CN113999805A - 一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其组合物与应用 - Google Patents
一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其组合物与应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其组合物与应用，该防治高尿酸血症的发酵乳杆菌GF1800，保藏编号：CCTCC NO:M 2021984。发酵乳杆菌GF1800的生物活性高，产酸能力强，能有效抑制病原微生物和黄嘌呤氧化酶活性，能够耐受胃酸和胆盐，对核苷类物质、尿酸、胆固醇、亚硝酸盐等具有显著的降解作用，可高效抑制外源性尿酸的摄入和内源性尿酸的升高，能够显著降低高尿酸血症的血尿酸水平，同时改善肠肾结构损伤及炎症反应。本发明还公开了含发酵乳杆菌GF1800及其菌株代谢物、后生元的组合物，发酵乳杆菌GF1800及其后生元在制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶、降低胆固醇、降解亚硝酸盐、抑制致病菌的功能性食品或药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及微生物与食药技术领域，尤其是涉及一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其组合物与应用。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。无论男性还是女性非同日2次血尿酸水平超过420μmol/L称之为高尿酸血症。痛风(Gout)是一种单钠尿酸盐(Monosodium Urate,MSU)沉积所致的晶体性关节炎，与嘌呤代谢障碍所致的高尿酸血症直接相关。近年来，我国高尿酸血症呈明显的上升和年轻化趋势，中国高尿酸血症的总体患病率为13.3％，患病人数约为 1.77亿左右。痛风患病率为0.86％～2.20％，其中男性为0.83％～1.98％，女性为0.07％～0.72％，并呈逐年上升(姜泉,等.痛风和高尿酸血症病证结合诊疗指南[J].中医杂志,2021,62(14):1276-1288.)。高尿酸血症不仅是痛风的早期阶段，同时也是引起高血压病、糖尿病、冠心病、和慢性肾脏病的独立危险因素。痛风已成为继糖尿病、高血压、高脂血症后的“第四高”，对人们的身体健康造成严重危害。
现有技术中，治疗高尿酸血症与痛风的药物主要有抑制尿酸合成的药物，比如别嘌醇、非布司他等，促尿酸排泄的药物，比如苯溴马隆等，这些药物虽然具有一定的疗效，但长期服用会存在一些副作用和药物依赖，因此，提供一种不会让患者产生药物依赖或不良反应，又能缓解高尿酸血症和痛风的产品，是十分有必要的。
近年来，益生菌具有安全、无副作用等特点已获得广泛共识，目前已有大量临床及动物实验研究表明益生菌具有缓解代谢性疾病、提高免疫力、肠道功能改善等作用，随着对益生菌研究的不断深入，使用益生菌(乳杆菌)、益生元(多酚、肽和植物化学物质)、改善肠道菌群组成或靶向有益细菌的特征代谢产物(后生元)，可能是预防或治疗高尿酸血症与痛风的有效方法(Jing Wang,et al.(2021):The gut microbiota as a target to controlhyperuricemia pathogenesis:Potential mechanisms and therapeutic strategies,Crit.Rev.Food Sci.Nutr.)。
目前已公开的能够缓解高尿酸血症的益生菌中，例如CN102747004B公开了格式乳杆菌OLL2959与口乳杆菌OLL2779能够抑制血清中尿酸值上升，倪彩新的硕士论文《乳杆菌对高尿酸血症的影响及作用途径探究》报道了鼠李糖杆菌CCFM1130、鼠李糖杆菌CCFM1131、罗伊氏乳杆菌CCFM1132可以缓解高尿酸血症；CN106754479A公开了一株弯曲乳杆菌5-1具有降解嘌呤核苷的能力； CN113181365A公开了一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用，所述益生菌组合物包括干酪乳杆菌株ZM15的菌粉10～30份、鼠李糖乳杆菌株 ZM18的菌粉10～30份、罗伊氏乳杆菌株ZM122的菌粉10～30份和发酵乳杆菌株 ZM05的菌粉10～30份；CN110079476A公开了一株可降低血尿酸的发酵乳杆菌 2644该菌株可减少外源性嘌呤类物质的摄入，也可促进体内尿酸从肠道排出。然而，现有技术报道的缓解高尿酸血症与痛风的益生菌菌株靶向性不强，同时，未评估相应菌株对人体肠肾结构的影响，且没有对相关菌株的后生元在缓解高尿酸血症方面应用的相关报道，因此，开发新的菌株及其后生元，用于制备一种便捷、高效的对缓解与治疗高尿酸血症与痛风的药物或功能性食品，具有重要的意义和极大的市场价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种便捷、高效的对高尿酸血症与痛风具有预防缓解和/或治疗功能的发酵乳杆菌GF1800及其后生元，其生物活性高，抑制病原微生物和黄嘌呤氧化酶，能够耐受胃酸和胆盐，具备对核苷类物质、尿酸、胆固醇降解、能够显著降低氧嗪酸钾诱导高尿酸血症模型小鼠的血尿酸水平，同时改善肠肾结构损伤及炎症反应，同时，本发明开发了该发酵乳杆菌GF1800及其后生元的新应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌，所述发酵乳杆菌命名为发酵乳杆菌 GF1800(Limosilactobacillus fermentum GF1800)，保藏编号：CCTCC NO:M 2021984。
生物保藏说明：发酵乳杆菌GF1800(lactobacillus fermentum GF1800)，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址：湖北省武汉市武昌区八一路299号，保藏机构简称：CCTCC，保藏日期：2021年8月6日(2021年8月6日接收登记入册，8月20日检测为存活，并保藏)，生物保藏编号为CCTCC NO：M 2021984，菌株编号：GF1800。
所述发酵乳杆菌GF1800的16S rRNA基因序列如SEQ ID NO:1所示。
所述发酵乳杆菌GF1800从云南富源县农家腌制萝卜丝中筛选分离得到。
发酵乳杆菌GF1800的生物学性质如下：1)形态学特征：在MRS琼脂培养基上生长良好，菌落大小中等、乳白色、向上凸起、湿润、菌落边缘较为整齐、易挑取；革兰氏染色后呈阳性，显微镜下观察细胞呈短杆状，无鞭毛，不产芽孢。
2)生物学鉴定：发酵乳杆菌GF1800的16S rRNA基因序列如SEQ ID NO:1 所示，发酵乳杆菌GF1800的16S rRNA序列进行NCBI BLAST比对，与Genebank 中的发酵乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)相似度99.86％，鉴定该菌株为发酵乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)。
本发明解决其技术问题所采用的另一技术方案是：
一种组合物，所述组合物包括发酵乳杆菌GF1800活菌株，及可选地，发酵乳杆菌GF1800的灭活菌株、菌株代谢产物或发酵乳杆菌GF1800后生元中的一种或多种。
本发明的发酵乳杆菌GF1800后生元是指发酵乳杆菌GF1800发酵液经加工/ 灭菌、浓缩、干燥处理后的乳酸菌菌体及代谢成分统称，包括菌体成分与代谢产物。
在某一示范实施例中，所述组合物还包括植物乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、格氏乳杆菌等可降低血尿酸或减少外源性尿酸摄入的益生菌菌粉中的一种或多种。
所述组合物包括但不限于生物菌剂、功能性食品、保健品或药物。
在某一示范实施例中，所述药物还含有药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体包括但不限于：填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或润滑剂中的一种或多种。
所述填充剂为海藻糖、乳糖、壳聚糖、淀粉或糊精中的一种或多种；所述粘合剂为液状葡萄糖、淀粉糊或糖浆的一种或多种；所述润湿剂为甘油或乙醇中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠的一种或多种；所述润滑剂为二氧化硅硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠的一种或多种。
本发明防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其后生元的应用之一：
发酵乳杆菌GF1800在制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物中的应用，或者，发酵乳杆菌GF1800及其后生元在制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物中的应用。
在某一示范实施例中，发酵乳杆菌GF1800的用量为5×107～1.5×109 CFU/kg/day，后生元的用量为10～30mg/kg/day。发酵乳杆菌GF1800对肌酐、鸟苷降解率100％，对腺嘌呤有39.5％降解能力，因此，发酵乳杆菌GF1800对肌酐、鸟苷、腺嘌呤等核苷类物质具有非常好的降解能力。发酵乳杆菌GF1800对尿酸降解率为74％。发酵乳杆菌GF1800及后生元组能将高尿酸血症小鼠血清尿酸水平恢复至正常水平(P<0.01)，改善肠肾结构损伤及炎症反应。
发酵乳杆菌GF1800能够抑制黄嘌呤氧化酶活性，抑制率能够达到94.7％。
本发明防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其后生元的另一应用：
发酵乳杆菌GF1800及其后生元在制备降低胆固醇、降解亚硝酸盐、抑制致病菌的功能性食品或药物中的应用。
在某一示范实施例中，发酵乳杆菌GF1800的用量为1×107～1×109 CFU/kg/day，后生元的用量为5～20mg/kg/day。试验表明，发酵乳杆菌GF1800胆固醇去除率为66.21％，具有较强的体外降低胆固醇能力。发酵乳杆菌GF1800能够迅速降解亚硝酸盐，18小时就能够将30mg/kg的亚硝酸盐降解至小于1mg/kg。
发酵乳杆菌GF1800对常见的金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌等革兰氏阳性致病菌以及肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、幽门螺杆菌等革兰氏阴性致病菌都具有较好的抑制效果，尤其是对金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、幽门螺杆菌抑制效果最好。
所述功能性食品为酵素、泡菜、固体饮料、丸剂、片剂或微胶囊晶球中的任意一种。
本发明防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其后生元的再一应用：
发酵乳杆菌GF1800及其后生元作为发酵剂在制备发酵食品、保健食品中的应用。
发酵乳杆菌GF1800的用量为1×107～5×108CFU/mL，后生元的用量为 1～5mg/kg。
本发明一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌的有益效果：
本发明的发酵乳杆菌GF1800在MRS琼脂培养基上生长良好，生长迅速、产酸能力强，可高效降解肌酐、鸟苷、腺嘌呤等核苷类物质，能够抑制黄嘌呤氧化酶活性，尿酸降解率高，具有良好的胃酸、胆盐耐受性，适于口服；进而高效缓解或治疗高尿酸血症或痛风的病症，可用于制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物。
本发明的发酵乳杆菌GF1800可高效降解胆固醇、亚硝酸盐，且对常见致病菌肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、具核梭杆菌、幽门螺杆菌都具有较好的抑制效果，具有广谱抗菌性。
本发明的发酵乳杆菌GF1800及后生元组能将高尿酸血症小鼠血清尿酸水平恢复至正常水平，改善肠肾结构损伤及炎症反应。
本发明发酵乳杆菌GF1800具有良好的安全性，发酵乳杆菌GF1800的应用广泛，如可用于制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物，或降低胆固醇、降解亚硝酸盐、抑制致病菌的功能性食品或药物，或作为发酵剂用于制备发酵食品、保健食品。
附图说明
图1为发酵乳杆菌GF1800在MRS琼脂培养基上的菌落形态图；
图2为发酵乳杆菌GF1800革兰氏染色光学形态图(100X)；
图3为发酵乳杆菌GF1800光学显微镜形态图(1000X)；
图4为发酵乳杆菌GF1800扫描电镜图；
图5为发酵乳杆菌GF1800系统发育树图；
图6为发酵乳杆菌GF1800菌株生长曲线图；
图7为发酵乳杆菌GF1800产酸曲线图；
图8为发酵乳杆菌GF1800对常见致病菌抑菌圈图；
其中，A为克雷伯氏菌DNL03，B为金黄色葡萄球菌CMCC 26003、C为蜡样芽孢杆菌CMCC 63303、D为鼠伤寒沙门氏菌ATCC14028、E为具核梭杆菌ATCC 25586、F为幽门螺杆菌ATCC 26695；
图9为发酵乳杆菌GF1800对不同胃酸耐受能力分析图；
图10为发酵乳杆菌GF1800对不同浓度的胆盐耐受能力分析图；
图11为发酵乳杆菌GF1800及其后生元用于高尿酸血症小鼠培养的体重变化图；
图12为发酵乳杆菌GF1800及其后生元用于高尿酸血症小鼠培养的血清尿酸水平变化图；
图13为发酵乳杆菌GF1800及其后生元用于高尿酸血症小鼠培养后的小鼠肝脏、肾脏与结肠H&E染色病理切片图；
其中：CON—对照组，HUA—高尿酸血症模型组，GF1800—发酵乳杆菌 GF1800干预组，POS—发酵乳杆菌GF1800后生元干预组。
图14为发酵乳杆菌GF1800及其后生元用于高尿酸血症小鼠培养后的小鼠肝脏重量变化图；
图15为发酵乳杆菌GF1800及其后生元用于高尿酸血症小鼠培养后的小鼠肾脏重量变化图；
图16为发酵乳杆菌GF1800对亚硝酸盐降解能力分析图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
本发明各实施例中所涉及的培养基配方：
MRS培养基(发酵乳杆菌GF1800)：蛋白胨10.0g/L，牛肉粉5.0g/L，酵母粉4.0g/L，葡萄糖20.0g/L，吐温80 1.0g/L，K2HPO4·7H2O 2.0g/L，无水乙酸钠5g/L，柠檬酸三铵2.0g/L，MgSO4·7H2O 0.2g/L，MnSO4·H2O 0.038g/L， (加琼脂粉15g/L为固体培养基)。
LB培养基(克雷伯氏菌、蜡样芽孢杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌)：蛋白胨10g/L，酵母粉5g/L，NaCl 10g/L，调节pH至7.2±0.2，(加琼脂粉20g/L 为固体培养基)。
BHI培养基(幽门螺杆菌)：胰蛋白胨10.0g/L，牛心沁粉17.5g/L，氯化钠5 g/L，磷酸氢二钠(12H2O)2.5g/L，葡萄糖2g/L，调节pH至7.2±0.2，(加琼脂粉 20g/L为固体培养基)。
胰胨-亚硫酸盐-环丝氨酸琼脂培养基(具核梭杆菌)：胰胨15g/L，大豆胨5g/L，酵母粉5g/L，焦亚硫酸钠1g/L，柠檬酸铁铵1g/L，琼脂15g/L，pH值7.6±0.2， (加琼脂粉20g/L为固体培养基)。
实施例1
本发明的一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌GF1800(Limosilactobacillusfermentum GF1800)，保藏编号：CCTCC NO:M 2021984。
1)发酵乳杆菌GF1800的分离、筛选
从云南富源县农家腌制萝卜丝中采集微生物筛选样品，将采集的样品剪碎后称取1g，放入9mL无菌生理盐水中，充分震荡混匀后，10倍梯度稀释涂布于 MRS固体培养基中，37℃培养48h。肉眼观察，挑取培养基中不同形态大小的单菌落，反复划线纯化培养；再通过革兰氏染色和溶钙法初步确定为乳酸菌，并将纯化的菌株用45％甘油保存于-80℃冰箱备用。
a)形态观察
将纯化的发酵乳杆菌GF1800划线于MRS琼脂培养基上，37℃倒置培养48h 后，对菌株的菌落形态进行观察，结果如附图1所示：所述菌株在MRS琼脂培养基上生长良好，菌落大小中等、乳白色、向上凸起、湿润、菌落边缘较为整齐、易挑取；革兰氏染色后呈阳性(图2)，显微镜下形态为杆状(图3)，透射式电镜下形态图如附图4所示。
b)菌株分子生物学鉴定
将纯化的菌株送至中国典型培养物菌种保藏中心进行16S rRNA鉴定，将测得的16S rRNA序列进行NCBI BLAST比对，与Genebank中的发酵乳杆菌，又名发酵粘液乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)相似度99％，可初步鉴定该菌株为发酵乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)。该菌株的16S rRNA鉴定序列如SEQ ID NO:1所示，命名为发酵乳杆菌GF1800(Limosilactobacillus fermentum GF1800)，基于16S rRNA基因序列比对结果以Carnobacterium maltaromaticum ATCC 27865(JF749288)为外枝构建的Neighbor-Joining系统发育树(图5)。
2)发酵乳杆菌GF1800生长能力及产酸能力
将发酵乳杆菌GF1800菌株菌种按5％的接种量接种到MRS液体培养基中， 37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的微生物菌液按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，混合均匀后按8mL/支分装到无菌试管中(18mm×180mm试管)；将分装好的发酵乳杆菌GF1800菌液放置37℃恒温培养箱中静置培养，并取3支试管测定菌液吸光度值OD600，计算平均值；每隔一定时间，取 3支试管测定微生物菌液吸光度值OD600，计算平均值；以时间为横坐标，吸光度值OD600为纵坐标，绘制生长曲线，所述发酵乳杆菌GF1800菌株生长曲线如附图6所示。
从图6中可以看出，菌株生长迅速、菌体量大，OD600在6h达到3.577，18h 达到最高9.435，表明发酵乳杆菌GF1800在4～16h快速生长，并在16～20h达到平稳期，适合工业化生产。
将发酵乳杆菌GF1800菌株菌种按5％的接种量接种到MRS液体培养基中， 37℃活化培养32小时，连续活化两次。将活化好的GF1800菌液按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，混合均匀后按8mL/支分装到无菌试管中(18mm× 180mm试管)。将分装好的GF1800菌液放置在37℃恒温培养箱中静置培养，并取 3支试管测定菌液总酸，计算产酸平均值；每隔一定时间，取3支试管测定菌液总酸，并以时间为横坐标，以产酸量为纵坐标，绘制产酸曲线，产酸曲线如附图7 所示。
由图7可知，菌株发酵初期产酸迅速，6小时达0.86g/100g，至30小时，产酸量最大，为1.86g/100g，随着时间的增加，其产酸量趋于平稳，表明发酵乳杆菌 GF1800持续产酸能力强。
3)发酵乳杆菌GF1800抑菌试验
对病原微生物抑菌实验：在无菌平板中倾倒10mL的水琼脂培养基，待冷却凝固后放上牛津杯，将指示菌菌悬液(肺炎克雷伯氏菌DNL03、金黄色葡萄球菌 CMCC 26003、蜡样芽孢杆菌CMCC 63303、鼠伤寒沙门氏菌ATCC14028、具核梭杆菌ATCC 25586、幽门螺杆菌ATCC 26695)分别加入到冷却至50℃的指示菌所对应生长的琼脂培养基中，使指示菌浓度为106CFU/mL，混匀，将其倒在底层水琼脂上面，待其凝固后，用镊子取出牛津杯，即形成孔洞，向每个孔中加入200μL 的发酵乳杆菌GF1800样品，扩散30min，37℃培养24h。观察培养孔周围是否出现抑菌圈并用游标卡尺测量其直径，记录抑菌圈直径，最终根据抑菌圈的有无及大小评价抑菌活性。
发酵乳杆菌GF1800对常见致病菌的抑菌性能如结果如表1和附图8所示。
表1发酵乳杆菌GF1800对常见致病菌抑菌结果
| 致病微生物 | 抑菌直径(mm) |
| 肺炎克雷伯氏菌DNL03 | 13.10±0.51 |
| 金黄色葡萄球菌CMCC 26003 | 17.69±0.49 |
| 蜡样芽孢杆菌CMCC 63303 | 18.57±0.69 |
| 鼠伤寒沙门氏菌ATCC14028 | 15.96±0.64 |
| 具核梭杆菌ATCC 25586 | 12.76±0.51 |
| 幽门螺杆菌ATCC 26695 | 14.41±0.18 |
结果表明，发酵乳杆菌GF1800对常见致病菌金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌等革兰氏阳性致病菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、具核梭杆菌、幽门螺杆菌等革兰氏阴性致病菌都具有较好的抑制效果，其中，对蜡样芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌、幽门螺杆菌的抑制效果最好。
4)发酵乳杆菌GF1800抗生素敏感性试验
试验采用滤纸片法研究发酵乳杆菌GF1800对红霉素(15μg/片)、四环素(30 μg/片)、氯霉素(30μg/片)、氨苄西林(10μg/片)、青霉素G(10IU/片)、利福平(5IU/片)、万古霉素(30μg/片)、庆大霉素(10IU/片)的耐受性。将活化后的发酵乳杆菌GF1800接入冷却至45℃左右的MRS固体培养基中，使菌终浓度为 106CFU/mL，充分混匀后倒入平板中，凝固后放入抗生素滤纸片，37℃培养24h，根据《Performance Standards for AntimicrobialSusceptibility Testing；Twenty-Fifth Informational Supplement.CLSI DocumentM100-S25》判定标准评价乳酸菌对不同抗生素的敏感性。
表2发酵乳杆菌GF1800的抗生素敏感性结果表
| 抗生素 | 纸片含量 | 敏感性 |
| 红霉素 | 15μg/片 | S |
| 四环素 | 30μg/片 | S |
| 氯霉素 | 30μg/片 | S |
| 氨苄西林 | 10μg/片 | I |
| 青霉素G | 10IU/片 | S |
| 利福平 | 5IU/片 | I |
| 万古霉素 | 30μg/片 | R |
| 庆大霉素 | 10IU/片 | R |
注释：S代表敏感，I代表中度敏感，R代表不敏感
试验结果表明(表2)，本发明所提供的发酵乳杆菌GF1800对常见的抗生素红霉素、四环素、氯霉素、青霉素G敏感；对氨苄西林、利福平中度敏感。
5)发酵乳杆菌GF1800对胃酸耐受性试验
通过模拟胃酸的条件考察本发明的发酵乳杆菌GF1800对胃酸的耐受性。将发酵乳杆菌GF1800菌株菌种按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的GF1800菌液按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，于恒温培养箱中37℃静置培养15h。将培养好的GF1800菌液采用5000rpm离心10min收集菌体，并用无菌生理盐水将菌体震荡均匀；按10％的添加量将震荡均匀的菌液加入到pH值分别为3.0、3.5、4.0、5.0和6.0的无菌生理盐水中，以pH 6.0的无菌生理盐水作为对照，37℃恒温培养箱中孵育2h。将孵育后的菌液取出，立即按照10倍稀释加入灭菌的生理盐水，拍打混匀后检测乳酸菌数，对检测的乳酸菌活菌进行统计，并计算存活率，菌株存活率＝试验组/对照组×100％。
试验结果如附图9所示：菌株在pH值为4.0和3.5时的存活率分别为99.23％和97.23％，存活率基本不受胃酸pH影响；在pH值为3.0和2.5时的存活率仍有 93.54％和45.38％。一般在进食以后，胃液的pH值为3.5左右，说明发酵乳杆菌 GF1800能够耐受pH值>2.5的胃酸。
6)发酵乳杆菌GF1800对胆盐耐受性试验
将发酵乳杆菌GF1800菌株按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的GF1800菌液按5％的接种量接种到 MRS液体培养基中，于恒温培养箱中37℃静置培养15h。将培养好的菌液采用5000 rpm离心10min收集菌体，并用无菌生理盐水将菌体震荡均匀。
按10％的添加量将震荡均匀的菌液加入到胆盐浓度分别为1.0g/L、2.0g/L、3.0g/L和0.0g/L(初始菌液)的MRS培养基中，以胆盐浓度为0.0g/L为对照组。然后于37℃恒温培养箱中孵育3h。将孵育后的菌液取出，立即按照10倍稀释加入无菌生理盐水，拍打混匀后检测乳酸菌数；对检测的乳酸菌活菌进行统计，并计算存活率，计算公式如下：
菌株存活率(％)＝试验组/对照组×100％。
GF1800胆盐耐受性数据如附图10所示：当胆盐浓度为1.0g/L和2.0g/L时，菌株的存活率分别为97.86％和90.36％，但当胆盐浓度达到3.0g/L时，菌株存活率仍达到78.93％。肠道内的胆盐浓度不超过3.0g/L，说明GF1800菌株能够耐受肠道内的胆盐。
综上所述，本发明的防治高尿酸血症的发酵乳杆菌GF1800，在MRS琼脂培养基上生长良好，生长迅速、产酸能力强，具有良好的胃酸、胆盐耐受性，适于口服。参照表3、4及附图11～15可知，该发酵乳杆菌GF1800可高效分解肌酐、鸟苷、腺嘌呤，有效降解尿酸和胆固醇，能将高尿酸血症小鼠血清尿酸水平恢复至正常水平，适用于防治高尿酸血症。
实施例2
本实施例的一种组合物，包括发酵乳杆菌GF1800活菌株和发酵乳杆菌GF1800 后生元，其中，发酵乳杆菌GF1800活菌株(221亿CFU/g，批号：20210523)；发酵乳杆菌GF1800后生元：发酵乳杆菌GF1800发酵培养结束后通过灭活、浓缩、喷干制备(细胞数500亿CFU/g，批号：20210524)；优选，发酵乳杆菌GF1800 活菌株和GF1800后生元以其所含细胞数计，其含量比为1：1～5。
1)降解核苷能力的测定：
将发酵乳杆菌GF1800按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的菌液用生理盐水调整菌液OD600为2.0， 25℃，5000r/min离心3min，弃上清，收集菌体，菌体用无菌生理盐水洗涤2次，向清洗后的菌体中加入1mL核苷混合缓冲液(肌苷、鸟苷、腺嘌呤、物质终浓度分别约为200、20、20mg/L)，混合均匀，37℃静置孵育8h。孵育后，取1mL菌液4℃、7000r/min离心3min，取上清810μL，加入90μL反应终止剂0.1mol/L 高氯酸溶液，混合均匀后7000r/min离心3min，取上清液经0.22um水相滤膜过滤后用于HPLC检测检测条件为：反相色谱柱Chromcore Polar C18，以 KH2PO4(0.02mol/L)：甲醇＝99:1为流动相等度洗脱，25min，通过外标法分析反应液中肌苷、鸟苷、腺嘌呤含量。
表3组合物降解核苷的测定结果
表3的结果显示，发酵乳杆菌GF1800对初始浓度200mg/L肌酐，20mg/L鸟苷具有非常好的降解能力，降解率100％，对初始浓度20mg/L腺嘌呤有39.5％降解能力，因此GF1800对肌酐、鸟苷、腺嘌呤等核苷类物质具有非常好的降解能力。
2)组合物降解尿酸能力的测定：
将发酵乳杆菌GF1800按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的菌液用生理盐水调整菌液OD600为2.0， 25℃，5000r/min离心3min，弃上清，收集菌体，菌体用无菌生理盐水洗涤2次，向清洗后的菌体中加入终浓度为20mg/L尿酸，混合均匀，37℃静置孵育24h，每隔8小时取样检测，孵育后，取1mL菌液4℃、7000r/min离心3min，取上清800 μL，加入90μL反应终止剂0.1mol/L高氯酸溶液，混合均匀后7000r/min离心3 min，取上清液经0.22um水相滤膜过滤后用尿酸检测试剂盒(南京建成)测定尿酸含量。
表4发酵乳杆菌GF1800降解尿酸实验
| 培养时间(h) | 0 | 8 | 16 | 24 |
| 上清尿酸含量(mg/L) | 20 | 16.3 | 8.9 | 5.2 |
| 尿酸降解率(％) | / | 18.5 | 55.5 | 74 |
表4的结果显示，发酵乳杆菌GF1800对16h尿酸降解率为55.5％，24h降解率为74％，说明GF1800对尿酸具有很好的降解能力。
3)组合物对黄嘌呤氧化酶抑制活性测定
将发酵乳杆菌GF1800按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次，以5％的接种量接种至10mL MRS培养基中，37℃静置发酵24h；4℃，10000r/min离心5min，取上清液测定pH。在1.5mL离心管依次加入560μL磷酸盐缓冲液(pH4.6)、40μL上清液和200μL的0.2U/mL黄嘌呤氧化酶溶液(pH7.5)，37℃孵育10min，再加入200μL的0.2U/mL黄嘌呤缓冲溶液(pH4.6)，用紫外分光光度计动力学软件记录在一定时间内295nm波长下吸光值随时间的变化，每10s记录一次结果，共测定20min。以反应时间为横坐标，吸光度值为纵坐标作图，求出曲线斜率，即反应速率As；以相同体积的空白 MRS培养基代替样品作为空白对照，计算其酶促反应速率Ac。黄嘌呤氧化酶的相对抑制率计算方法如下所示:
实验结果表明发酵乳杆菌GF1800对黄嘌呤氧化酶相对抑制率达到94.7％，对黄嘌呤氧化酶具有很好的抑制特性。
4)组合物降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平
受试样品：四川高福记生物科技有限公司发酵乳杆菌GF1800菌粉(221亿 CFU/g，批号：20210523)；后生元发酵乳杆菌GF1800：发酵乳杆菌GF1800发酵培养结束后通过灭活、浓缩、喷干制备(细胞数500亿CFU/g，批号：20210524)
动物实验：取体重24-32g的健康雄性C57BL/6雄性小鼠40只，适应性培养2 周后，随机分为4组(每组10只)，分别为对照组(CON)、高尿酸血症模型组(HUA)、发酵乳杆菌GF1800干预组(GF1800)和后生元发酵乳杆菌GF1800干预组(POS)。对照组正常饮水，灌胃等量灭菌生理盐水，其余组灌胃75mg/kg/d黄嘌呤， 200mg/kg/d氧嗪酸钾；在灌胃氧嗪酸钾处理前1h，GF1800组给予1.0×109CFU/day/ per mouse的发酵乳杆菌GF1800灌胃，POS组给予7mg/kg/day的灭活发酵乳杆菌 GF1800灌胃。
受试灌胃7周后小鼠禁食不禁水12h，记录体重情况，观察有无小鼠死亡情况，随后腹腔注射0.1mL/10g，1％的戊巴比妥钠溶液麻醉后，摘眼球取血并辅以颈椎脱臼法处死。血液样本3500r/min离心15分钟，取上清，-80℃冻存，用于血液指标分析。血清尿酸水平的测定按照试剂盒(南京建成)方法进行。
小鼠最后体重如图11所示，各组小鼠无死亡情况，HUA小鼠体重显著下降 24.8％，GF1800组及后生元组显著提高HUA小鼠体重15.9％，说明GF1800组及后生元组对小鼠没有副作用。
高尿酸血症的核心指标—血清中的尿酸浓度如图12所示，结果表明HUA小鼠血清及尿液中尿酸显著升高近100％，而发酵乳杆菌GF1800及其发酵乳杆菌 GF1800后生元组能将血清尿酸水平恢复至正常水平(P<0.01)。
5)组合物改善高尿酸血症小鼠肠肾结构损伤及炎症反应
将对照组(CON)、高尿酸血症模型组(HUA)、发酵乳杆菌GF1800干预组 (GF1800)和后生元发酵乳杆菌GF1800干预组(POS)不同处理方式培养的小鼠进行解剖，再将解剖得到的小鼠肝、肾组织用PBS冲洗干净表面，取肝脏0.8cm×0.8cm，肾脏取一半，使用4％的多聚甲醛溶液常温固定一天以上，将固定后的样本制作生理切片，并且使用H&E染色。切片制作完成后，在显微镜下观察不同组小鼠肾脏的受损情况。
小鼠肝脏H&E染色结果见图13，CON组、HUA组、GF1800组、POS组小鼠肝脏无明显炎症反应，说明尿酸及活性氧在肝脏基本没有在肝脏中积累，再结合图14小鼠肝脏重量变化，可知HUA小鼠肝脏组织未发生明显炎症反应。
图13的肾脏病理切片表明：HUA小鼠肾脏皮质出现很明显的炎症变化，而发酵乳杆菌GF1800组及发酵乳杆菌GF1800后生元干预组能把HUA小鼠肾脏恢复至正常形态；结合图15可知，HUA小鼠肾脏重量显著增加，表明HUA小鼠肾脏可能存在炎症反应；而发酵乳杆菌GF1800及发酵乳杆菌GF1800后生元干预能显著逆转HUA小鼠肾脏重量变化。
参照图13所示的肠道的病理切片中，我们发现HUA小鼠结肠粘膜结构损伤，杯状细胞数目显著减少，而发酵乳杆菌GF1800组及后生元干预能显著恢复HUA 小鼠肠道结构损伤甚至恢复至正常形态。
因此，根据解剖后的小鼠肝、肾脏的重量及形态变化可知，组合物中的发酵乳杆菌GF1800及其后生元干预高尿酸血症小鼠后，显著降低了尿酸在肾脏的积累，并促进提高了尿酸转运蛋白的功能，加速了尿酸的分解和排泄，同时能有效改善高尿酸血症小鼠肠肾结构损伤及炎症反应，恢复肠道微生物功能。
综上所示，包括发酵乳杆菌GF1800及其发酵乳杆菌GF1800后生元的组合物可预防和减少高尿酸血症和痛风的发生，同时安全性良好。
本实施例的一种组合物，在制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物中的应用，使用时，本实施例组合物中的发酵乳杆菌GF1800的用量为5×108CFU/kg/day，后生元的用量为15mg/kg/day。
实施例3
本实施例的一种组合物，包括发酵乳杆菌GF1800活菌株，发酵乳杆菌GF1800 活菌≥2.0×1010CFU/g。
组合物的亚硝酸盐降解能力测定：将发酵乳杆菌GF1800菌株菌种按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次；将活化好的菌液按5％的接种量接种到含有亚硝酸钠的MRS液体培养基中，恒温培养箱中37℃静置培养，每隔6小时取样测定亚硝酸钠含量(亚硝酸钠测定参照GB 5009.33-2016)。
发酵乳杆菌GF1800对亚硝酸盐降解能力参见图16。可以看出，菌株能够迅速降解亚硝酸盐，6小时就能够将30mg/kg亚硝酸盐降解至16.43mg/kg，18小时能够的亚硝酸盐含量降解至小于1mg/kg，这说明发酵乳杆菌GF1800菌株具有较好的亚硝酸盐降解性能，在体内外能够降解亚硝酸盐。
综上所述，本实施例的组合物能在体内外能高效降解亚硝酸盐，可用于制备降解亚硝酸盐的功能性食品或药物，使用时，本实施例组合物中的发酵乳杆菌 GF1800活菌株的用量为2×108CFU/kg/day。此外，结合实施例2中发酵乳杆菌 GF1800活菌株对肌酐、鸟苷、腺嘌呤等的分解及对尿酸的降解作用，本实施例的组合物还可以用于制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物。
实施例4
本实施例的一种组合物，包括发酵乳杆菌GF1800活菌株和发酵乳杆菌GF1800 菌株代谢物，其中，发酵乳杆菌GF1800活菌数量为3.0×1010CFU/g，发酵乳杆菌 GF1800菌株代谢物为发酵至30h全发酵过程所产生的小分子蛋白肽、短链脂肪酸、有机酸、氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等代谢物。
组合物的胆固醇去除性能测定
1)配制含有胆固醇的MRS培养液(MRS-CHOL培养基)和不含胆固醇的MRS 培养液。
MRS-CHOL培养基：由MRS培养液、巯基乙酸钠、胆盐和胆固醇组成，其中，巯基乙酸钠在MRS-CHOL培养液中的浓度为2g/L，胆盐在MRSO-CHOL培养液中的浓度为0.3％，胆固醇的浓度为120μg/mL。
2)将发酵乳杆菌GF1800按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的菌液按5％的接种量分别接种到 MRS-CHOL培养液(实验组)和不含胆固醇的MRS培养液中(阴性组)，于37℃恒温培养36h，按照邻苯二甲醛法每隔12小时测定上清中胆固醇含量(培养液离心5000r/min、4℃、10min)，并计算胆固醇的去除能力，其中，胆固醇去除能力＝阴性组胆固醇与实验组胆固醇的差值/阴性组胆固醇含量。试验结果如表5所示。
表5发酵乳杆菌GF1800胆固醇去除能力分析
按照邻苯二甲醛法测定胆固醇的标准曲线为：y＝0.0083x+0.0748R2＝0.9936，表5的结果显示，发酵乳杆菌GF1800胆固醇去除率为66.21％，与公开报道的菌株植物乳杆菌LP-299v胆固醇降解数据接近，因此具有较强的胆固醇去除能力。
综上所述，本实施例的组合物能促进胆固醇的去除，可用于制备降解胆固醇的功能性食品或药物。
实施例5
本实施例的一种组合物，包括质量比为2:1:2的发酵乳杆菌GF1800活菌株、发酵乳杆菌GF1800灭活菌株和发酵乳杆菌GF1800后生元。
由实施例1可知，发酵乳杆菌GF1800活菌株对常见的肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、具核梭杆菌、幽门螺杆菌等病原菌具有良好的抑制作用。
本实施例的组合物具有抑菌作用，在制备抑制致病菌的功能性食品或药物中的应用，其中，发酵乳杆菌GF1800活菌株的用量为1×108CFU/kg/day，发酵乳杆菌GF1800灭活菌株为5×107CFU/kg/day，后生元的用量为5mg/kg/day。
实施例6
本实施例的一种组合物，包括发酵乳杆菌GF1800活菌株和发酵乳杆菌GF1800 菌株代谢物。
根据实施例1可知，组合物中的发酵乳杆菌GF1800活菌株具有较好的产酸与抑菌能力，本实施例的组合物作为发酵剂在制备发酵食品、保健食品中的应用。
本实施例的组合物作为发酵剂在制备泡菜中的应用方法如下：
选用新鲜蔬菜洗净后，加入到4-5倍重量份的饮用水中，再加入总体积1％的食用葡萄糖，总体积0.4-0.6％的食用氯化钠，再接入本发明制备的发酵乳杆菌 GF1800，使其浓度达到107CFU/mL以上，在室温下发酵4-10h得到添加了含发酵乳杆菌GF1800和发酵乳杆菌GF1800菌株代谢物的组合物的发酵泡菜。该发酵泡菜口味爽脆，风味独特，并含有发酵乳杆菌GF1800菌体及代谢产物，具有良好安全性和益生功能。
实施例7
本实施例的一种组合物，按重量份计，包括发酵乳杆菌GF1800菌粉(2.0×1010CFU/g)20份、植物乳杆菌550菌粉(2.0×1010CFU/g)4份、发酵乳杆菌GF1800 后生元(细胞数4.0×1010CFU/g)1份及辅料，所述辅料包括硬脂酸镁1份、乳糖 30份、抗性淀粉18份、微晶纤维素5份、麦芽糊精10份、葡萄糖9份、维生素 C 1份和叶酸1份。
先称取乳糖30重量份、抗性淀粉18重量份、微晶纤维素5重量份、麦芽糊精10重量份、葡萄糖9重量份、维生素C 1重量份、叶酸1重量份混合均匀，采用浓度为30％酒精湿法20目筛网制粒成湿颗粒，55℃烘干3.5小时，20目筛网整粒后，再添加发酵乳杆菌GF1800菌粉(2.0×1010CFU/g)20份、植物乳杆菌550 菌粉(2.0×1010CFU/g)4份、发酵乳杆菌GF1800后生元(细胞数4.0×1010CFU/g) 1份、硬脂酸镁1份，均匀混合后旋转式压片机压片得到具有防治高尿酸血症的发酵乳杆菌GF1800膳食补充剂的片剂，该组合物能有效防止高尿酸血症。
实施例8
本实施例的一种组合物，按重量份计，包括分别称取发酵乳杆菌GF1800(≥ 300亿CFU/g)32重量份、发酵乳杆菌GF1800后生元(细胞数4.0×1010CFU/g) 1重量份、麦芽糊精12重量份、山梨糖醇11重量份、低聚半乳糖8重量份、玉米肽10重量份、鹅肌肽1重量份、大豆肽5重量份、低聚木糖4重量份、低聚果糖 4重量份、富硒酵母3重量份、三氯蔗糖2重量份、苹果酸2重量份、谷胱甘肽2 重量份、维生素E 1重量份、维生素C 1重量份和叶酸1重量份。
该组合物的原料先过40目筛网后，按配比混合均匀，使用螺杆背封包装机装袋，制备成2g/袋具有缓解高尿酸血症固体饮料。
实施例9
发酵乳杆菌GF1800在制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物中的应用，发酵乳杆菌GF1800用量为1.0×109 CFU/kg/day。
其中，发酵乳杆菌GF1800如实施例1所述培养获得。
实施例10
发酵乳杆菌GF1800及其后生元在制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物中的应用，其中，发酵乳杆菌GF1800用量为1*108CFU/kg/day，发酵乳杆菌GF1800后生元的用量为30mg/kg/day。
其中，发酵乳杆菌GF1800如实施例1或2所述培养获得，发酵乳杆菌GF1800 后生元的制备同实施例2。
序列表
<110> 四川高福记生物科技有限公司
<120> 一种用于防治高尿酸血症的发酵乳杆菌及其组合物与应用
<130> 2021
<141> 2021-12-06
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1507
<212> DNA
<213> Limosilactobacillus fermentum
<400> 1
tgaacgccgg cggtgtgcct aatacatgca agtcgaacgc gttggcccaa ttgattgatg 60
gtgcttgcac ctgattgatt ttggtcgcca acgagtggcg gacgggtgag taacacgtag 120
gtaacctgcc cagaagcggg ggacaacatt tggaaacaga tgctaatacc gcataacaac 180
gttgttcgca tgaacaacgc ttaaaagatg gcttctcgct atcacttctg gatggacctg 240
cggtgcatta gcttgttggt ggggtaacgg cctaccaagg cgatgatgca tagccgagtt 300
gagagactga tcggccacaa tgggactgag acacggccca tactcctacg ggaggcagca 360
gtagggaatc ttccacaatg ggcgcaagcc tgatggagca acaccgcgtg agtgaagaag 420
ggtttcggct cgtaaagctc tgttgttaaa gaagaacacg tatgagagta actgttcata 480
cgttgacggt atttaaccag aaagtcacgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac 540
gtaggtggca agcgttatcc ggatttattg ggcgtaaaga gagtgcaggc ggttttctaa 600
gtctgatgtg aaagccttcg gcttaaccgg agaagtgcat cggaaactgg ataacttgag 660
tgcagaagag ggtagtggaa ctccatgtgt agcggtggaa tgcgtagata tatggaagaa 720
caccagtggc gaaggcggct acctggtctg caactgacgc tgagactcga aagcatgggt 780
agcgaacagg attagatacc ctggtagtcc atgccgtaaa cgatgagtgc taggtgttgg 840
agggtttccg cccttcagtg ccggagctaa cgcattaagc actccgcctg gggagtacga 900
ccgcaaggtt gaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca caagcggtgg agcatgtggt 960
ttaattcgaa gctacgcgaa gaaccttacc aggtcttgac atcttgcgcc aaccctagag 1020
atagggcgtt tccttcggga acgcaatgac aggtggtgca tggtcgtcgt cagctcgtgt 1080
cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct tgttactagt tgccagcatt 1140
aagttgggca ctctagtgag actgccggtg acaaaccgga ggaaggtggg gacgacgtca 1200
gatcatcatg ccccttatga cctgggctac acacgtgcta caatggacgg tacaacgagt 1260
cgcgaactcg cgagggcaag caaatctctt aaaaccgttc tcagttcgga ctgcaggctg 1320
caactcgcct gcacgaagtc ggaatcgcta gtaatcgcgg atcagcatgc cgcggtgaat 1380
acgttcccgg gccttgtaca caccgcccgt cacaccatga gagtttgtaa cacccaaagt 1440
cggtggggta accttttagg agccagccgc ctaaggtggg acagatgatt agggtgaagt 1500
cgaacaa 1507
Claims (10)
1.一种防治高尿酸血症的发酵乳杆菌，其特征在于，所述发酵乳杆菌命名为发酵乳杆菌GF1800(Limosilactobacillus fermentum GF1800)，保藏编号：CCTCC NO:M2021984。
2.如权利要求1所述防治高尿酸血症的发酵乳杆菌，其特征在于，所述发酵乳杆菌GF1800的16S rRNA基因序列如SEQ ID NO:1所示。
3.如权利要求1或2所述防治高尿酸血症的发酵乳杆菌，其特征在于，所述发酵乳杆菌GF1800从云南富源县农家腌制萝卜丝中筛选分离得到。
4.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括如权利要求1～3任一项所述的发酵乳杆菌GF1800活菌株，及可选地，发酵乳杆菌GF1800的灭活菌株、菌株代谢产物或发酵乳杆菌GF1800后生元中的一种或多种。
5.如权利要求4所述组合物，其特征在于，所述组合物还包括植物乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、格氏乳杆菌中的一种或多种益生菌菌粉。
6.如权利要求5所述组合物，其特征在于，所述功能性食品为酵素、泡菜、固体饮料、丸剂、片剂或微胶囊晶球中的任意一种。
7.如权利要求1～3任一项发酵乳杆菌GF1800和/或如权利要求4～6所述的组合物在制备防治高尿酸血症或/和痛风、降解核苷、抑制黄嘌呤氧化酶的功能性食品或药物中的应用。
8.如权利要求7所述应用，其特征在于，所述发酵乳杆菌GF1800及其后生元对肌酐、鸟苷、腺嘌呤核苷类物质具有降解能力，可同时抑制黄嘌呤氧化酶活性、抑制外源性尿酸的摄入和内源性尿酸的升高，发酵乳杆菌GF1800的用量为5×107～1.5×109CFU/kg/day，发酵乳杆菌GF1800后生元的用量为10～30mg/kg/day。
9.如权利要求1～3任一项发酵乳杆菌GF1800和/或如权利要求4～6所述的组合物在制备降低胆固醇、降解亚硝酸盐、抑制致病菌的功能性食品或药物中的应用。
10.如权利要求1～3任一项发酵乳杆菌GF1800和/或如权利要求4～6所述的组合物作为发酵剂在制备发酵食品、保健食品中的应用。
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