CN114588180B - 五倍子乙醇提取物和秦皮苷在制备治疗注意缺陷多动障碍的药物中的用途 - Google Patents

五倍子乙醇提取物和秦皮苷在制备治疗注意缺陷多动障碍的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及注意缺陷多动障碍预防或治疗用组合物，其包含五倍子提取物和秦皮苷作为有效成分，所述秦皮苷的浓度为0.1至0.5mM。本发明的组合物能够用作注意缺陷多动障碍治疗候选物质。

Description

五倍子乙醇提取物和秦皮苷在制备治疗注意缺陷多动障碍的药物中的用途
本申请是申请日为2018年12月18日、申请号为201880100293.7、发明名称为《包含五倍子提取物和秦皮苷作为有效成分的认知能力改善、痴呆和注意缺陷多动障碍预防或治疗用组合物》的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含五倍子提取物和秦皮苷作为有效成分的认知能力改善、痴呆和注意缺陷多动障碍预防或治疗用组合物。
背景技术
痴呆所导致的认知能力、即记忆力减退可以称之为一种“综合征”，主要是由于内科、神经科原因而发生脑神经的暂时性或持续性损伤，由此在维持社会生活和日常生活方面出现明显困难。
阿尔茨海默型痴呆占痴呆患者的大部分。阿尔茨海默型痴呆的发病机制尚不明确，但沉积于脑病变的神经毒性蛋白(β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein))的毒性被认为是最重要的原因。
发生阿尔茨海默型痴呆症以及中风后或脑动脉硬化引起的广泛的脑病变而诱发的脑血管性痴呆症占痴呆疾病的约90％。
痴呆患者主要在大脑皮质和大脑边缘系统中出现多种神经递质系统功能的显著下降以及大脑能量物质代谢功能的下降，特别是在阿尔茨海默型痴呆症(Alzheimer'sDisease，以下简称为“AD”)中，患者出现乙酰胆碱(acetylcholine，以下简称为“ACh”)系、谷氨酸(glutamic acid)系、神经肽(neuropeptides)系以及单胺(monoamine)系的神经传递的功能下降，推测这些神经传递系统的功能障碍是AD的主要原因。
此外，从由β-淀粉样肽(β-amyloid peptide)诱发的神经细胞毒性作用的观点考虑，推测基于β-淀粉样肽通过在细胞外老年斑的聚集而导致海马神经细胞的凋亡的发病机制也是AD的主要原因之一。
目前，痴呆的治疗旨在通过早期发现并治疗症状来减缓发展，现阶段没有能够抑制或预防痴呆发展的药物。获得美国FDA的批准并在市场上销售的制品有Cogne(他克林，派德药厂(Parke-Davis))、Aricept(安理申，卫材和辉瑞(Eisai&Pfizer))、Exellon(艾斯能，诺华(Novartis))以及Ebixa(易倍申，灵北(Lundbeck))，但除Ebixa以外的药物仅是致力于缓解因阿尔茨海默出现的一部分症状(为了提高作为神经递质的乙酰胆碱浓度而抑制作为其分解酶的乙酰胆碱酯酶(Acetylcholine exterase))，使患者和保护者安心。
这样的AChE抑制药物在胆碱能神经没有发生功能性受损时最为有效，这些药物的疗效随胆碱能神经功能的减退而降低，因此仅对轻度或中度老年性痴呆的早期阶段有效，且大多出现末梢神经的胆碱能副作用，半衰期过短，存在肝毒性等严重的副作用，特别是作为他克林(Cognex)的有效成分的9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶(THA)在口服给药时，虽然显示出感知能力的提高，但由于伴随震颤症、眩晕症、肝毒性等严重的副作用，因此实际上无法广泛使用。
一方面，作为没有表现出这样的AChE抑制药物的缺点的生药，韩国专利公开第99-85202号和美国专利第6,010,702号公开了以人参为主成分将多种生药混合提取而成的制品，但这种生药混合提取物的情况下，虽然对老年性痴呆显示出一定程度的药效，但副作用等仍不明确，且无法保证稳定的效果。
另一方面，注意缺陷多动障碍(ADHD)估测在3-5％的学龄儿童中发生。迄今为止，为了该疾病的治疗而提出的精神病药理制剂为兴奋剂化合物(苯丙胺和哌甲酯)、三环抗抑郁剂(丙咪嗪、阿米替林)以及抗精神病制剂(吩噻嗪、氟哌啶醇)。哌甲酯由于被证实对多动症和注意力缺陷有良好的效果，因此一直是许多医学研究的主题。但是，作为不良反应，报告了高血压，且偶尔表现出冲动性增加。据报道，由哌甲酯治疗期间经常出现黑眼圈、瞳孔放大、头痛、食欲不振之类的副作用。
发明内容
技术课题
本发明是为了解决上述问题且根据上述必要性而提出的，本发明的目的在于，提供一种新型痴呆(AD)预防或治疗用组合物。
本发明的另一目的在于，提供注意力缺陷注意缺陷多动障碍(ADHD)预防或治疗用组合物。
解决课题的方法
为了实现上述目的，本发明提供一种痴呆预防或治疗用组合物，其包含五倍子提取物和秦皮苷作为有效成分。
此外，本发明提供一种注意缺陷多动障碍预防或治疗用组合物，其包含五倍子提取物和秦皮苷作为有效成分。
此外，本发明提供一种认知能力改善用组合物，其包含五倍子提取物和秦皮苷作为有效成分。
本发明的一实施方式中，上述秦皮苷的浓度优选为0.1至0.5mM，但不限定于此。
本发明的药剂学组合物可以进一步包含药剂学组合物的制造中通常使用的适合的载体、赋形剂以及稀释剂。本发明的组合物的药学上的给药形态可以按照它们的药学上可接受的盐的形态来使用，此外，不仅可以单独使用或与其他药学上的活性化合物结合使用，还可以以适当的集合来使用。作为上述盐，只要药学上可接受即可，没有特别限定，例如，可以使用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
本发明的药剂学组合物可以根据各个通常的方法剂型化为以粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浊液、乳液、糖浆、气雾剂等口服剂型、软膏、霜等外用剂、栓剂以及无菌注射溶液等为首的适合于药剂学制剂的任意形态来使用。
本发明的组合物中，本发明的提取物或化合物的优选的给药量根据对象的年龄、性别、体重、症状、疾病的程度、药物形态、给药途径和期间的不同而不同，可以由本领域的技术人员适宜选择。但是，为了获得理想的效果，本发明的组合物按照每天0.001至500mg/kg体重给药为佳。给药可以一天进行一次给药，也可以分成数次进行给药。此外，给药量可以根据年龄、性别、体重、疾病的程度、给药途径来增减。因此，上述给药量不管从哪方面考虑都不会限定本发明的范围。
本发明的组合物可以对大鼠、小鼠、家畜、人等哺乳动物通过非口服、口服等多种途径进行给药，给药的所有方式均可想象得到，例如，可以通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内、硬脑膜或脑血管内(intracerebroventricular)注射来给药。
此外，本发明中，上述本发明的五倍子提取物和秦皮苷组合物可以作为食品添加剂或功能性食品组合物来提供。本发明的食品组合物例如可以为口香糖、焦糖制品、糖果类、雪糕类、饼干类等各种食品类、冷饮、矿泉水等饮料制品、包含维生素或矿物质等的健康功能性食品类。
此时，上述食品中的上述提取物或化合物的量可以按照整体食品重量的0.001至99.9重量％来添加，饮料中，以100ml为基准，可以按照0.001至0.1g的比率来添加。
本发明的饮料按照指定的比率含有上述提取物和化合物衍生物作为必要成分以外，对于其他成分没有特别限制，与通常的饮料一样，可以含有各种香味剂或天然碳水化合物等作为追加成分。
除此以外，本发明的健康功能性食品组合物可以含有各种营养剂、维生素、矿物(电解质)、合成调味剂和天然调味剂等调味剂、着色剂和增强剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。
发明效果
本发明查明了五倍子提取物和秦皮苷组合物在给药Aβ(1-42)诱导的阿尔茨海默痴呆模型以及APPswe/PS1dE9双表达阿尔茨海默痴呆模型中使认知记忆能力显著提高，且抑制淀粉样蛋白斑(amyloid plaque)的生成，这样的结果表明了五倍子提取物和秦皮苷的组合作为对于阿尔茨海默病的治疗候选物质的有效性，而且可知五倍子提取物和秦皮苷的组合能够用作ADHD治疗候选物质。
附图说明
图1是示出植物化学(Phytochemical)处理所引起的细胞内ROS的量的变化的图。
图2是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于β-淀粉样蛋白(1-42)(β-amyloid(1-42))导致的认知记忆能力下降的并用给药效果的图。认知记忆能力通过Y型迷宫测试(Y-maze test)的交替行为(alteration behavior)来测定。每组使用16只小鼠进行实验，各数值为平均±标准误差。*P<0.01vs.生理盐水(Saline)+β-淀粉样蛋白(42-1)，#P<0.05vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(1-42)(使用单因素方差分析(one-way ANOVA)并且在之后检验中使用费氏保护性最小显著差数测试(Fisher's PLSD test))。
图3是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于β-淀粉样蛋白(1-42)导致的认知记忆能力下降的并用给药效果的图。认知记忆能力利用新物体识别测试(novel object recognition test)来测定。每组使用16只小鼠进行实验，各数值为平均±标准误差。*P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(42-1)，#P<0.05vs.淀粉样蛋白+β-淀粉样蛋白(1-42)(使用单因素方差分析并且在之后检验中使用费氏保护性最小显著差数测试)。
图4是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于β-淀粉样蛋白(1-42)导致的认知记忆能力下降的并用给药效果的图。认知记忆能力通过观察水发现测试(water finding test)的发现潜伏期(finding latency)来测定。每组使用16只小鼠进行实验，各数值为平均±标准误差。*P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(42-1)，#P<0.05、##P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(1-42)(使用单因素方差分析并且在之后检验中使用费氏保护性最小显著差数测试)。
图5是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于β-淀粉样蛋白(1-42)导致的认知记忆能力下降的并用给药效果的图。认知记忆能力通过观察被动避暗测试(passive avoidance test)的步入潜伏期(step-through latency)来测定。每组使用16只小鼠进行实验，各数值为平均±标准误差。*P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(42-1)，#P<0.05vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(1-42)(使用单因素方差分析并且在之后检验中使用费氏保护性最小显著差数测试)。
图6是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于β-淀粉样蛋白(1-42)导致的认知记忆能力下降的并用给药效果的图。认知记忆能力利用Morris水迷宫(Morris water maze)的参考记忆测试(reference memory test)来测定。每组每天对8只小鼠测定4次，各数值为平均±标准误差。*P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(42-1)，#P<0.05vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(1-42)(对于反复测定使用单因素方差分析并且在之后检验中使用费氏保护性最小显著差数测试)。
图7是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和或秦皮苷对于β-淀粉样蛋白(1-42)导致的认知记忆能力下降的并用给药效果的图。认知记忆能力利用Morris水迷宫的搜索测试(probe test)来测定。每组对8只小鼠测定2次，各数值为平均±标准误差。*P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(42-1)，#P<0.05vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(1-42)(使用单因素方差分析并且在之后检验中使用费氏保护性最小显著差数测试)。
图8是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于β-淀粉样蛋白(1-42)导致的认知记忆能力下降的并用给药效果的图。每组对8只小鼠按照每天测定4次的方式测定3天，各数值为平均±标准误差。*P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(42-1)，#P<0.05、##P<0.01vs.生理盐水+β-淀粉样蛋白(1-42)(使用单因素方差分析并且在之后检验中使用费氏保护性最小显著差数测试)。
图9是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于APPswe/PS1dE9双表达小鼠的认知记忆能力(通过Y型迷宫测试来评价)的并用给药药理效果的图。各数值的含义是10只的平均±标准误差。#P<0.05vs.生理盐水(单因素方差分析，在之后检验中使用费氏(Fisher's)评价)。
图10是示出五倍子(Galla rhois)和提取物/或秦皮苷对于APPswe/PS1dE9双表达小鼠的认知记忆能力(通过新物体识别测试来评价)的并用给药药理效果的图。各数值的含义是10只的平均±标准误差。#P<0.05vs.生理盐水(单因素方差分析，在之后检验中使用费氏评价)。
图11是示出五倍子(Galla rhois)乙醇提取物和/或秦皮苷对于APPswe/PS1dE9双表达小鼠的认知记忆能力(通过水发现测试的发现潜伏期来评价)的并用给药药理效果的图。各数值的含义是10只的平均±标准误差。#P<0.05、##P<0.01vs.生理盐水(单因素方差分析，在之后检验中使用费氏评价)。
图12是确认五倍子和/或秦皮苷对于大鼠中多氯联苯(Aroclor 1254)-诱导的过度活动(hyperlocomotor)行为的效果的图。各值为12只大鼠的平均±S.E.M.，*P<0.05、**P<0.01vs.生理盐水+生理盐水,#P<0.05,##P<0.01vs.生理盐水+多氯联苯。
图13是确认五倍子和/或秦皮苷对于大鼠中多氯联苯-诱导的站立数量(rearingnumber)的增加的效果的图。各值为12只大鼠的平均±S.E.M.，*P<0.05vs.生理盐水+生理盐水，#P<0.05vs.生理盐水+多氯联苯(单因素方差分析，然后进行费氏保护性最小显著差数测试)。
图14是从大鼠出入中央区域的能力中确认五倍子和/或秦皮苷对于多氯联苯-诱导的变化的效果的图。各值为12只大鼠的平均±S.E.M.，*P<0.01vs.生理盐水+生理盐水，#P<0.05vs.生理盐水+多氯联苯(单因素方差分析，然后进行费氏保护性最小显著差数测试)。
图15是从大鼠在中央区域中移动的距离确认五倍子和或秦皮苷对于多氯联苯-诱导的增加的效果的图。各值为12只大鼠的平均±S.E.M.，*P<0.01vs.生理盐水+生理盐水，#P<0.05、##P<0.05vs.生理盐水+多氯联苯
图16是从大鼠进入至中央区域的数量确认五倍子和/或秦皮苷对于多氯联苯-诱导的增加的效果的图。各值为12只大鼠的平均±S.E.M.，*P<0.01vs.生理盐水+生理盐水，#P<0.05vs.生理盐水+多氯联苯
图17是从大鼠在中央区域停留的时间确认五倍子和/或秦皮苷对于多氯联苯-诱导的变化的效果的图。各值为12只大鼠的平均±S.E.M.，*P<0.05vs.生理盐水+生理盐水，#P<0.05vs.生理盐水+多氯联苯
图18是在大鼠中利用新物体识别测试确认五倍子和/或秦皮苷对于多氯联苯-诱导的学习和记忆损伤的效果的图。各值为12只大鼠的平均±S.E.M.，*P<0.01vs.生理盐水+生理盐水，#P<0.05、##P<0.05vs.生理盐水+多氯联苯(单因素方差分析，然后进行费氏保护性最小显著差数测试)
具体实施方式
以下，通过非限制性实施例来进一步详细说明本发明。
实施例：五倍子提取物的制造和秦皮苷选择过程
选取五倍子(KP)5kg并根据药典通则切制尺寸以及粉末度调配后，称取生药放入提取机中，加入8-10倍的95％乙醇在搅拌提取机中进行5～6小时2次提取，将提取液利用1μm大小的微滤器过滤，将滤液在50℃以下进行减压浓缩后干燥，得到干浸膏2.39kg。(收获率47.8％)
本发明人等获得多种已知抗氧化活性的成分后，通过抗氧化活性筛选，查知没食子酸(gallic acid)和秦皮苷(Fraxin)的活性最大。
本发明的抗氧化活性筛选中所使用的化合物如以下A1至A7所示。
A1.槲皮素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷(Quercetin-3-O-β-D-glucuronopyranoside)的类黄酮(flavonoid)化合物；A2.1-O-咖啡酰基-槲皮素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(1-O-caffeoyl-Quercetin-3-O-β-D-glucopyranoside)的类苯基丙烷(phenylpropanoid)化合物；A3.秦皮苷的香豆素(coumarin)化合物；A4.没食子酸甲酯(Methyl gallate，gallicin)的单宁(tannin)化合物；A5.2”-O-牡荆素鼠李糖苷(2”-O-rhamnosylvitexin)的类黄酮化合物；A6.阿克替苷(Acteoside)的缩酚酸(depside)形态的类苯基丙烷化合物；以及A7.1,3-双[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄基]柠檬酸酯(1,3-bis[4-(β-D-glucopyranosyl)benzyl]citrate)的苄醇(benzyl acohol)相关化合物。
对人脐带静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell：HUVEC)分别用作为抗氧化剂的7种A1-A7进行处理后，投入作为氧化剂的过氧化氢，通过MTT法(MTTassay)分析细胞损伤程度，测定各自的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)和过氧化氢酶(catalase)活性。
实验结果，A6、A7没有显示出活性氧去除效果也没有显示出细胞再生效果。A4的活性氧去除效果和细胞再生效果都好，而A3的活性氧去除效果不佳但细胞再生效果好，认为A3的抗氧化效果与活性氧去除基于不同的机制。
-超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶法：虽为具有将细胞内生成或从外部进入的活性氧去除的效果的两种酶，但其活性不会因H2O2的处理而发生大幅改变，因而能够观察用H2O2处理前用A3进行处理时SOD的活性增加。
-脂质过氧化(Lipid peroxidation，LPO)法：LPO随细胞年龄增加显示出一点一点增加的倾向。尤其在细胞暴露于H2O2时，可知LPO的产物的MDA量增加，可以确认到这样的增加量因A3和A4的处理而大幅缩小，在剩余的A1至A2以及A5至A7中没有观察到这样的活性。
-活性氧的产生(Production of reactive oxygen species(ROS))：为了测定在细胞内产生的活性氧，使用DCF荧光(DCF fluorescence)进行测定。可以观察到用H2O2处理的HUVEC细胞内的活性氧的量与没有用H2O2处理的情况相比增加55％，且可知这样的增加量在添加A3、A4时减少至39％和24％(图1)。
本发明人等据此在A1至A7化合物中将A3和A4选取为与五倍子提取物调配的候选物质，由于在五倍子提取物中已包含大量作为A4化合物的没食子酸甲酯，因此没有在五倍子提取物中追加添加A4，而是追加添加作为A3的秦皮苷来评价效果。
本发明中，将秦皮苷的浓度设定为0.5mM而实施，就这样的浓度而言，使用DPPH法实施秦皮苷的清除自由基活性实验，结果对DPPH溶液用多种浓度的秦皮苷(0.02、0.1以及0.5mM)进行处理后在517nm监控10分钟吸光度的变化，结果在0.02、0.1以及0.5mM的秦皮苷浓度下清除自由基活性分别表现为约10％、约18％以及约50％，因而在后续实验中选取0.5mM来使用。
实验例1：阿尔茨海默病模型中五倍子提取物和/或秦皮苷的药理疗效评价Aβ导致的认知记忆能力的下降在12周龄的小鼠中进行评价。采购ICR小鼠[(株)OrientBio，京畿道，韩国]并使其在实验动物室中适应1周，然后实施药物给药以及认知记忆能力评价。将400pmol的有毒性的Aβ(1-42)(美国多肽公司(American Peptide Company)，森尼维尔(Sunnyvale)，CA，USA)和作为对照物质的无毒性的Aβ(42-1)(美国多肽公司，森尼维尔，CA，USA)给药至第三脑室。从Aβ给药3天后开始实施认知记忆能力评价。五倍子乙醇提取物(500mg/kg，p.o.)和/或秦皮苷(0.5mM)是从Aβ给药2天前开始直至认知记忆能力评价结束每天进行1次口服给药。在进行认知记忆能力评价期间，为了防止药物对行为的直接影响，在行为以及认知机能评价结束后给药。
2)对于作为阿尔茨海默病模型的淀粉样前体蛋白/早老素1(amyloid precursorprotein/presenilin-1，APPswe/PS1dE9)双表达小鼠的给药
本实验中，使用6月龄的APPswe/PS1dE9双表达小鼠(杰克逊实验室(The JacksonLaboratory)，巴尔港(Bar Harbor)，MA，USA)。对APPswe/PS1dE9双表达小鼠每天进行1次口服给药五倍子乙醇提取物(500mg/kg，p.o.)和/或秦皮苷(0.5mM)并持续3个月，然后实施认知记忆能力评价。在进行认知记忆能力评价期间，为了防止药物对行为的直接影响，在行为以及认知机能评价结束后给药。认知记忆能力评价结束且1天后将动物处死，评价Aβ的累积程度。
认知记忆能力评价法
(1)Y型迷宫测试
Y型迷宫的构成中形成有Y字形态的臂(arm)，且形成有长25cm和高14cm宽5cm的黑色塑料(plastic)箱。将小鼠放在一侧臂的端部，使其在臂中自由走动8分钟。利用摄影机(video camera)拍摄小鼠进入到各个臂中的次数。关于Alternation behavior(空间交替行为)的评价指标，在进入所有3个臂时设为取得1分，并与对照组比较。小鼠的交替分数(alternation score)是将小鼠实际取得的分数除以可能的交替分数来换算成100％。
(2)新物体测试
在第一天，将小鼠放入40cm X 40cm X 30cm的箱子中，使其自由活动而适应10分钟。在第二天，在两个物体放入箱子中，记录对于各个物体的反应时间。此后的24小时后，将两个物体中的一个替换为新物体(novel object)，然后记录对于新物体的反应时间。
(3)水发现测试
水发现测试是评价潜伏学习(latent learning)和注意力空间记忆(attentionalspatial memory)的方法，在第一天使小鼠在设备(apparatus)中认知水瓶的吸嘴位置后，断水24小时后再次放入至设备中使其寻找水瓶的吸嘴，测定该时间(发现潜伏期(Findinglatency))。但在第二天，稍微改变水瓶的位置以及吸嘴的长度，使其以第一天学到的信息为基准集中注意力来寻找新的位置。
(4)被动避暗测试
被动避暗测试装置形成有两个房间，两个房间之间用闸门(guillotine door)隔开。在房间的地面安装有冲击发生器。在第一天，作为采集实验(acquisition trial)，将小鼠放入两个房间中的一个房间，使其适应15秒后，在将有小鼠的房间亮灯的同时打开闸门。在小鼠从明亮房间移动至黑暗房间的同时关闭闸门，并对黑暗房间的地面加以电击(electric shock)(0.5mA，5s)。在第二天，将小鼠放入同一装置，测定从明亮房间移动至黑暗房间的时间(步入潜伏期)。
(5)Morris水迷宫测试
用于水迷宫评价的水槽使用直径97cm且高度60cm的圆筒型水槽。在测试期间装入稀释有奶粉的23±2℃的水进行使用。在水槽内，在距离水平2cm下方安放了透明的平台，在水槽外侧安放4个标记。通过视频跟踪系统(EthoVision，诺达思(Noldus)，荷兰(TheNetherlands))分析小鼠的运动轨迹。
(5-1)参考记忆测试
在各试验(trial)期间，将小鼠从无规律选择的5处起始点以朝向看不到平台的方式放入水槽中。在各试验中，在将小鼠放入水槽后，记录找到平台的时间(逃离潜伏期(escape latency))，当小鼠找到平台时使其在平台上停留10秒，然后移送至养笼(homecage)。当小鼠在60秒内仍没找到平台时，将逃离潜伏期记录为60秒。各试验在给药β-淀粉样蛋白后的第3天开始每天实施4次并实施4天(第3天～第6天)。
(5-2)搜索测试
在给药β-淀粉样蛋白7天后，进行搜索测试。将平台移除后，使小鼠在水槽中游泳60秒的同时记录其经过曾存在平台的位置的次数。
(5-3)工作记忆测试(Working memory test)
工作记忆测试在给药β-淀粉样蛋白后在第8天～第10天进行。虽然与参考记忆测试相似，但是每天改变平台的位置而测定逃离潜伏期。每天进行5次试验，使用第2次～第5次试验的逃离潜伏期。
上述动物效果试验结果如下。
五倍子乙醇提取物和秦皮苷对于由给药β-淀粉样蛋白(1-42)诱导的空间短时记忆(spatial short-term memory)的下降的认知记忆能力改善效果
β-淀粉样蛋白(1-42)的给药在Y型迷宫中使交替行为明显减少。五倍子提取物有效抑制了β-淀粉样蛋白(1-42)导致的交替行为的减少(图2)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，显示出交替行为明显进一步增加约6.66％。
五倍子乙醇提取物和秦皮苷对于由给药β-淀粉样蛋白(1-42)诱导的视觉识别记 忆(visual recognition memory)的下降的效果
β-淀粉样蛋白(1-42)给药在新物体识别测试中使对于新物体的探索(exploration)明显减少。五倍子提取物有效抑制了β-淀粉样蛋白(1-42)导致的对于新物体探索的减少(图3)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，明显进一步抑制约6.78％的β-淀粉样蛋白(1-42)导致的对于新物体探索的减少(图3)。
五倍子乙醇提取物和秦皮苷对于由给药β-淀粉样蛋白(1-42)诱导的潜伏学习的 下降的认知记忆能力改善效果
β-淀粉样蛋白(1-42)的给药在评价潜伏学习的水发现测试中使发现潜伏期明显增加。五倍子提取物有效抑制了β-淀粉样蛋白(1-42)导致的发现潜伏期的增加(图4)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，明显进一步抑制约11.43％的β-淀粉样蛋白(1-42)导致的发现潜伏期的增加(图4)。
五倍子乙醇提取物和秦皮苷对于由给药β-淀粉样蛋白(1-42)诱导的恐惧学习 (fear learning)和记忆的下降的认知记忆能力改善效果
β-淀粉样蛋白(1-42)的给药在评价恐惧学习和记忆的被动避暗测试中使步入潜伏期明显减小。五倍子提取物有效抑制了β-淀粉样蛋白(1-42)导致的步入潜伏期的减小(图5)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，明显进一步抑制约10.34％的β-淀粉样蛋白(1-42)导致的步入潜伏期的减小(图5)。
五倍子乙醇提取物和秦皮苷对于由给药β-淀粉样蛋白(1-42)诱导的空间参考记 忆(spatial reference memory)的下降的认知记忆能力改善效果
β-淀粉样蛋白(1-42)的给药在通过Morris水迷宫的隐藏平台测试(hiddenplatform test)和搜索测试评价的结果中明显诱导了空间参考记忆的下降。即，给药β-淀粉样蛋白(1-42)的小鼠与给药β-淀粉样蛋白(42-1)的小鼠相比，不仅使找到水槽内的安全平台的时间明显减少，而且在去掉平台后进行测定的搜索测试中停留在曾存在平台的象限(quadrant)的时间也明显减少。五倍子乙醇提取物有效抑制了β-淀粉样蛋白(1-42)导致的逃离潜伏期的增加以及曾存在平台的象限中的滞留时间减少(图6和7)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，明显进一步抑制约12.00％的β-淀粉样蛋白(1-42)导致的逃离潜伏期的增加以及曾存在平台的象限中的滞留时间减少(图6和7)。
五倍子乙醇提取物和秦皮苷对于由给药β-淀粉样蛋白(1-42)诱导的空间工作记忆(spatial working memory)的下降的认知记忆能力改善效果
β-淀粉样蛋白(1-42)的给药在Morris水迷宫的工作记忆测试中明显诱导了空间工作记忆的下降。五倍子提取物有效抑制了β-淀粉样蛋白(1-42)导致的逃离潜伏期的增加(图8)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，明显进一步抑制约9.43％的β-淀粉样蛋白(1-42)导致的逃离潜伏期的增加(图8)。
APPswe/PS1dE9双表达小鼠中五倍子提取物和秦皮苷对于空间短时记忆的认知记 忆能力改善效果
APPswe/PS1dE9双表达小鼠中实施评价短时空间记忆力(short-term spatial)的Y型迷宫测试的结果，五倍子提取物使交替行为明显增加(图9)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，使交替行为明显进一步增加约10.53％(图9)。
APPswe/PS1dE9双表达小鼠中五倍子乙醇提取物和秦皮苷对于视觉识别记忆的改 善效果
APPswe/PS1dE9双表达小鼠中实施评价视觉识别记忆(visual recognitionmemory)的新物体识别测试的结果，五倍子提取物使对于新物体的探索明显增加(图10)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，使探索明显进一步增加约9.76％(图10)。
APPswe/PS1dE9双表达小鼠中五倍子提取物和秦皮苷对于潜伏学习的改善效果
APPswe/PS1dE9双表达小鼠中实施评价潜伏学习(latent learning)的水发现测试的结果，五倍子乙醇提取物使发现潜伏期明显减少(图11)。此外，在并用给药五倍子提取物和秦皮苷时，与单独给药五倍子时相比，使发现潜伏期明显进一步减少约10.48％(图11)。
实验例2：ADHD模型中五倍子提取物和/或秦皮苷的药理疗效评价
1)实验动物和药物处理
由于DHD是主要在小孩中出现的疾病，因此在实验中应该使用未成熟小鼠，购买ICR小鼠[(株)OrientBio，京畿道，韩国)]且使其在实验动物室中适应后，进行交配(mating)。从妊娠第6天(Gestational day 6)至产后第21天(postnatal day 21)对母体进行每天1次口服给药多氯联苯(18mg/kg)。在产后第21天仅对雄性后代(male offspring)断奶后，从产后第21天至行为实验结束为止对断奶的后代进行每天1次给药没食子酸(100mg/kg，p.o.)、没食子酸甲酯(100mg/kg，p.o.)、或者五倍子浸膏(extract)(500mg/kg，p.o.)和/或秦皮苷(0.5mM)。
在产后第35天(Postnatal day 35)通过旷场测试(open field test)评价自发运动量和冲动性倾向，在第36天和第37天利用新物体识别测试评价注意力和认知记忆能力。作为参考药物(Reference drug)使用哌甲酯(methylphenidate)。实验过程如图1所示。
2)行为评价
(1)旷场测试
将小鼠放入40x 40x 30cm的黑色亚克力盒子中，利用视频跟踪系统(videotracking system)对行为进行30分钟测定，将旷场(Open field)进行9等分并将中间区域设定为中心区域(central zone)。ADHD的多动指标利用自发运动量(以厘米计移动距离(distance moved in cm))，作为冲动性行为指标，将站立行为(rearing)、在中心区域停留时间、进入中心区域次数、初次进入中心区域的时间作为指标进行测定。旷场评价中，已知在中心区域停留时间长且经常进入、最初进入的时间越短，则越存在冲动性倾向，反之则有焦虑症状。行为的测定在上午9点至下午6点之间实施。
(2)新物体识别测试
在旷场测试结束24小时后，在与旷场测试相同的亚克力盒子中固定两个物体(object)。利用视频跟踪系统在放入小鼠后10分钟内测定接近各个物体的时间。再过24小时后，将两个物体中的一个替换为新物体(novel object)，然后利用视频跟踪系统在放入小鼠后10分钟内测定接近各个物体的时间，之后计算接近两个物体的时间中接近新物体(novel object)的时间并以百分比表示。
上述实施例3的结果如下。
五倍子提取物和或秦皮苷对于由多氯联苯诱导的多动的药理效果
多氯联苯的给药明显诱导了活动行为(locomotor activity)，使站立行为(rearing behavior)增加。五倍子提取物和/或秦皮苷的给药有效抑制了多氯联苯导致的过度活动行为(hyperlocomotor activity)和站立行为的增加(图12和图13)。
五倍子提取物和/或秦皮苷对于由多氯联苯诱导的冲动行为的药理效果
多氯联苯的给药使在旷场的中心区域的停留时间和进入中心区域的次数明显增加，使初次进入中心区域的时间明显缩短，诱导了冲动性行为。五倍子提取物和/或秦皮苷的给药有效抑制了多氯联苯导致的冲动性行为，没食子酸也显示出部分有效的药理疗效(图14～17)。
五倍子提取物和或秦皮苷对于由多氯联苯诱导的注意力集中障碍/学习记忆能力 下降的药理效果
多氯联苯的给药在新物体识别测试中使关注到新物体的时间明显减少，诱导了注意力集中障碍和学习记忆能力下降。五倍子提取物和或秦皮苷的给药有效抑制了多氯联苯导致的注意力集中障碍/学习记忆能力下降，没食子酸也显示出有效的药理疗效(图18)。

Claims (1)

1.五倍子乙醇提取物和秦皮苷在制备治疗注意缺陷多动障碍的药物中的用途，其特征在于，所述秦皮苷的浓度为0.5mM。
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