CN116585360B - 一种改善慢性肾病的益生菌剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改善慢性肾病的益生菌剂及其应用，所述改善慢性肾病的益生菌剂中的菌株包括保藏编号为CGMCC No.10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株。本发明开发了长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株的新用途，即其具有优异的改善慢性肾病的功效，通过动物试验证明了其能够显著增加慢性肾病大鼠的体重；显著降低慢性肾病大鼠血清尿毒症毒素水平；改善慢性肾病大鼠结肠粘膜屏障和肠道菌群的多样性；降低慢性肾病大鼠收缩压，血液尿素氮和肌酐水平。因此，该益生菌剂为改善慢性肾病提供了新的策略，其可以用于制备预防、缓解或治疗慢性肾病的相关产品。
Description
技术领域
本发明属于益生菌剂技术领域，涉及一种能够改善慢性肾病的益生菌剂及其应用，具体涉及一种改善慢性肾病的益生菌剂及其在制备预防、缓解或治疗慢性肾病的产品中的应用。
背景技术
肠道微生物在人体生理代谢和避免疾病中发挥重要作用，大量共生细菌在胃肠道内寄居、繁殖，并对维持最佳的宿主生理生化代谢过程具有至关重要的影响。微生物群通过直接抵御入侵微生物或协调合适的免疫应答以保护宿主免受感染。人体肠道微生物的组成和代谢活动由一些包括饮食和抗生素治疗的外界因素调节，进而影响宿主肠道微生物的结构和健康。
慢性肾病(CKD)已成为严重的公共卫生问题，慢性肾病的主要死亡原因与进行透析的慢性肾脏病患者的心律失常有关。另外，CKD可能的致病特征包括干扰细菌代谢，破坏肠道菌群平衡。肾功能的恶化导致大量尿毒症毒素逐渐积聚，这些毒素通常由健康的肾脏排出。尿毒症毒素可分为水溶性小分子、中分子和蛋白质结合分子。最后一类是由于蛋白质复合物的高分子量而导致的有限透析去除，这使得拥有属性透析膜的运动变得复杂。硫酸吲哚(IS)是一种典型的蛋白质结合尿毒症性毒素，很容易在CKD患者的血液中积聚。
近年来，微生物与宿主之间的相互作用已经成为人们关注的焦点，而这种复杂的相互作用对于正常的生理活性来说是必要的。然而，肠内菌丛失衡会导致多种疾病，如糖尿病、肥胖、高血压性心脏病、慢性肾脏病、炎症性肠病和一些癌症。肠肾轴理论很好地解释了肠道微生物区系和肾脏病之间的双向交流。一方面，肾功能受损可能导致肠道菌群失调，另一方面，肠道微生物区系的改变可以通过破坏肠道体循环，使内毒素和细菌代谢物从肠道转移到粘膜屏障，诱导全身炎症，从而加速肾损害。因此，肠内菌丛与肾脏病的发生和发展密切相关，调节肠道微生物丛可能为预防和治疗肾脏病提供一个有前途的策略。
尿毒症患者体内除了包含以分子量大小分类的毒素之外，还包含了蛋白结合尿毒症毒素，主要是根据毒素是否与蛋白质相结合分类的，而蛋白结合尿毒症毒素一般是指酚类、吲哚类、多胺等。一些尿毒症毒素，如硫酸吲哚(IS)、对甲酚葡糖苷酸(PCG)和对硫酸甲酚(PCS)是难以通过血液透析技术清除的蛋白结合物质。此外，CKD患者肠屏障功能受损和肠道菌群微生态失调会增加肠源性尿毒症毒素和活菌易位进入体循环，导致产生促炎性细胞因子，进而导致CKD进展和心血管风险增加。由于透析在清除CKD患者血浆中的尿毒症毒素方面不够有效，因此尽量减少肠道菌群产生尿毒症毒素前体，从而降低血浆尿毒症毒素水平仍然是一个重要目标。越来越多的观点揭示了一种新观点，即肠道菌群在调节宿主代谢中发挥关键作用。开发益生菌补充剂，改善肠道菌群结构，清除对人体有害的尿毒症毒素，是一种非常健康的治疗方案，具有广阔的市场应用前景。
因此，提供一种益生菌产品，用以改善慢性肾病是有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种能够改善慢性肾病的益生菌剂及其应用，具体提供一种改善慢性肾病的益生菌剂及其在制备预防、缓解或治疗慢性肾病的产品中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种改善慢性肾病的益生菌剂，所述改善慢性肾病的益生菌剂中的菌株包括保藏编号为CGMCC No.10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longumBL21菌株。
本发明创造地开发了长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株的新用途，即其具有优异的改善慢性肾病的功效，通过动物试验证明了其能够：(1)显著增加慢性肾病大鼠的体重；(2)显著降低慢性肾病大鼠血清尿毒症毒素水平；(3)改善慢性肾病大鼠结肠粘膜屏障和肠道菌群的多样性；(4)降低慢性肾病大鼠收缩压，血液尿素氮和肌酐水平。因此，该益生菌剂为改善慢性肾病提供了新的策略，其可以用于制备预防、缓解或治疗慢性肾病的相关产品，具有广泛的应用前景。且长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株为益生菌，因此其在用于制备预防、缓解或治疗慢性肾病的相关产品时，安全性高，且不易产生抗性。
优选地，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
本发明所涉及的益生菌剂的剂型不受限制，包括最常用的冻干粉剂，或进一步制得的胶囊剂、片剂或颗粒剂。其中冻干粉剂示例性地可以采用如下方法制得：
将长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株接种于培养基中进行培养，得到培养液；培养液离心，得到菌体；菌体用冻干保护剂重悬，得到重悬液；重悬液冻干，即得。
优选地，所述培养基可以选择MRS培养基，所述MRS培养基以浓度计包括：蛋白胨8-12g/L、牛肉膏8-12g/L、葡萄糖15-25g/L、乙酸钠1-3g/L、酵母粉3-7g/L、柠檬酸氢二铵1-3g/L、K2PO4·3H2O 2-3g/L、MgSO4·7H2O 0.05-0.2g/L、MnSO4 0.01-0.1g/L、吐温80 0.5-2mL/L、半胱氨酸盐酸盐0.1-1g/L。
优选地，所述改善慢性肾病的益生菌剂中还包括冻干保护剂。
优选地，所述冻干保护剂包括脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。优选海藻糖和脱脂乳的组合。
进一步优选地，所述改善慢性肾病的益生菌剂中的菌株还包括保藏编号为CGMCCNo.24476的发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株。
本发明还创造性地开发了一种全新的含有BL21菌株的复合菌剂，即将长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株与发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株进行复配，发现两者存在潜在的相互作用，能够相互配合，在改善慢性肾病的功效上协同增效，在使用菌量一致的情况下，与单一的BL21菌株或单一的LF54菌株相比，两种菌的复配在上述功效的发挥显著提高，获得了本领域技术人员难以预见的技术效果。发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株同样为益生菌，安全性高，且不易产生抗性。
优选地，所述长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株与发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株的活菌数之比为(2-5):1。
基于BL21菌株与LF54菌株的潜在相互作用关系，本发明还发现当两种菌株以上述特定的活菌数配比进行复合时，其在改善慢性肾病方面的功效更加显著。
进一步优选地，所述改善慢性肾病的益生菌剂中还包括功能助剂。
优选地，所述功能助剂包括棉子糖和/或阿拉伯树胶。
优选地，所述功能助剂包括棉子糖和阿拉伯树胶的组合。
本发明还创造性地发现可在上述益生菌剂中加入棉子糖和/或阿拉伯树胶作为功效助剂，进一步提高改善慢性肾病功效的发挥，当棉子糖和阿拉伯树胶同时使用时功效更佳。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的改善慢性肾病的益生菌剂在制备预防、缓解或治疗慢性肾病的产品中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造地开发了长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株的新用途，即其具有优异的改善慢性肾病的功效，具体表现为：显著降低慢性肾病患者的血清尿毒症毒素水平；改善慢性肾病患者结肠粘膜屏障和肠道菌群的多样性；降低慢性肾病患者的收缩压，血液尿素氮和肌酐水平。因此，该益生菌剂为改善慢性肾病提供了新的策略。
本发明还创造性地开发了一种全新的含有BL21菌株的复合菌剂，即将长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株与发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株进行复配，发现两者存在潜在的相互作用，能够相互配合，在改善慢性肾病的功效上协同增效，在使用菌量一致的情况下，与单一的BL21菌株或单一的LF54菌株相比，两种菌的复配在上述功效的发挥显著提高，获得了本领域技术人员难以预见的技术效果。
附图说明
图1是各组大鼠的体质量变化曲线图；
图2是各组大鼠血清吲哚硫酸(IS)、氧化三甲胺(TMAO)和吲哚-3-乙酸(IAA)水平统计结果图；
图3是各组大鼠的血清炎症介质(LPS)的水平统计结果图；
图4是各组大鼠的收缩压对比图；
图5是各组大鼠的血液尿素氮水平统计结果图；
图6是各组大鼠的肌酐水平统计结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例中涉及的蛋白胨、牛肉膏、葡萄糖、乙酸钠、酵母粉、柠檬酸氢二铵、K2PO4·3H2O、MgSO4·7H2O、MnSO4、吐温80和半胱氨酸盐酸盐购自国药集团化学试剂有限公司。下述实施例中涉及的棉子糖为购自于阿拉丁试剂(上海)有限公司的型号为98％的产品；下述实施例中涉及的阿拉伯树胶为购自于阿拉丁试剂(上海)有限公司的CAS编号9000-01-5的产品。SPF级雄性4周龄Wistar大鼠，大鼠饲料购自上海斯莱克公司；测定LPS检测用ELISA试剂盒购自武汉纯度生物科技有限公司。
下述实施例中涉及的培养基如下：
MRS培养基(g/L)：蛋白胨10g/L、牛肉膏10g/L、葡萄糖20g/L、乙酸钠2g/L、酵母粉5g/L、柠檬酸氢二铵2g/L、K2PO4·3H2O 2.6g/L、MgSO4·7H2O 0.1g/L、MnSO4 0.05g/L、吐温80 1mL/L、半胱氨酸盐酸盐0.5g/L。
下述实施例所涉及的长双歧杆菌命名为长双歧杆菌Bifidobacterium longumBL21菌株，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2015年01月27日，保藏编号为CGMCC No.10452，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
下述实施例所涉及的发酵乳杆菌命名为发酵乳杆菌Lactobacillus fermentumLF54菌株，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2022年03月07日，保藏编号为CGMCC No.24476，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
下述实施例中涉及的BL21冻干粉剂的制备：将BL21菌株接种于脱脂乳中，37℃下培养20h进行活化，得到活化液；将活化液按3％(v/v)的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃下培养18h，得到菌液；菌液离心得到菌体；将菌体与冻干保护剂(含有海藻糖100g/L、脱脂奶粉100g/L，溶剂为水)混合重悬(冻干保护剂和菌体的质量比为2:1)，得到重悬液；将重悬液采用真空冷冻法进行冻干，得到动物双歧杆菌乳亚种BL21冻干粉，检测其活菌数超过3000亿CFU/g。
下述实施例中涉及的LF54冻干粉剂的制备：将LF54菌株接种于脱脂乳中，37℃下培养20h进行活化，得到活化液；将活化液按3％(v/v)的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃下培养18h，得到菌液；菌液离心得到菌体；将菌体与冻干保护剂(含有海藻糖100g/L、脱脂奶粉100g/L，溶剂为水)混合重悬(冻干保护剂和菌体的质量比为2:1)，得到重悬液；将重悬液采用真空冷冻法进行冻干，得到干酪乳杆菌LF54冻干粉，检测其活菌数超过2000亿CFU/g。
实施例1
本实施例提供七种益生菌剂，分别如下：
(S1)上述制得的BL21冻干粉剂；
(S2)上述制得的LF54冻干粉剂；
(S3)BL21+LF54复合菌剂，将制得的BL21冻干粉剂与LF54冻干粉剂以活菌数3:1进行混合均匀即得；
(S4)BL21+ATCC14931复合菌剂，将制得的BL21冻干粉剂与ATCC14931冻干粉剂以活菌数3:1进行混合均匀即得；
(S5)BL21+LF54+棉子糖复合菌剂，将制得的BL21冻干粉剂、LF54冻干粉剂与棉子糖进行混合，其中BL21菌株与LF54菌株的活菌数为3:1，冻干菌粉总量与棉子糖的质量比为1:5；
(S6)BL21+LF54+阿拉伯树胶复合菌剂，将制得的BL21冻干粉剂、LF54冻干粉剂与低聚甘露糖进行混合，其中BL21菌株与LF54菌株的活菌数为3:1，冻干菌粉总量与阿拉伯树胶的质量比为1:5；
(S7)BL21+LF54+棉子糖+阿拉伯树胶复合菌剂，将制得的BL21冻干粉剂、LF54冻干粉剂、棉子糖、阿拉伯树胶进行混合，其中BL21菌株与LF54菌株的活菌数为3:1，冻干菌粉总质量与益生元总质量的比例为1:5，棉子糖与阿拉伯树胶的质量比为2:1。
实施例2
本实施例探究本发明所涉及的益生菌剂(S1、S2、S3、S4)对慢性肾病大鼠体重、尿毒症毒素和血清促炎因子的影响：
(1)建立慢性肾病大鼠模型：
所有大鼠(6周龄，体重200g)均无特定病原体。将大鼠单独饲养于笼内，环境清洁安静，温度23-25℃，湿度50-70％。雄性Wistar(6周龄)大鼠由上海实验动物中心提供。所有涉及大鼠的程序均符合上海市实验动物护理与动物实验中心提供的指导原则(许可证号2022122003)。
总共36只大鼠(6只大鼠/组)，采用5/6肾切除术建立CKD大鼠模型：模型制备采用二期法，大鼠肌内注射麻醉，选取背部左侧切口，暴露左肾，剥离肾包膜，将肾的上下级各1/3切除，明胶海绵压迫切面止血。一期手术后7天，行二期手术，同样方法麻醉，右侧背部切开暴露右肾，结扎肾蒂，摘除右肾。根据肾功能、动物状态和尾静脉收缩压判断肾衰竭。在第二阶段手术后两周建立CKD鼠模型。CKD建立成功后，模型大鼠出现被毛直立、摄食量减少、活动减少等症状。
(2)动物分组和干预：
30只慢性肾病大鼠随机等分为5组，分别为模型组(CKD组)、益生菌剂S1组(BL21菌量为1×109CFU/天)、益生菌剂S2组(LF54菌量为1×109CFU/天)、益生菌剂S3组(BL21和LF54总菌量为1×109CFU/天)、益生菌剂S4组(BL21和ATCC14931总菌量为1×109CFU/天)。剩余未经造模的6只小鼠作为对照组(CTL组)。造模的同时，进行益生菌干预(6mL/只)，每天灌胃1次，连续6周，而CTL组和CKD组给予生理盐水(6mL/只)。
(3)每天评价所有大鼠的体重、摄食量，结果为：对照组(CTL组)大鼠状况良好，活动灵活，大便正常，进食、饮水量无明显变化；模型组(CKD组)大鼠表现为精神萎靡、活动减少、食欲减退；与CKD组相比，益生菌干预组大鼠精神状态较好。根据各组大鼠体质量变化，绘制体质量曲线，如图1所示(图中数据使用R语言ggplot2函数进行统计分析，与模型组MC组相比，***代表p<0.001，**代表p<0.01，*代表p<0.05)。
从图1中可以看出，CTL组体重呈自然增长趋势，高于CKD组和益生菌干预组。益生菌干预后大鼠体质量减轻情况较CKD组有明显改善，且大鼠在后期显示体重进行性增加。
(4)血清尿毒症毒素检测：试验结束后，使用质谱测定各组大鼠血清吲哚硫酸(IS)、氧化三甲胺(TMAO)和吲哚-3-乙酸(IAA)等血清尿毒症毒素，结果如图2所示(图中数据使用R语言ggplot2函数进行统计分析，图中柱状图显著性标记如下：凡有一个相同标记字母的即为差异不显著，凡具不同标记字母的即为差异显著，显著水平α＝0.05)。
从图2中可以看出，与CTL组相比，CKD组大鼠血清尿毒症毒素IS(A)，TMAO(B)和IAA(C)显著升高。经过益生菌干预后，与CKD组相比，血清尿毒症毒素IS(A)，TMAO(B)和IAA(C)显著降低，且复合益生菌组降低效果更为明显。
(5)酶联免疫吸附试验(ELISA)(武汉纯度生物技术有限公司)检测各组大鼠的血清炎症介质Lipopolysaccharide(LPS)的水平。结果如图3所示(图中数据使用R语言ggplot2函数进行统计分析，图中柱状图显著性标记如下：凡有一个相同标记字母的即为差异不显著，凡具不同标记字母的即为差异显著，显著水平α＝0.05)。
从图3中可以看出，与CTL组比较，CKD组大鼠血清LPS水平明显升高，与CKD组比较，益生菌干预组大鼠血清LPS水平降低，且BL21菌株和LF54菌株同时干预时，对大鼠血清LPS水平的降低程度更为显著，这表明本发明所涉及的益生菌剂可以抑制炎症，从而起到治疗慢性肾病的作用。
实施例3
本实施例探究本发明所涉及的益生菌剂(S3、S5、S6、S7)对慢性肾病大鼠收缩压(Systolic blood pressure)，血液尿素氮(Blood urea nitrogen)和肌酐(Creatinine)的影响：
(1)建立慢性肾病大鼠模型：
同实施例2。
(2)动物分组和干预：
30只慢性肾病大鼠随机等分为5组，分别为模型组(CKD组)、益生菌剂S3组(BL21和LF54总菌量为1×109CFU/天)、益生菌剂S5组(BL21和LF54总菌量为1×109CFU/天)、益生菌剂S6组(BL21和LF54总菌量为1×109CFU/天)、益生菌剂S7组(BL21和LF54总菌量为1×109CFU/天)。剩余未经造模的6只小鼠作为对照组(CTL组)。造模的同时，进行益生菌干预(6mL/只)，每天灌胃1次，连续6周，而CTL组和CKD组给予生理盐水(6mL/只)。
(3)试验结束时测量大鼠的收缩压、血液尿素氮和肌酐，结果分别如图4、图5、图6示(图中数据使用R语言ggplot2函数进行统计分析，图中柱状图显著性标记如下：凡有一个相同标记字母的即为差异不显著，凡具不同标记字母的即为差异显著，显著水平α＝0.05)。
由图可知：与CTL组相比，CKD组大鼠的收缩压、血液尿素氮和肌酐显著升高。与CKD组相比，各益生菌剂组的大鼠的收缩压、血液尿素氮和肌酐显著降低。另外，与S3组相比，S5、S6、尤其是S7组即加入助剂组的降低效果更为显著，对缓解慢性肾病的效果更佳。说明在本发明所涉及的益生菌剂中加入棉子糖和/或阿拉伯树胶作为功效助剂，可以进一步提高改善慢性肾病的功效，当棉子糖和阿拉伯树胶同时使用时功效更佳。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种改善慢性肾病的益生菌剂及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (9)
1.一种改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述改善慢性肾病的益生菌剂中的菌株包括保藏编号为CGMCC No.10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株和保藏编号为CGMCC No.24476的发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株。
2.根据权利要求1所述的改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述改善慢性肾病的益生菌剂中还包括冻干保护剂。
4.根据权利要求3所述的改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述冻干保护剂包括脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1所述的改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株与发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株的活菌数之比为(2-5):1。
6.根据权利要求1所述的改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述改善慢性肾病的益生菌剂中还包括功能助剂。
7.根据权利要求6所述的改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述功能助剂包括棉子糖和/或阿拉伯树胶。
8.根据权利要求7所述的改善慢性肾病的益生菌剂，其特征在于，所述功能助剂包括棉子糖和阿拉伯树胶的组合。
9.保藏编号为CGMCC No.10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株、保藏编号为CGMCC No.24476的发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum LF54菌株或权利要求1-8中任一项所述的改善慢性肾病的益生菌剂在制备预防、缓解或治疗慢性肾病的产品中的应用。
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