CN117987327B - 一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌及其应用 - Google Patents

一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌及其应用，所述抗乙型肝炎病毒的复合益生菌由动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)BLa36菌株和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)LRa05菌株组成。本发明创造性地开发了一种全新的益生菌复配方式和一种全新的抗乙型肝炎病毒的策略，即将BLa36菌株和LRa05菌株进行复配联用，发现两者能够相互配合、相互促进、在抑制乙型肝炎病毒方面协同增效。

Description

一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌及其应用
技术领域
本发明属于益生菌技术领域，涉及一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌及其应用。
背景技术
乙型肝炎病毒（HBV）是一种引起乙型肝炎的病毒，属于肝炎病毒科。该病毒通过血液、性接触、母婴传播等途径传播。乙型肝炎可能以急性或慢性的形式出现，患者在患上急性肝炎后可能康复，但也有可能发展成慢性感染，导致肝脏疾病，包括肝硬化和肝癌。目前，乙型肝炎病毒感染仍然是肝硬化和肝癌的主要原因之一。乙型肝炎病毒感染的影响不仅限于肝脏，还可能波及全身。因此，及时的预防和控制对于减少感染和疾病进展至关重要。
尽管已经存在一些抗病毒药物用于乙型肝炎病毒的治疗，但仍然面临一些挑战。一方面，治疗过程需要长期进行，可能需要数年的时间，且疗效因个体差异而有所不同。另一方面，一些患者可能对目前的药物治疗产生耐药性，使得疗效减弱或失效。此外，药物治疗的成本也是一个不可忽视的问题。
近年来，益生菌被认为在调节肠道菌群、增强免疫系统等方面具有积极作用。某些益生菌可能具有抗乙型肝炎病毒的潜力，这些益生菌可能通过调节免疫反应、影响抗病毒效应器的表达等方式，发挥对乙型肝炎病毒的抵抗作用。益生菌作为一种潜在的治疗乙型肝炎的新途径，为未来的研究和治疗提供了新的方向。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌及其应用，具体涉及一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌、一种抗乙型肝炎病毒的益生菌剂，及其在制备乙型肝炎病毒抑制剂中的应用，或在制备预防、改善或治疗乙型肝炎的药物中的应用，或在制备预防、改善或治疗由乙型肝炎病毒引起的相关疾病的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌，所述抗乙型肝炎病毒的复合益生菌由保藏编号为CGMCC No. 24029的动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp. lactis BLa36菌株和保藏编号为CGMCC No. 1.12734的鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LRa05菌株组成。
本发明创造性地开发了一种全新的益生菌复配方式和一种全新的抗乙型肝炎病毒的策略，即将动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp. lactis BLa36菌株和鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LRa05菌株进行复配联用，发现两者能够相互配合、相互促进、在抑制乙型肝炎病毒方面协同增效，在使用菌量一致的情况下，与单一的BLa36菌株或单一的LRa05菌株干预方式相比，两种菌的复配在抑制乙型肝炎病毒方面的效果上显著提高。因此，将该复合益生菌用于制备乙型肝炎病毒抑制剂或制备预防、改善或治疗由乙型肝炎病毒引起的相关疾病的药物具有很好的前景。同时，两种菌均为益生菌，产品的安全性高，且不易产生抗性。
所述复合益生菌的制备方法采用本领域常规的技术方法即可，示例性地可以为：将BLa36菌株或LRa05菌株活化后，分别接种于培养基中进行培养，得到培养液；培养液离心，菌体重悬得到菌悬液；按照活菌数比例要求将两种菌悬液混合，即可。或者进一步地加入保护剂进行冷冻干燥，制得冻干菌粉产品。
优选地，所述BLa36菌株与LRa05菌株的活菌数之比为1:50-50:1，例如1:50、1:40、1:35、1:25、1:20、1:18、1:15、1:12、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
第二方面，本发明提供一种抗乙型肝炎病毒的益生菌剂，所述益生菌剂中的菌株包括第一方面所述的复合益生菌。
优选地，在所述益生菌剂中，活菌总数不低于2×109 CFU/mL或2×109 CFU/g，例如2×109 CFU/g（CFU/mL）、1×1010 CFU/g（CFU/mL）、2×1010 CFU/g（CFU/mL）、5×1010 CFU/g（CFU/mL）、8×1010 CFU/g（CFU/mL）、1×1011 CFU/g（CFU/mL）、5×1011 CFU/g（CFU/mL）、1×1012 CFU/g（CFU/mL）、1×1013 CFU/g（CFU/mL）、1×1014 CFU/g（CFU/mL）等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述益生菌剂中还包括冻干保护剂。
所述冻干保护剂包括脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述益生菌剂中还包括辅助添加剂。
所述辅助添加剂包括低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、菊粉、螺旋藻、节旋藻、云芝多糖、水苏糖、聚葡萄糖、α-乳淸蛋白或乳铁蛋白中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
本发明所涉及的益生菌剂的剂型不受限制，包括最常用的冻干粉剂，或进一步制得的胶囊剂、片剂或颗粒剂。其中冻干粉剂示例性地可以采用如下方法制得：
将BLa36菌株和LRa05菌株活化后，分别接种于培养基中进行培养，得到培养液；培养液离心，得到菌体；菌体用冻干保护剂重悬，得到重悬液；重悬液冻干，按配比混合，即得。
优选地，所述培养基包括MRS培养基。
优选地，所述MRS培养基以浓度计包括：蛋白胨8-12 g/L、牛肉膏8-12 g/L、葡萄糖15-25 g/L、乳糖10-20 g/L、酵母粉3-7 g/L、柠檬酸氢二铵1-3 g/L、K2PO4·3H2O 2-3 g/L、MgSO4·7H2O 0.05-0.2 g/L、MnSO4 0.01-0.1 g/L、吐温80 0.5-2 mL/L、半胱氨酸盐酸盐0.1-1 g/L。
优选地，所述冻干采用真空冷冻法。
第三方面，本发明提供第一方面所述的复合益生菌或第二方面所述的益生菌剂在制备预防、改善或治疗乙型肝炎的药物中的应用。
优选地，所述产品中还包括辅料。
所述辅料选自填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
第四方面，本发明提供第一方面所述的复合益生菌或第二方面所述的益生菌剂在制备乙型肝炎病毒抑制剂中的应用。
第五方面，本发明提供第一方面所述的复合益生菌或第二方面所述的益生菌剂在制备预防、改善或治疗由乙型肝炎病毒引起的相关疾病的药物中的应用。
优选地，所述由乙型肝炎病毒引起的相关疾病包括肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、肾小球肾炎、急性胰腺炎、胆管炎、胆囊炎、心肌病、粒细胞缺乏症等。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地开发了一种全新的益生菌复配方式和一种全新的抗乙型肝炎病毒的策略，即将动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp. lactis BLa36菌株和鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LRa05菌株进行复配联用，发现两者能够相互配合、相互促进、在抑制乙型肝炎病毒方面协同增效，在使用菌量一致的情况下，与单一的BLa36菌株或单一的LRa05菌株干预方式相比，两种菌的复配在抑制乙型肝炎病毒方面的效果上显著提高。因此，将该复合益生菌用于制备乙型肝炎病毒抑制剂或制备预防、改善或治疗由乙型肝炎病毒引起的相关疾病的药物具有很好的前景。同时，两种菌均为益生菌，产品的安全性高，且不易产生抗性。
本发明所涉及的BLa36菌株的分类命名为动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp. lactis，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2021年12月02日，保藏编号为CGMCC No.24029，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
本发明所涉及的LRa05菌株的分类命名为鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2020年07月20日，保藏编号为CGMCC No. 1.12734，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
附图说明
图1是BLa36菌株对HepG2.2.15细胞的毒性实验结果图；
图2是LRa05菌株对HepG2.2.15细胞的毒性实验结果图；
图3是各组细胞上清液中HbsAg的相对表达量统计结果图；
图4是各组细胞中抗性基因MxA的相对表达量统计结果图；
图5是各组细胞中抗性基因6-16的相对表达量统计结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例所涉及的BLa36菌株的分类命名为动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp. lactis，保藏时间为2021年12月02日，保藏编号为CGMCC No.24029。
本发明所涉及的LRa05菌株的分类命名为鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus，保藏时间为2020年07月20日，保藏编号为CGMCC No. 1.12734。
下述实施例中涉及的培养基如下：
MRS培养基（g/L）：蛋白胨10g/L、牛肉膏10g/L、葡萄糖15g/L、乳糖15g/L、酵母粉5g/L、柠檬酸氢二铵2g/L、K2PO4·3H2O 2.6g/L、MgSO4·7H2O 0.1g/L、MnSO4 0.05g/L、吐温80 1mL/L、半胱氨酸氨酸盐0.5g/L。
下述实施例中涉及的菌悬液：将所需菌株接种于MRS液体培养基中，37℃下培养24h进行活化，连续活化2次，得到活化液；将活化液按2%（v/v）的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃下培养24h，得到菌液；将菌液在6000g下离心10min，使用PBS重悬菌体，即得。
试验结果数据使用R语言的ggplot2进行统计分析，***代表p<0.001，**代表p<0.01，*代表p<0.05。
实施例
本实施例探究本发明所涉及的益生菌对HepG2.2.15细胞系活性的影响，细胞提取物中抗病毒活性物质的表达以及乙型肝炎病毒HBsAg基因表达的影响：
（1）试验细胞系：
HepG2.2.15细胞系在含有10%胎牛血清和1%（v/v）青霉素（10,000 U/mL）/链霉素（10,000 U/mL）的RPMI 1640培养基中培养，在37°C的含有5% CO2下培养2天，通过胰酶处理转移细胞到新的细胞培养皿中。
（2）益生菌细胞毒性分析：
为了评估BLa36菌株和LRa05菌株对HepG2.2.15细胞的细胞毒性，HepG2.2.15细胞被分别培养在96孔微孔板上，每孔含有1×104个细胞，分别加入BLa36和LRa05菌悬液（浓度分为107 CFU/mL，108 CFU/mL，109 CFU/mL），分别于4小时和8小时后向每个孔中加入含有MTT试剂的新鲜培养基（200 μL）。在37℃下孵育4小时后，去除含有MTT试剂的培养基，向每个孔中加入二甲基亚砜（DMSO）100 μL。同时设立不加益生菌的对照组（Ctl组）。通过在570 nm处测量吸光度来检测存活细胞。细胞存活率的百分比（%）计算公式=（益生菌处理样本的吸光度/对照组的吸光度）×100。
BLa36菌株对HepG2.2.15细胞的毒性实验结果如图1所示，由图1结果可知：在各浓度下，4小时和8小时的菌株和细胞的共同培养下，HepG2.2.15细胞的活性与对照组之间不存在显著区别。LRa05菌株对HepG2.2.15细胞的毒性实验结果如图2所示，由图2结果可知：在各浓度下，4小时和8小时的菌株和细胞的共同培养下，HepG2.2.15细胞的活性与对照组之间不存在显著区别。以上结果表明BLa36和LRa05菌株不存在细胞毒性，是较为安全的菌株。
（3）细胞分组及干预方式：
将上述细胞在12孔培养板中培养至培养皿的80%时，吸去原细胞培养基，加入含有100 μL各组益生菌菌液的1 mL细胞培养基，重新培养24小时后，吸去上清并收集细胞用于ELISA分析。共分为对照组（Ctl组）、BLa36组、LRa05组、BLa36+LRa05组、阳性对照组（3TC组），各组干预方式如下：
Ctl组：加1 mL细胞培养基；
BLa36组：加含有100 μL BLa36菌悬液（浓度为109 CFU/mL）的1 mL细胞培养基；
LRa05组：加含有100 μL LRa05菌悬液（浓度为109 CFU/mL）的1 mL细胞培养基；
BLa36+LRa05组：加含有50 μL BLa36菌悬液和50 μL LRa05菌悬液（浓度为109 CFU/mL/109 CFU/mL）的1 mL细胞培养基；
ATCC27536+LRa05组：加含有50 μL ATCC27536菌悬液（市售动物双歧杆菌乳亚种）和50 μL LRa05菌悬液（浓度为109 CFU/mL/109 CFU/mL）的1 mL细胞培养基；
3TC组：加入100 μL拉米夫定溶液（浓度为125 μg/mL）的1 mL细胞培养基。
（4）HBsAg表达量检测：
使用乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg) ELISA试剂盒测量了HepG2.2.15培养基中的HBsAg水平。HepG2.2.15细胞被植入在12孔微孔板上，每孔含有3×105个细胞，孵育3天。然后去除细胞培养基，按照步骤（3）所述干预方式向每个孔中加入对应样品。孵育24小时后，收集上清液并用ELISA试剂盒测量各组的HBsAg水平，并测量吸光度，计算HBsAg相对表达量。
结果如图3所示，由图3结果可知：相较于Ctl组而言，在经过BLa36+LRa05组益生菌处理后，细胞HBsAg表面受体表达量明显减少，表达量略高于3TC处理后的结果。并且BLa36菌株和LRa05菌株的协同作用可以产生比单独BLa36菌株或LRa05菌株更好的效果。HBsAg是一种乙型肝炎病毒的细胞表面受体，其表达量的减少可以相对减少乙型肝炎病毒对细胞的感染和细胞体内的复制。
（5）细胞内免疫通路相关的MxA基因和6-16基因含量的测定：
HepG2.2.15细胞被植入在12孔微孔板上，每孔含有3×105个细胞，孵育3天。然后去除细胞培养基，按照步骤（3）所述干预方式向每个孔中加入对应样品。孵育24小时后，收集各组细胞，使用总DNA提取试剂盒以及总RNA提取试剂盒从每组细胞中提取总DNA和RNA。根据制造商的说明，使用反转录试剂盒合成cDNA。对于qRT-PCR实验，取2 μL cDNA作为模板，使用荧光定量PCR试剂盒进行实时荧光定量PCR。使用GAPDH作为内参基因，每组设立三次独立实验，统计MxA基因和6-16基因的相对表达量。
结果如图4和图5所示，由结果可知：其中MxA基因的表达量在经过BLa36菌株和LRa05菌株的共同作用后，表现出显著高于Ctl组的趋势，并且同样高于3TC组处理后的结果。6-16基因的表达量结果趋势结果同MxA结果相近。两个与细胞内免疫通路相关的基因的高表达趋势证明本发明所涉及的复合益生菌可以促进HepG2.2.15细胞内相关抗性基因的高表达，并且BLa36菌株和LRa05菌株的联合作用大于任何其中一种益生菌的单独使用，在HepG2.2.15细胞内发挥出对应的抗病毒潜力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (9)

1.一种抗乙型肝炎病毒的复合益生菌，其特征在于，所述抗乙型肝炎病毒的复合益生菌由保藏编号为CGMCC No. 24029的动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp. lactis) BLa36菌株和保藏编号为CGMCC No. 1.12734的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus) LRa05菌株组成。
2.根据权利要求1所述的抗乙型肝炎病毒的复合益生菌，其特征在于，所述BLa36菌株与LRa05菌株的活菌数之比为1:50-50:1。
3.一种抗乙型肝炎病毒的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂中的菌株为权利要求1或2所述的复合益生菌。
4.根据权利要求3所述的抗乙型肝炎病毒的益生菌剂，其特征在于，在所述益生菌剂中，活菌总数不低于2×109 CFU/mL或2×109 CFU/g。
5.根据权利要求3所述的抗乙型肝炎病毒的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂中还包括冻干保护剂；
所述冻干保护剂包括脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求3所述的抗乙型肝炎病毒的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂中还包括辅助添加剂；
所述辅助添加剂包括低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、菊粉、螺旋藻、节旋藻、云芝多糖、水苏糖、聚葡萄糖、α-乳淸蛋白或乳铁蛋白中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求3所述的抗乙型肝炎病毒的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
8.权利要求1或2所述的复合益生菌或权利要求3-7中任一项所述的益生菌剂在制备预防、改善或治疗乙型肝炎的药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的复合益生菌或权利要求3-7中任一项所述的益生菌剂在制备乙型肝炎病毒抑制剂中的应用。
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