CN117106679B - 一种缓解胰岛素抵抗的益生菌剂及其应用 - Google Patents
一种缓解胰岛素抵抗的益生菌剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种缓解胰岛素抵抗的益生菌剂及其应用，所述缓解胰岛素抵抗的益生菌剂中的菌株为保藏编号CGMCC No.20123的约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株和保藏编号CGMCC No.10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株。两种菌株在缓解胰岛素抵抗的功效上协同增效，在使用菌量一致的情况下，与单一的LJ09菌株或单一的BL21菌株相比，两种菌的复配在上述功效的发挥显著提高。
Description
技术领域
本发明属于益生菌剂技术领域，涉及一种缓解胰岛素抵抗的益生菌剂及其应用。
背景技术
胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。通俗来讲，胰岛素还是从前的胰岛素，但靶器官们却不再听它下达的指令了，作为体内唯一的降糖激素它失效了，不能降糖了。
任何人都可能出现胰岛素抵抗，与正常人群相比，超重人群的风险更高。胰岛素抵抗还与一些疾病有关，例如阻塞性睡眠呼吸暂停、脂肪肝病、多囊卵巢综合征、库欣综合征和脂肪营养不良综合征。在生理条件下，胰岛素通过增强胰岛素敏感组织中的葡萄糖处理来调节葡萄糖稳态，同时还通过其对小进食动脉的血管舒张作用调节营养物质的输送。具体而言，胰岛素介导的血管内皮一氧化氮的产生会导致血流量增加，从而促进葡萄糖的处理。
通常，胰岛素抵抗被认为是对胰岛素代谢作用（包括胰岛素介导的葡萄糖处理）的敏感性或反应性降低。胰岛素抵抗综合征被定义为一种疾病，其特征是由于胰岛素受体或其下游信号分子的功能损伤导致胰岛素作用严重减弱。该综合征分为两种类型：由基因异常引起的遗传性胰岛素抵抗综合征和由胰岛素受体自身抗体引起的β型胰岛素抵抗综合征。最常见的胰岛素抗性类型和一种被称作代谢综合征的病状联系在一起。胰岛素抵抗综合征可以发展为彻底的二型糖尿病。常见的是餐后高血糖症，在这种情况下，胰腺β-细胞无法产生足够的胰岛素来保持正常血糖水平。β-细胞在高血糖的情况下无力分泌更多的胰岛素是从胰岛素抵抗综合征向二型糖尿病转变的特征。
目前，用于缓解胰岛素抵抗的益生菌剂产品还鲜少，因此，提供一种益生菌产品，用以改善胰岛素抵抗引起的病症是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种能够缓解胰岛素抵抗的益生菌剂及其应用，具体提供一种能够缓解胰岛素抵抗的益生菌剂及其在制备预防或治疗胰岛素抵抗的产品中的应用、在制备改善由胰岛素抵抗引起的空腹血糖升高、胰岛素水平升高及口服葡萄糖耐受能力降低的产品中的应用、在制备改善由胰岛素抵抗引起的肝脏功能损伤的产品中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，所述缓解胰岛素抵抗的益生菌剂中的菌株为保藏编号CGMCC No.20123的约氏乳杆菌Lactobacillus johnsoniiLJ09菌株和保藏编号CGMCC No.10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株。
本发明首次将约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株用于缓解胰岛素抵抗，并证实其具有优异的缓解胰岛素抵抗的效果。
本发明创造性地开发了一种全新的益生菌复配方式，将约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株和长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株进行复配，发现两者存在潜在的相互作用，能够相互配合，在缓解胰岛素抵抗的功效上协同增效，在使用菌量一致的情况下，与单一的LJ09菌株或单一的BL21菌株相比，两种菌的复配在上述功效的发挥显著提高。具体表现在：（1）改善由胰岛素抵抗引起的空腹血糖升高异常、胰岛素水平升高异常及口服葡萄糖耐受受损；（2）显著抑制由胰岛素抵抗引起的体重增加、脂肪堆积和肝脏功能受损。因此，该益生菌剂为缓解胰岛素抵抗提供了新的策略，其可以用于制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗的相关产品。
由于约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株和长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株均为益生菌，因此其在用于制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗的相关产品时，安全性高，且不易产生抗药性。
优选地，所述约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株与长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株的活菌数之比为(1-5):1，例如1:1、2:1、3:1、7:2、4:1、9:2、5:1等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
基于LJ09菌株与BL21菌株的潜在相互作用关系，本发明还发现当两种菌株以上述特定的活菌数配比进行复合时，其在改善由胰岛素抵抗引起的空腹血糖升高异常、胰岛素水平升高异常及口服葡萄糖耐受受损方面、抑制由胰岛素抵抗引起的体重增加、脂肪堆积和肝脏功能受损方面的功效更加显著。
优选地，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
本发明所涉及的益生菌剂的剂型不受限制，包括最常用的冻干粉剂，或进一步制得的胶囊剂、片剂或颗粒剂。其中冻干粉剂示例性地可以采用如下方法制得：
将LJ09菌株与BL21菌株分别接种于培养基中进行培养，得到培养液；培养液离心，得到菌体；菌体用冻干保护剂重悬，得到重悬液；重悬液冻干，然后按比例将二者复配；或者在离心得到菌体后按比例混合，再用冻干保护剂重悬，得到重悬液，重悬液冻干。
优选地，所述冻干采用真空冷冻法。
优选地，所述益生菌剂还含有功能助剂和冻干保护剂。
优选地，所述功能助剂包括低聚果糖和/或阿拉伯糖，优选低聚果糖和阿拉伯糖的组合。
优选地，所述低聚果糖与阿拉伯糖的质量比为1:2-2:1，例如1:2、2:3、1:1、3:2、2:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
本发明还创造性地发现可在上述益生菌剂中加入低聚果糖和/或阿拉伯糖作为功效助剂，进一步提高上述有益功效的发挥，当低聚果糖和阿拉伯糖同时使用时功效更佳。
优选地，所述冻干保护剂包括脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
第二方面，本发明提供根据第一方面所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂在制备预防或治疗胰岛素抵抗的产品中的应用。
第三方面，本发明提供根据第一方面所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂在制备改善由胰岛素抵抗引起的空腹血糖升高、胰岛素水平升高及口服葡萄糖耐受能力降低的产品中的应用。
第四方面，本发明提供根据第一方面所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂在制备改善由胰岛素抵抗引起的肝脏功能损伤的产品中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明首次将约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株用于缓解胰岛素抵抗，并证实其具有优异的缓解胰岛素抵抗的效果。本发明创造性地开发了一种全新的益生菌复配方式，将约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株和长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株进行复配，发现两者存在潜在的相互作用，能够相互配合，在缓解胰岛素抵抗的功效上协同增效，在使用菌量一致的情况下，与单一的LJ09菌株或单一的BL21菌株相比，两种菌的复配在上述功效的发挥显著提高。具体表现在：（1）改善由胰岛素抵抗引起的空腹血糖升高异常、胰岛素水平升高异常及口服葡萄糖耐受受损；（2）显著抑制由胰岛素抵抗引起的体重增加、脂肪堆积和肝脏功能受损。因此，该益生菌剂为缓解胰岛素抵抗提供了新的策略，其可以用于制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗的相关产品。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
下述实施例中涉及的蛋白胨、牛肉膏、葡萄糖、乙酸钠、酵母粉、柠檬酸氢二铵、K2PO4·3H2O、MgSO4·7H2O、MnSO4、吐温80和半胱氨酸盐酸盐购自国药集团化学试剂有限公司。下述实施例中涉及的低聚果糖为购自于贝斯迪公司的型号为2022-01的产品；下述实施例中涉及的阿拉伯糖为购自于旗诺公司的型号为食品级的产品。
下述实施例中涉及的培养基如下：MRS培养基（g/L）：蛋白胨10g/L、牛肉膏10g/L、葡萄糖20g/L、乙酸钠2g/L、酵母粉5g/L、柠檬酸氢二铵2g/L、K2PO4·3H2O 2.6g/L、MgSO4·7H2O 0.1g/L、MnSO4 0.05g/L、吐温80 1mL/L、半胱氨酸氨酸盐0.5g/L。
下述实施例所涉及的LJ09菌株的分类命名为约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2020年06月22日，保藏编号为CGMCC No.20123，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
下述实施例所涉及的BL21菌株的分类命名为长双歧杆菌Bifidobacterium longum，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2015年01月27日，保藏编号为CGMCC No.10452，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
下述实施例中涉及的LJ09冻干粉剂的制备：将LJ09菌株接种于脱脂乳中，37℃下培养18 h进行活化，得到活化液；将活化液按2%（v/v）的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃下培养30 h，得到菌液；菌液离心得到菌体；将菌体与冻干保护剂（含有海藻糖100g/L、脱脂奶粉100g/L，溶剂为纯化水）混合重悬（冻干保护剂和菌体的质量比为2:1），得到重悬液；将重悬液采用真空冷冻法进行冻干，得到LJ09冻干粉，检测其活菌数超过1000亿CFU/g。
下述实施例中涉及的BL21冻干粉剂的制备：将BL21菌株接种于脱脂乳中，37℃下培养18 h进行活化，得到活化液；将活化液按2%（v/v）的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃下培养30 h，得到菌液；菌液离心得到菌体；将菌体与冻干保护剂（含有海藻糖100g/L、脱脂奶粉100g/L，溶剂为纯化水）混合重悬（冻干保护剂和菌体的质量比为2:1），得到重悬液；将重悬液采用真空冷冻法进行冻干，得到BL21冻干粉，检测其活菌数超过1000亿CFU/g。
制备例
本制备例提供七种益生菌剂，分别如下：
（S1）上述制得的LJ09冻干粉剂；
（S2）上述制得的BL21冻干粉剂；
（S3）LJ09+ BL21复合菌剂，将制得的LJ09冻干粉剂与BL21冻干粉剂以活菌数2:1进行混合均匀即得；
（S4）LJ09+ATCC15697（长双歧杆菌标准菌株）复合菌剂，将制得的LJ09冻干粉剂与ATCC15697冻干粉剂以活菌数2:1进行混合均匀即得；
（S5）LJ09+BL21+低聚果糖复合菌剂，将制得的LJ09冻干粉剂、BL21冻干粉剂与低聚果糖进行混合，其中LJ09菌株与BL21菌株的活菌数为2:1，冻干菌粉总量与低聚果糖的质量比为1:5；
（S6）LJ09+BL21+阿拉伯糖复合菌剂，将制得的LJ09冻干粉剂、BL21冻干粉剂与阿拉伯糖进行混合，其中LJ09菌株与BL21菌株的活菌数为2:1，冻干菌粉总量与阿拉伯糖的质量比为1:5；
（S7）LJ09+BL21+低聚果糖+阿拉伯糖复合菌剂，将制得的LJ09冻干粉剂、BL21冻干粉剂、低聚果糖、阿拉伯糖进行混合，其中LJ09菌株与BL21菌株的活菌数为2:1，冻干菌粉总质量与益生元总质量的比例为1:5，低聚果糖与阿拉伯糖的质量比为1:1。
测试例
本测试例探究本发明所涉及的益生菌剂（S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7）对胰岛素抵抗模型空腹血糖、血清胰岛素、胰岛素抵抗指数、口服葡萄糖耐量、肝脏功能的影响：
（1）动物分组和建立胰岛素抵抗小鼠模型：
所有小鼠（体重16~18 g）均无特定病原体。健康雌性ICR小鼠由杭州医学院提供，并给予小鼠常规颗粒状啮齿动物饮食和纯净水。实验包括72只小鼠（8只小鼠/组），随机挑取64只小鼠进行操作。
64只胰岛素抵抗模型小鼠随机等分为8组，分别为模型组（STC）、益生菌剂S1组（LJ09菌量为1×108 CFU/天）、益生菌剂S2组（BL21菌量为1×109 CFU/天）、益生菌剂S3组（LJ09和BL21总菌量为1×108 CFU/天）、益生菌剂S4组（LJ09和ATCC15697总菌量为1×108 CFU/天）、益生菌剂S5组（LJ09和BL21总菌量为1×108 CFU/天）、益生菌剂S6组（LJ09和BL21总菌量为1×108 CFU/天）、益生菌剂S7组（LJ09和BL21总菌量为1×108 CFU/天）。剩余未经造模的8只小鼠作为正常对照组（CTL）。
采用高脂饮食诱导的方法构建胰岛素抵抗模型（参考文献：DOI: 10.3969/j.issn.1007-9572.2016.18.009），具体为：高脂饮食组小鼠接受高脂饲料喂养，连续12周，期间自由饮水，正常对照组小鼠接受正常饮食12周。12周后采用随机数字表法抽取高脂饮食组及空白组小鼠各3只，禁食12h。通过尾静脉采血测定空腹血糖及空腹胰岛素的水平，计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。计算公式为：HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5，若高脂饮食组小鼠HOMA-IR值较对照组大，则提示胰岛素抵抗小鼠模型造模成功。
在造模成功后第3天开始时进行灌胃给益生菌剂处理，每次益生菌剂溶于0.4 mL生理盐水灌胃，正常对照组及模型组小鼠给予0.4 mL生理盐水灌胃，每日1次，连续处理8周，治疗期间各组小鼠维持原有饲养方式不变。
（2）空腹血糖（FBG）、血清胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的测定：灌胃给药8周后禁食10h，各组小鼠尾静脉消毒后采血，8000rpm离心后取血清分装后-80℃保存，测定空腹血糖（FBG）、血清胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），
HOMA-IR=FBG（mmol·L-1）×FINS（mIU·L-1）/22.5
结果如表1所示（表中数据采用SPSS20.0统计软件处理，与模型组MC组相比，益生菌组均有显著性差异，p<0.05）。
表1
由表1数据结果可知，本发明所涉及的LJ90益生菌或益生菌剂具有显著的缓解由胰岛素抵抗引起的空腹血糖升高、血清胰岛素升高、胰岛素抵抗指数降低的效果，且LJ09菌株与BL21菌株联用优于单一菌株。且益生元的加入可以进一步提高上述效果。
（3）口服葡萄糖耐量试验：
OGTT（口服葡萄糖耐量试验）是一种葡萄糖负荷试验，用以了解机体对葡萄糖的调节能力。灌胃给药8周后禁食12h，各组小鼠测定空腹血糖值，随后，各组小鼠灌服葡萄糖水溶液（1.5 g/kg），进行口服糖耐量实验，分别于给糖后30、60、120 min测定小鼠血糖值，计算糖耐量曲线下面积AUC（mmol/L·min）。AUC曲线下面积=0.25×(0min血糖+30min血糖)+0.25×(30min血糖+60min血糖)+0.5×(60min血糖+120min血糖)。
结果如表2所示（表中数据采用SPSS20.0统计软件处理，与模型组MC组相比，益生菌组均有显著性差异，p<0.05）。
表2
由表2数据结果可知，本发明所涉及的LJ90益生菌或益生菌剂具有显著的缓解由胰岛素抵抗引起的口服葡萄糖耐量受损的效果，且LJ09菌株与BL21菌株联用优于单一菌株。且益生元的加入可以进一步提高上述效果。
（4）肝脏功能的影响试验：
采用试剂盒测定各组小鼠血清样本中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的含量（U/L），结果如表3所示（表中数据采用SPSS20.0统计软件处理，与模型组MC组相比，益生菌组均有显著性差异，p<0.05）。
表3
由表3数据结果可知，本发明所涉及的LJ90益生菌或益生菌剂具有显著的缓解由胰岛素抵抗引起的肝脏功能受损的效果，且LJ09菌株与BL21菌株联用优于单一菌株。且益生元的加入可以进一步提高上述效果。
申请人声明，以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (9)
1.一种缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，其特征在于，所述缓解胰岛素抵抗的益生菌剂中的菌株为保藏编号CGMCC No.20123的约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株和保藏编号CGMCC No.10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株。
2.根据权利要求1所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，其特征在于，所述约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii LJ09菌株与长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株的活菌数之比为(1-5):1。
3.根据权利要求1所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
4.根据权利要求1所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂还含有功能助剂和冻干保护剂。
5.根据权利要求4所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，其特征在于，所述功能助剂包括低聚果糖和/或阿拉伯糖。
6.根据权利要求5所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，其特征在于，所述功能助剂为低聚果糖和阿拉伯糖的组合。
7.根据权利要求4所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂，其特征在于，所述冻干保护剂包括脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂在制备预防或治疗胰岛素抵抗的产品中的应用。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的缓解胰岛素抵抗的益生菌剂在制备改善由胰岛素抵抗引起的空腹血糖升高、胰岛素水平升高及口服葡萄糖耐受能力降低的产品中的应用。
Priority Applications (1)
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