需要再偶联反应1小时，此判断标准适用于后续内容中以茚三酮法检测判断反应终点，重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸或者相应的羧酸进行偶联，(当R1为H时，用于偶联的Fmoc-Gly-OH用Boc-Gly-OH替代)；
步骤三：制备R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin
合成的R1-Gly-His(Trt)-Lys(Dde)-WangResin用80ml2%水合肼/DMF溶液反应30分钟脱除Dde保护，然后用DMF洗涤5次，重复步骤2的连接方法，加入应的羧酸进行偶联，(当R2为H时，则不再连接)，合成R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin后用DMF洗涤3次，DCM洗涤2次，MeOH洗涤2次后，真空干燥肽树脂；
步骤四：制备R1-Gly-His-Lys(R2)-OH及纯化
合成的R1-Gly-His(Trt)-Lys(R2)-WangResin置于裂解反应器中，以10ml/g肽树脂的比例加入裂解试剂(TFA:TIS:H2O=95:2.5:2.5)，室温搅拌2.5h，过滤收集裂解液，浓缩后，加入冷冻的无水乙醚(100ml/g肽树脂)使粗肽从反应液中沉淀出来，离心除去乙醚，将沉淀用无水乙醚洗涤2次后，真空干燥得到白色的粗肽，粗肽用纯化水/乙腈体系溶解后，经制备柱纯化并冻干得到纯度大于98%的R1-Gly-His-Lys(R2)-OH；
步骤五：制备[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu(II)
步骤四合成的R1-Gly-His-Lys(R2)-OH和醋酸铜作用后得到[R1-Gly-His-Lys(R2)-OH]:Cu(II)，R1-Gly-His-Lys(R2)-OH和Cu(II)的比例是1:1或者2:1。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的一种多肽活性化合物及新型铜胜肽，其特征在于：所述多肽活性化合物及新型蓝铜胜肽可以与可皮肤外用的组合物的任何其他通常使用的成分(或活性物质)一起使用，所述的其他通常使用的成分是例如提取脂质和/或合成脂质，胶凝性的和粘稠的、表面活性的和乳化性的聚合物，水或脂溶性活性成分，植物提取物，组织提取物，海洋提取物(Meeresextrakte)、防晒品，抗氧化剂，修复剂，保湿剂和遮蔽剂(Barrieremittel)以及使皮肤回复活力的活性物质(HautrevitalisierendeWirkstoffe)。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的一种多肽活性化合物及新型铜胜肽，其特征在于：所述多肽活性化合物作为可皮肤外用的活性物质或用于制备皮肤外用的组合物的用途，特别是所述化合物用于皮肤护理或用于制备皮肤护理产品，可以以安全且有效的量向本发明的组合物中加入另外的肽。
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