CN114437172A - 一种海藻酸寡肽及其制备方法与应用 - Google Patents

一种海藻酸寡肽及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于日用护理产品技术领域，本发明涉及一种海藻酸寡肽及其制备方法与应用。由海藻酸结构中的羧基和寡肽序列中Lys侧链的ε‑NH2通过酰胺缩合后的共价键连接形成的海藻酸寡肽；所述寡肽为由两个以上的氨基酸以酰胺键连接组成，氨基酸的数量为2‑10个。将多肽与海藻酸进行共价偶联得到兼具二者功能活性的海藻酸寡肽，增强多肽和多糖的使用效果和应用价值。

Description

一种海藻酸寡肽及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药保健品、日用护理产品技术领域，具体涉及一种海藻酸寡肽及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
在化妆品中一般选择加入多肽类物质和多糖类物质作为功效成分，因为多肽类物质和多糖类物质对细胞的生长和代谢具有重要的调控作用。然而通过皮肤渗透吸收的、以及皮肤表面的游离寡肽易被蛋白酶酶解失活，同时由于多肽类物质具有结构不稳定、易受外界不良环境因素影响而变性失活、有效作用时间短的缺点，所以降低了使用效果。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种海藻酸寡肽及其制备方法与应用。本发明针对现有技术中海藻酸和多肽类物质需分别添加，多肽性质不稳定的特点，将多肽与海藻酸进行共价偶联得到兼具二者功能活性的海藻酸寡肽，并提供其制备方法与应用，增强多肽和多糖的使用效果和应用价值。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
第一方面，一种海藻酸寡肽，由海藻酸结构中的羧基(-COOH)和寡肽序列中Lys侧链的ε-NH2通过酰胺缩合后的共价键连接形成的海藻酸寡肽；
所述寡肽为由两个以上的氨基酸以酰胺键连接组成，氨基酸的数量为2-10个。
海藻酸是一种多糖醛酸，化学式(C6H8O6)n，海藻酸结构中的-COOH与寡肽结构中的Lys侧链的ε-氨基共价连接，两者形成一个整体同时拥有海藻酸多糖和寡肽的功能、二者协同作用，既能够保持寡肽的对皮肤损伤和促进皮肤修复的作用和显著的祛皱、抗衰老、美白和祛斑等功效，还能拥有更好的皮肤渗透性，更容易被吸收，同时不易被蛋白酶酶解失活，承受不良环境的能力增强，提高了有效作用时间，具有更好的化妆品的应用效果。
在本发明的一些实施方式中，所述海藻酸的分子量<500K、M/G>1.0。优选的，海藻酸的分子量为10～50K。
在本发明的一些实施方式中，所述海藻酸为经过乙酰化或未经乙酰化的海藻酸。海藻酸上的R基为乙酰基或氢。
在本发明的一些实施方式中，所述海藻酸的乙酰基的含量为10～20％。进一步限制了海藻酸中的乙酰基的含量。
如式I所示的示例海藻酸结构中，如果R为乙酰基，则为乙酰基海藻酸，如果为氢，则为海藻酸。
Figure BDA0003421799090000021
在本发明的一些实施方式中，所述寡肽为三肽-1，其具有式II的结构：
Figure BDA0003421799090000031
三肽-1具有显著的抗炎、抗氧化、祛皱、抗衰老的作用，能够刺激胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白以及层粘连蛋白的生成，从而恢复皮肤弹性和紧致性。
第二方面，上述海藻酸寡肽的制备方法，所述方法为：将活化的海藻酸-TBA与N端具有Fmoc-保护基的寡肽进行缩合反应，然后脱除Fmoc-保护基，得到海藻酸寡肽；
所述海藻酸-TBA为海藻酸四丁基铵盐，四丁基铵与海藻酸的羧基成盐。
在本发明的一些实施方式中，缩合反应在室温下进行，缩合反应的时间为1-3h。所述缩合反应在室温下进行即可，进一步缩合反应的时间可以为1h、1.5h、2h、2.5h、3h。
在本发明的一些实施方式中，还包括后处理步骤，脱除Fmoc-保护基后，将得到的产物利用超滤膜进行超滤处理，然后进行洗涤处理，再通过离子交换树脂将其转换为Na+盐，最后经过冻干处理得到海藻酸寡肽。
在本发明的一些实施方式中，N端具有Fmoc-保护基的寡肽的制备方法为：
以CTC树脂为固相合成的载体，按照寡肽的氨基酸序列从C端到N端依次缩合相应Fmoc-氨基酸得到N端氨基含有Fmoc保护基的肽树脂；
脱除N端氨基含有Fmoc保护基的肽树脂的Lys侧链ε-NH2的保护基Dde，然后裂解肽树脂，得到N端具有Fmoc-保护基的寡肽。
在本发明的一些实施方式中，依次缩合的Fmoc-氨基酸顺序为：Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-His-OH、Fmoc-Gly-OH。
在本发明的一些实施方式中，将所得到N端具有Fmoc-保护基的寡肽进行纯化、冻干得到纯品的N端具有Fmoc-保护基的寡肽。
第三方面，上述海藻酸寡肽在护肤品领域中的应用。
第三方面，一种护肤品，包括上述的海藻酸寡肽和辅料。
在本发明的一些实施方式中，护肤品的剂型为乳液、精华液、化妆水、乳膏、粉剂、霜剂、凝胶或敷料。
在本发明的一些实施方式中，护肤品的辅料为保湿添加剂、表面活性剂、香精中的一种或多种和水；进一步为甘油硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、PEG100硬脂酸酯、硬脂酸、羟苯甲酯、羟苯丙酯、甜菜碱、水解胶原、甘油、苯氧乙醇和水。
进一步的提供了一种保湿霜的配方，所述保湿霜包括重量百分比的如下组分：甘油硬脂酸酯1-5％、鲸蜡硬脂醇1-5％、PEG100硬脂酸酯1-5％、硬脂酸1-5％、羟苯甲酯0.05-0.3％、羟苯丙酯0.05-0.15％、甜菜碱1-10％、甘油1-15％、苯氧乙醇0.3-0.8％、海藻酸寡肽0.01-1％、余量为水。
进一步的提供了一种祛皱霜的配方，所述祛皱霜包括重量百分比的如下组分：甘油硬脂酸酯1-5％、鲸蜡硬脂醇1-5％、PEG100硬脂酸酯1-5％、硬脂酸1-5％、羟苯甲酯0.05-0.4％、羟苯丙酯0.05-0.15％、甜菜碱1-10％、甘油4-15％、苯氧乙醇0.3-0.8％、海藻酸寡肽0.01-1％、余量为水。
进一步的提供了一种促进伤口愈合/祛疤霜的配方，所述促进伤口愈合/祛疤霜包括重量百分比的如下组分：甘油硬脂酸酯1-5％、鲸蜡硬脂醇1-5％、PEG100硬脂酸酯1-5％、硬脂酸1-5％、羟苯甲酯0.05-0.4％、羟苯丙酯0.05-0.15％、甜菜碱1-7％、甘油5-15％、苯氧乙醇0.3-0.8％、海藻酸寡肽0.01-1％、余量为水。
多糖是由相同或不同的单糖以α或β糖苷键连接而组成的聚合物，多糖具有重要的生理活性和药理活性，在生物体内起着重要的生理生化功能，包括抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、促进伤口愈合、免疫调节和止血等，被广泛用于医药、保健品和食品领域。海藻酸是由β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)以1,4糖苷键键合形成的多糖，海藻酸具有降血糖、抗氧化、增强免疫活性、止血和促进伤口愈合的功效；海藻酸具有良好的生物相容性和成胶性，可用于组织修复材料、医用敷料和药物载体的制备；同时海藻酸具有良好的透气、抗菌和保湿性能，使其在化妆品领域广泛使用。
本发明一个或多个技术方案具有以下有益效果：
本发明针对寡肽类物质易被酶解失活、结构不稳定的缺点，将海藻酸与寡肽通过共价键形式进行连接生成的海藻酸寡肽兼具二者的功能活性，直接通过化学改性修饰从根本上赋予其更为优良的特性，海藻酸与三肽-1共价偶联后的产物其保湿和祛皱效果均优于海藻酸钠或三肽-1单独使用的效果、同时也优于海藻酸钠和三肽-1联合使用的效果，提高了产品附加值，且制备合成步骤简单，同时将提供其在化妆品以及美容产品中的应用方法。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为皮肤MMV值的变化；
图2为皮肤皱纹面积减少量(％)。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明中所使用的缩写的具体含义列于下表中：
缩写 全称
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
PIP 哌啶
DIC N,N'二异丙基碳二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
Fmoc 9-芴甲氧基羰基
Dde 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基
TFE 三氟乙醇
TBAOH 四丁基氢氧化铵
HOSU N-羟基丁二酰亚胺
EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐
实施例1
海藻酸-TBA的制备
(1)将100g分子量为10-50K的海藻酸钠溶解于10L去离子水中，然后通过732(H+)型阳离子交换柱将其中的Na+转换为H+，得到含海藻酸的洗脱液；
(2)将TBAOH加至步骤(1)中含海藻酸的洗脱液进行中和，得到海藻酸-TBA溶液；
(3)将溶液进行冻干，得到海藻酸-TBA固体粉末。
实施例2
Fmoc-Gly-His-Lys-COOH的制备
(1)树脂的溶胀：取174g替代度为1.15mmol/g的CTC树脂，加入DCM将树脂溶胀0.5h，抽干溶剂，再用DMF洗涤树脂两次，抽干溶剂；
(2)Fmoc-Lys(Dde)-CTC树脂的制备：a)将Fmoc-Lys(Dde)-OH、DIEA和树脂按照摩尔质量比值为3:6:1的比例进行混合，在室温条件下反应2h；b)将MeOH、DMF和DIEA的混合溶液加至树脂中，在室温条件下反应30min，对树脂进行封闭，再用DMF洗涤树脂两次，抽干溶剂，得封闭后的Fmoc-Lys(Dde)-CTC树脂。
(3)Fmoc保护基的脱除：向步骤(2)得到的封闭后的Fmoc-Lys(Dde)-CTC树脂中加入体积分数20％PIP-DMF溶液，在室温条件下进行两次脱Fmoc保护：第一次脱Fmoc保护和第二次脱Fmoc保护后，再用DMF洗涤树脂至pH至7；所述第一次脱Fmoc保护时间为5min，所述第二次脱Fmoc保护时间为10min，得脱Fmoc保护基的树脂；
(4)氨基酸活化：分别将Fmoc-His-OH、Fmoc-Gly-OH各600mmol与600mmol HOBT用适量的DMF溶解，再加660mmol DIC，在室温条件下反应3min，得活化氨基酸；
(5)氨基酸缩合：将步骤(4)中活化后的Fmoc-His-OH、Fmoc-Gly-OH依次加至脱除Fmoc保护基的树脂中，在室温条件下进行氨基酸的缩合反应2h，茚三酮显色反应监控反应进程，最终得到Fmoc-Gly-His-Lys(Dde)-CTC树脂；
(6)Dde保护基的脱除：向步骤(5)得到的Fmoc-Gly-His-Lys-CTC树脂中，加入脱保护液盐酸羟胺:咪唑:DCM:NMP＝25:18:16:100(w/w/w/w)，反应3h后，再用DMF和MeOH交替洗涤肽树脂三次，洗涤时间5min/次，将肽树脂收缩，抽干溶剂，真空干燥，得Fmoc-Gly-His-Lys-CTC树脂；
(7)裂解：在圆底烧瓶中加入裂解液(20％TFE/DCM(v/v))对步骤(6)得到的Fmoc-Gly-His-Lys-CTC树脂进行裂解，室温条件下反应2h，抽滤，将滤液进行减压蒸馏、蒸干溶剂，得到Fmoc-Gly-His-Lys-COOH粗肽。
(8)采用反相高效液相色谱对粗肽进行纯化冻干。
实施例3
海藻酸寡肽的制备
(1)将由实施例1制得的25g海藻酸-TBA溶于DMF中，加入60mmol HOSU、120mmolEDC，30℃反应24h，将反应液倾倒至反应液4倍体积的乙酸乙酯中，搅拌0.5h后静置过夜，进行沉降；将沉淀过滤、并用乙酸乙酯将沉淀洗涤两次，得到活化的海藻酸；
(2)将活化后的海藻酸溶于DMF，加入30mmol实施例2制得的Fmoc-Gly-His-Lys-COOH肽，并加入36mmol DIEA搅拌反应24h，得Fmoc保护的海藻酸寡肽；
(3)向步骤(2)得到的Fmoc保护的海藻酸寡肽的反应体系中加入体积比为10％的二乙胺，脱除肽链N端的Fmoc保护基；
(4)将反应液进行超滤、洗涤，再通过732型阳离子交换柱将其中的TBA转换为Na+，经冻干得到海藻酸寡肽成品。
根据本发明的实施例1-3的方法，将制备过程中的海藻酸钠替换为乙酰化海藻酸钠可得到相应的乙酰化海藻酸寡肽成品。
实施例4
原液配置
室温下，在4份等量的无菌水中，分别添加质量分数为4％的丁二醇和质量分数为0.8％的PE9010作为基质，分别作为实验组1-实验组4，再向实验组1-实验组4中分别添加质量分数均为0.5％的海藻酸钠、三肽-1、海藻酸钠与寡肽的组合物、实施例3制得的海藻酸寡肽成品，搅拌至完全溶解，调节pH值为5～7后，分别得到海藻酸钠原液的实验组1、三肽-1原液的实验组2、海藻酸钠与寡肽组合原液的实验组3、实施例3制得的海藻酸寡肽原液的实验组4。
实验组1的海藻酸钠为实施例1中步骤(1)中分子量10-50K的海藻酸钠；实验组2的三肽-1为具有式II结构的三肽-1纯品；实验组3为实验组1中的海藻酸钠和实验组2的三肽-1纯品以1:1比例混合的组合物。
实施例5
保湿效果测试
(1)选取40名志愿者，年龄在35～45周岁，分为4组，对其手前臂皮肤进行实验。
(2)将上述待测原液即实验组1-4作为受试物；
(3)试验前：受试者需要统一用清水清洗双手前臂内侧，洗净后在受试者双手前臂内侧做好测量标记。本实验中左右手前臂各标记两个试验区域。
(4)试验中：每个测试者的手臂在标记的试验区域内均划分出7个测试区域，区域间隔1cm，每处试验区域为3×3cm2，试验样品量为0.2g。受试者每个区域涂抹一种受试物，分别在7个测试区域涂抹实验组1-4的原液。涂抹原液前，受试者在恒定的环境(测量环境温度为20℃，相对湿度为50％)中静坐30min后，使用Corneometer CM 825水分测试仪进行受试部位空白值的测量，每个区域依照一定顺序固定测量5个点，得出平均值。然后由专人负责涂抹样品，并开始计时，按试验的设计分别于各时间测量MMV值得变化。
计算各个受试物使皮肤MMV值的变化。平均水分含量增长率％＝(MMVt-MMV0)/MMV0×100％，式中：MMV0——涂抹前皮肤MMV，MMVt——涂抹后t时段皮肤MMV。
表1皮肤MMV值的变化(％)
组别 15min 30min 60min 90min 120min 180min 240min
实验组1 49.4 45.1 40 38.1 32.9 27.3 23.5
实验组2 20.4 19.1 17.2 10.7 7.3 5.2 4.1
实验组3 50.8 47.1 42.6 40.5 34.8 30.2 24.4
实验组4 51.3 46.1 43.8 41.6 40.2 38.5 35.1
由表1、图1可见，皮肤MMV值的变化随时间的增长整体都是呈现逐渐降低的趋势，然而实验组4原液的补水效果不但优于海藻酸钠原液(实验组1)、三肽-1原液(实验组2)，而且明显优于海藻酸钠与三肽-1的混合原液(实验组3)，证明本发明制得的海藻酸寡肽具有显著的补水效果，也证明本发明优异的补水效果并不是因为海藻酸与三肽-1的简单混合，而是依赖特殊的化学结构赋予其更为优良的特性，使其长效保湿。
实施例6
祛皱效果测试
(1)选取40名志愿者，年龄在40-55周岁，分为4组，每组10人进行皮肤实验；
(2)将上述待测原液即实验组1-4作为受试物；
(3)将实验组1-实验组4的原液各0.5g均匀涂抹于志愿者面部皮肤，每天早晚各使用一次，连续使用4周。
实验前，先通过Visioline VL 650皱纹测试仪测定试验前的受试者脸部皮肤皱纹面积S0：皮肤皱纹的硅胶复制膜片的变化，经软件分析得到脸部皮肤皱纹面积的变化。
试验中，志愿者按照使用方法使用受试样品，分别于每天下午2点(测量环境温度为20℃，相对湿度为50％)，通过Visioline VL 650皱纹测试仪测定脸部皮肤皱纹面积St：皮肤皱纹的硅胶复制膜片的变化，经软件分析得到脸部皮肤皱纹面积的变化。
最后，计算皮肤皱纹面积减少量(％)＝(试验前皮肤皱纹面积-试验后平均皮肤皱纹面积)/试验前皮肤皱纹面积×100％。
表2皮肤皱纹面积减少量(％)
组别 1周 2周 3周 4周
实验组1 6.4 7.2 8.5 9.1
实验组2 9.4 11.1 11.9 13.5
实验组3 11.6 12.3 13.9 15.5
实验组4 16.1 17.6 19.2 20.3
由表2、图2可见，实验组4原液的祛皱效果明显优于海藻酸钠原液(实验组1)、三肽-1原液(实验组2)，同时也明显高于海藻酸钠与三肽-1混合原液(实验组3)，充分证明本发明制得的海藻酸寡肽的显著的祛皱效果并非是海藻酸钠与三肽-1简单混合产生的，而是其结构使然。由于化学改性修饰从根本上赋予其更为优良的特性，提高了其稳定性，延长半衰期，增强作用时间。
实施例7
保湿霜配置
表3保湿霜的配方组成
Figure BDA0003421799090000111
本实施例提供了保湿霜的配方组成，所述配方中各成分及比例如表3所示。将A、B两项分别加热至80℃后均质混匀，降温至45℃以下，再分别加入C。按照表3所述比例制备得到所述保湿霜，所述保湿霜具体组成比例如表4：
表4保湿霜的配方
Figure BDA0003421799090000112
Figure BDA0003421799090000121
实施例8
祛皱霜配置
表5祛皱霜的配方组成
Figure BDA0003421799090000122
本实施例提供了祛皱霜的配方组成，所述配方中各成分及比例如表5所示。将A、B两项分别加热至80℃后均质混匀，降温至45℃以下，再分别加入C混匀。按照表5所述比例制备得到所述祛皱霜，所述祛皱霜具体组成比例如表6：
表6祛皱霜的配方
Figure BDA0003421799090000123
实施例9
促进伤口愈合/祛疤霜配置
表7促进伤口愈合/祛疤霜的配方组成
Figure BDA0003421799090000131
本实施例提供了促进伤口愈合/祛疤霜的配方组成，所述配方中各成分及比例如表7所示。将A、B两项分别加热至80℃后均质混匀，降温至45℃以下，再分别加入C混匀。按照表7所述比例制备得到所述促进伤口愈合/祛疤霜，所述促进伤口愈合/祛疤霜具体组成比例如表8：
表8促进伤口愈合/祛疤霜的配方
Figure BDA0003421799090000132
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种海藻酸寡肽，其特征在于：由海藻酸结构中的羧基和寡肽序列中Lys侧链的ε-NH2通过酰胺缩合后的共价键连接形成的海藻酸寡肽；
所述寡肽为由两个以上的氨基酸以酰胺键连接组成，氨基酸的数量为2-10个。
2.如权利要求1所述的海藻酸寡肽，其特征在于：所述海藻酸的分子量<500K、M/G>1.0。
3.如权利要求1所述的海藻酸寡肽，其特征在于：所述海藻酸为经过乙酰化或未经乙酰化的海藻酸。
4.如权利要求3所述的海藻酸寡肽，其特征在于：所述海藻酸的乙酰基的含量为10～20％。
5.如权利要求1所述的海藻酸寡肽，其特征在于：所述寡肽为三肽-1，其具有式II的结构：
Figure FDA0003421799080000011
6.如权利要求1-5任一所述的海藻酸寡肽的制备方法，其特征在于：所述方法为：将活化的海藻酸-TBA与N端具有Fmoc-保护基的寡肽进行缩合反应，然后脱除Fmoc-保护基，将TBA转换为Na+得到海藻酸寡肽；
所述海藻酸-TBA为海藻酸四丁基铵盐，四丁基铵与海藻酸的羧基成盐。
7.如权利要求6所述的海藻酸寡肽的制备方法，其特征在于：缩合反应在室温下进行，缩合反应的时间为1-3h。
8.如权利要求6所述的海藻酸寡肽的制备方法，其特征在于：N端具有Fmoc-保护基的寡肽的制备方法为：
以CTC树脂为固相合成的载体，按照寡肽的氨基酸序列从C端到N端依次缩合相应Fmoc-氨基酸得到N端氨基含有Fmoc保护基的肽树脂；
脱除N端氨基含有Fmoc保护基的肽树脂的Lys侧链ε-NH2的保护基Dde，然后裂解肽树脂，得到N端具有Fmoc-保护基的寡肽。
9.权利要求1-5任一所述的海藻酸寡肽在护肤品领域中的应用。
10.一种护肤品，其特征在于：包括权利要求1-5任一所述的海藻酸寡肽和辅料。
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