JP7189954B2 - 炎症関連疾患の予防及び／又は治療におけるＢＵＴＹＲｌＢＡＣＴＥＲ ＩＮＴＥＳＴＩＮＩの使用 - Google Patents

炎症関連疾患の予防及び／又は治療におけるＢＵＴＹＲｌＢＡＣＴＥＲ ＩＮＴＥＳＴＩＮＩの使用 Download PDF

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Description

CGMCC CGMCC10984
本開示は、微生物の分野、特に、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉと、炎症関連疾患の予防及び／又は治療におけるその使用とに関する。
炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）は、病因が不明な慢性炎症性腸疾患の一種であり、再発の傾向があるため、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす。現代医学では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、遺伝、食事、感染、自己免疫、心理的要因、環境などの要因によって引き起こされると考えられている。炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を含み、いずれも炎症関連疾患である。
潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）は、病因が不明な重要なタイプの炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）であり、慢性腸疾患のタイプに属し、その病変部は、主に結腸粘膜（ｃｏｌｏｎｉｃ ｍｕｃｏｓａ）の粘膜下層にある。現在の研究に基づくと、潰瘍性大腸炎の主因は、宿主の遺伝的感受性、腸内細菌叢、及び腸粘膜免疫応答である。潰瘍性大腸炎の臨床的及び病理学的症状は、絶え間ない腹痛、下痢、粘液及び血便、並びに再発性発作である。自国のＵＣ患者の数は、近年、大幅な増加傾向を示している。
現在、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の臨床薬は、主に、サリチル酸、副腎グルココルチコイド、及び免疫剤を含む。サリチル酸薬は、炎症応答を緩和する目的を達成するために、プロスタグランジン合成を効果的に阻害し、酸素フリーラジカルを除去することができるが、短期間しか炎症を緩和することができず、ＵＣ疾患を治癒させることはできない。潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の臨床治療では、一般に使用されるサリチル酸の西洋医学は、スルファサラジン（ＳＡＳＰ）であり、主に軽度、中等度、及び慢性のＵＣ患者を対象としている。副腎グルココルチコイドは、重度又は発作性のＵＣ患者に適しており、例えば、ベタメタゾンなどがある。シクロスポリンなどの免疫剤は、Ｔ細胞ＩＬ－２の生成を阻害することにより免疫応答の進行に影響を及ぼし、それにより潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を防ぐ。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の３種類の既存薬は、ＵＣをある程度緩和することができるが、特定の副作用も引き起こす。サリチル酸には、胃腸反応、頭痛、網状赤血球の増加、精子の減少、アレルギー反応による発疹、肝臓毒性、白血球減少、貧血などの副作用があり、また、そのような薬の抗菌効果による細菌叢障害や薬剤耐性の強化を引き起こし易い。副腎グルココルチコイドは、代謝障害、水の貯留などの副作用を引き起こすことがあり、これは緊急薬としてのみ使用でき、長期間投与することはできない。免疫剤療法は、薬物依存性が高く、治療サイクルが長いため、腎毒性と二次感染を引き起こす可能性があり、補助療法としてのみ使用することができる。
したがって、炎症関連疾患を治療及び／又は予防するための新しい、非毒性且つ非副作用薬を開発する喫緊の必要性が当技術分野に存在する。
本開示の目的は、炎症関連疾患を治療及び／又は予防するための新しい、非毒性且つ非副作用薬を提供することである。
第１の態様においては、実施形態における本開示は、炎症関連疾患を予防及び／又は治療するための組成物又は製剤の製造におけるＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの使用を提供する。
別の好ましい実施形態では、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、食品組成物、ヘルスケア組成物、医薬組成物、飲料組成物、飼料組成物、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、組成物は、経口製剤である。
別の好ましい実施形態では、組成物は、液体製剤、固体製剤、又は半固体製剤である。
別の好ましい実施形態では、組成物の剤形は、粉末、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル、顆粒、懸濁液、溶液、シロップ、ドロップ、及び／又は舌下錠剤からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、食品組成物は、エマルジョン製品、溶液製品、粉末製品、又は懸濁物製品を含む。
別の好ましい実施形態では、食品組成物は、乳製品、粉乳、又はミルクエマルジョンを含む。
別の好ましい実施形態では、液体製剤は、溶液製品又は懸濁液製品からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、炎症関連疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、炎症関連疾患は、潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎（ｇｅｎｅｒａｌ ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、製剤は、微生物生態学的（ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ）製剤を含む。
第２の態様においては、実施形態における本開示は、以下からなる群から選択される１つ以上における使用のための組成物又は製剤の製造におけるＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの使用を提供する：
（ｉ）哺乳動物における体重損失を制御すること；
（ｉｉ）哺乳動物における疾患活動性指数（ＤＡＩ）を減少させること；及び
（ｉｉｉ）哺乳動物における腸病変（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ）を軽減すること。
別の好ましい実施形態では、哺乳動物における体重損失を制御することは、実験群における哺乳動物の体重損失が、モデル群における哺乳動物と比較して、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下であることを意味する。
別の好ましい実施形態では、哺乳動物における腸病変を軽減することは、結腸の長さ（ｃｏｌｏｎ ｌｅｎｇｔｈ）の短縮を遅らせること及び／又は結腸（ｃｏｌｏｎ）の炎症を低減することを含む。
別の好ましい実施形態では、哺乳動物は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を含む。
別の好ましい実施形態では、非ヒト哺乳動物は、マウス及びラットなどのげっ歯類、並びにサルなどの霊長類を含む。
第３の態様においては、実施形態における本開示は、
（ａ）Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの安全且つ有効な量、及び
（ｂ）食品として許容される又は薬学的に許容される担体
を含む、炎症関連疾患の予防及び／又は治療における使用のための組成物を提供する。
別の好ましい実施形態では、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は成長因子、好ましくは乳成長因子を更に含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、食品組成物、ヘルスケア組成物、医薬組成物、飲料組成物、飼料組成物、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、組成物は、経口製剤である。
別の好ましい実施形態では、組成物は、液体製剤、固体製剤、又は半固体製剤である。
別の好ましい実施形態では、組成物の剤形は、粉末、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル、顆粒、懸濁液、溶液、シロップ、ドロップ、舌下錠剤、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、食品組成物は、エマルジョン製品、溶液製品、粉末製品、又は懸濁物製品を含む。
別の好ましい実施形態では、食品組成物は、乳製品、粉乳、又はミルクエマルジョンを含む。
別の好ましい実施形態では、液体製剤は、溶液製品又は懸濁液製品からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、組成物は、組成物の総体積又は総重量に基づいて、１×１０～１×１０１５ｃｆｕ／ｍＬ又はｃｆｕ／ｇのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ、好ましくは１×１０４～１×１０１０ｃｆｕ／ｍＬ又はｃｆｕ／ｇのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉを含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．０００１ｗｔ％～９９ｗｔ％、好ましくは０．１ｗｔ％～９０ｗｔ％のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉを含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、単位剤形、即ち、１つの錠剤、１つのカプセル、又は１つのバイアルであり、各単位剤形中の組成物は、０．０５ｇ～５ｇ、好ましくは０．１ｇ～１ｇの質量である。
別の好ましい実施形態では、組成物は、プロバイオティクス及び／又はプレバイオティクスを更に含む。
別の好ましい実施形態では、プロバイオティクスは、乳酸菌、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、プレバイオティクスは、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ラクトスクロース（ＬＡＣＴ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イヌリン、オリゴ糖、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、組成物は、保護剤などのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質を更に含む。
別の好ましい実施形態では、保護剤などのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質は、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、竹の抗酸化剤、Ｄ－イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、保護剤などのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質は、組成物の総重量（ｗｔ％）に基づいて、０．１％～２％、好ましくは０．５％～１．５％、より好ましくは０．５％～１．０％の重量比である。
別の好ましい実施形態では、保護剤などのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質は、組成物１ｇに基づいて、１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１５ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～１０ｍｇの量である。
第４の態様においては、実施形態における本開示は、
（ａ）Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの安全且つ有効な量、及び
（ｂ）食品として許容される又は薬学的に許容される担体
を含む、炎症性腸疾患の予防及び／又は治療における使用のための組成物を提供する。
別の好ましい実施形態では、炎症関連疾患は、潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎（ｇｅｎｅｒａｌ ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
第５の態様においては、実施形態における本開示は、
（ａ）Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの安全且つ有効な量、及び
（ｂ）食品として許容される又は薬学的に許容される担体
を含む、関節リウマチの予防及び／又は治療における使用のための組成物を提供する。
第６の態様においては、実施形態における本開示は、本開示の第３の態様から第５の態様の組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、（ｉ）Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉを、（ｉｉ）食品として許容される又は薬学的に許容される担体と混合して、第３の態様から第５の態様の組成物を生成する工程を含む。
別の好ましい実施形態では、方法は、成長因子と混合する工程を更に含む。
別の好ましい実施形態では、方法は、保護剤などのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質と混合する工程を更に含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質（例えば、保護剤など）を更に含む。
別の好ましい実施形態では、保護剤などのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質は、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、竹の抗酸化剤、Ｄ－イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、方法は、プロバイオティクス及び／又はプレバイオティクスと混合する工程を更に含む。
別の好ましい実施形態では、プロバイオティクスは、乳酸菌、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、プレバイオティクスは、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ラクトスクロース（ＬＡＣＴ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イヌリン、オリゴ糖、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、成長因子は、乳成長因子である。
別の好ましい実施形態では、成長因子は、ビタミン、プリン、ピリミジン、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、組成物は、経口製剤である。
第７の態様においては、実施形態における本開示は、哺乳動物の腸病変を軽減するための方法を提供し、前記方法は、第３の態様から第５の態様の組成物を被験体に投与することを含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、経口投与される。
別の好ましい実施形態では、投与量は、１日当たり０．０１～５ｇ／５０ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．１～２ｇ／５０ｋｇ体重である。
別の好ましい実施形態では、被験体は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を含む。
別の好ましい実施形態では、非ヒト哺乳動物は、マウス及びラットなどのげっ歯類、及びサルなどの霊長類を含む。
別の好ましい実施形態では、方法は、非治療的又は非診断的である。
第８の態様においては、実施形態における本開示は、哺乳動物における体重損失を制御する及び／又は哺乳動物における疾患活動性指数（ＤＡＩ）を減少させるための方法を提供し、前記方法は、第３の態様から第５の態様の組成物を被験体に投与することを含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、経口投与される。
別の好ましい実施形態では、投与量は、１日当たり０．０１～５ｇ／５０ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．１～２ｇ／５０ｋｇ体重である。
別の好ましい実施形態では、被験体は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を含む。
別の好ましい実施形態では、非ヒト哺乳動物は、マウス及びラットなどのげっ歯類、及びサルなどの霊長類を含む。
別の好ましい実施形態では、方法は、非治療的又は非診断的である。
第９の態様においては、実施形態における本開示は、炎症関連疾患を予防及び／又は治療するための方法を提供し、前記方法は、第３の態様から第５の態様の組成物を被験体に投与して、炎症関連疾患を予防及び／又は治療することを含む。
別の好ましい実施形態では、組成物は、経口投与される。
別の好ましい実施形態では、投与量は、１日当たり０．０１～５ｇ／５０ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．１～２ｇ／５０ｋｇ体重である。
別の好ましい実施形態では、被験体は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を含む。
別の好ましい実施形態では、非ヒト哺乳動物は、マウス及びラットなどのげっ歯類、及びサルなどの霊長類を含む。
別の好ましい実施形態では、方法は、非治療的又は非診断的である。
前記した本開示の技術的特徴及び以下に具体的に記載される技術的特徴（実施例など）を互いに組み合わせて、本開示の範囲（紙面の都合上再掲せず）内で新しい又は好ましい技術的解決策を形成できることを理解されたい。
図１は、対照群、モデル群、並びにＶＳＬ＃３及びＴＦ０１－１１の各処理群のマウスの体重変化を示す。図１から分かるように、対照群のマウスの体重はゆっくりと増加しており、一方、ＤＳＳ誘発モデル群のマウスの体重は減少し続けている。７日目に、モデル群のマウスの体重損失は、対照群と比較して最も有意であり、一方、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３の処理は、ＵＣマウスの体重損失を遅らせることができる。７日目に、ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３の各処理群のマウスの体重損失は、モデル群と比較して有意に制御された。このことは、２種のプロバイオティック細菌が、ＵＣ疾患によって引き起こされる体重損失を制御できることを示す。７日目のＴＦ０１－１１群のマウスの体重は、ＶＳＬ＃３群よりも僅かに高く、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１が、ＵＣマウスの体重損失に関してＶＳＬ＃３よりも僅かに優れた効果を発揮することを示している。 図２は、対照群、モデル群、並びにＶＳＬ＃３及びＴＦ０１－１１の各処理群のマウスのＤＡＩ変化を示す。図２から分かるように、対照群のマウスのＤＡＩは、ポジティブな一定且つ低いレベルを維持し、一方、ＤＳＳ誘発マウスは、一連の病理のためＤＡＩレベルの上昇を示す。モデル群のマウスのＤＡＩは、３日目に対照群に対して有意となり、７日目に最高レベルに達する。プロバイオティック細菌の介入は、ＤＡＩの上昇を制御することができる。具体的には、ＴＦ０１－１１群のマウスのＤＡＩは、５日目にモデル群に対して有意なレベルに達し、ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３の各処理群のマウスのＤＡＩは、７日目にモデル群に対してある程度制御されている。７日目のＴＦ０１－１１群のマウスのＤＡＩは、ＶＳＬ＃３群よりも僅かに低く、このことは、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１が、ＵＣマウスのＤＡＩ上昇の制御に関してＶＳＬ＃３よりも僅かに優れた効果を発揮することを示している。 図３は、対照群、モデル群、並びにＶＳＬ＃３及びＴＦ０１－１１の各処理群のマウスの結腸の長さを示す。図３から分かるように、ＤＳＳにより誘発された一連の病理のため、モデル群のマウスの結腸長さは、７日目に、対照群よりも有意に短い。プロバイオティック細菌の介入は、結腸長さの短縮を制御することができる。ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３の各群のマウスの結腸の長さは、７日目に、モデル群に対して有意なレベルに達する。７日目の結腸長さによれば、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１が、ＵＣマウスの結腸長さの短縮の制御に関してＶＳＬ＃３と同等の効果を発揮することが分かる。
驚くべきことに、本発明者らは、広範且つ徹底的な研究及び実験の後に、酪酸桿菌（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）が、炎症関連疾患（例えば、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など）及び関節リウマチ）を予防及び／又は治療する効果を示すことを見出した。本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉを含む活性組成物は、実験被験体に活性組成物を与えることにより、体重損失を制御し、疾患活動性指数（ＤＡＩ）を減少させ、腸病変を軽減することができ、したがって炎症関連疾患の諸症状（例えば、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など）及び関節リウマチ）などを効果的に軽減できることが見出された。これに基づいて、本発明者らは本開示を達成した。
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、様々な成分が、本開示の混合物又は組成物中に一緒に適用できることを意味する。したがって、「本質的に～からなる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ・・・」及び「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ・・・）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語の範囲に包含される。
本明細書で使用される「成長因子」という用語は、特にビタミン、プリン、ピリミジン、又はそれらの組合せの栄養素を含む乳成長因子を含む。
ここで、ビタミンとしては、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＡ前駆体、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、ビタミンＫ、葉酸、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
プリンとしては、プリンヌクレオシドの５’－リン酸エステルを含むプリンヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。
プリンヌクレオシドの５’－リン酸エステルは、イノシン酸（イノシン－５’－リン酸エステル；ＩＭＰ）、グアニル酸（グアノシン－５’－リン酸エステル；ＧＭＰ）、キサンチル酸（キサントシン－５’－リン酸エステル；ＸＭＰ）、アデニル酸（アデノシン－５’－リン酸エステル；ＡＭＰ）、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
ピリミジンは、ピリミジン構造を含む全ての物質を含む。
本明細書で使用される「哺乳動物の体重損失を制御すること」、「哺乳動物の体重損失を遅らせること」、「哺乳動物の体重減少を制御すること」、及び「哺乳動物の体重減少を遅らせること」という用語は、相互変換可能に用いることができ、実験動物の体重が、炎症の重症度の増加により、潰瘍性大腸炎モデルの構築中に減少することを意味する。体重損失率は、初期の体重に対する減少した体重の割合である。体重がより減少するほど、疾患はより深刻になる。哺乳動物における潰瘍性大腸炎の治療中、本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、実験動物の体重損失を制御し、疾患の症状を緩和することができる。
疾患活動性指数（ＤＡＩ）
本明細書で使用される「疾患活動性指数」という用語は、患者又は罹患動物における３つの指標（即ち、体重損失率、糞便粘度、及び糞便出血）の包括的スコアを意味する。
Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉとその適用
本明細書で使用される「酪酸桿菌」、「Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ」、及び「本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ」という用語は、相互変換可能に用いることができる。本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生理学的特徴は、以下の通りである。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉのコロニーは、ペプトン酵母エキスグルコース（ＰＹＧ）培地を含むプレートで、嫌気性条件下、３７℃で４８時間培養した後、偽根様の不規則な縁部を有するオフホワイト、不透明、且つ滑らかな外観を呈し、約２ｍｍの直径を有する。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１は、グラム染色及び顕微鏡観察によって、グラム陽性細菌と同定される。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１は、桿状で、胞子を生成せず、鞭毛を有し、可動である。この細菌の直径は、約０．５～１．０ｍｍであり、長さは、約２．０～８．０ｍｍである。本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、カタラーゼに対して陰性であり、３０～４２℃の温度範囲、好ましくは３７℃で増殖し、６．０～８．５のｐＨ範囲及び２％ＮａＣｌに対して耐性である。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、発酵後に数種の炭水化物、例えば、キシロース、ガラクトース、ラフィノース、グルコース、マルトース、セロビオース、スクロース、デンプン、及びグリコーゲンを生成でき、且つ主に、酢酸と酪酸を生成する。
別の好ましい実施形態では、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む。
本開示は、炎症関連疾患、例えば、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など）及び関節リウマチの予防及び／又は治療におけるＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの使用を提供する。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）は、被験体におけるモデルを誘発するために使用される。菌株Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１は、（ｉ）被験体の体重損失を制御すること、（ｉｉ）疾患活動性指数（ＤＡＩ）を減少させること、及び（ｉｉｉ）腸病変を軽減することからなる群から選択される１つ以上における使用のためのものである。本開示の好ましい実施形態によれば、Ｃ５７ｂｌ／６マウスを実験マウスとして使用し、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を使用してモデルを誘発し、これにより潰瘍性大腸炎（ＵＣ）マウスモデルを得て、次いでこれをＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１で処理する。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１処理ＵＣマウスモデルは、未処理対照群（即ち、モデル群）と比較して、体重損失の遅延、炎症関連疾患（例えば、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など）、関節リウマチ）に関連する指標の低減、例えば、腸病変の軽減（結腸の長さの短縮の遅延、結腸の炎症反応の減少など）、疾患活動性指数（ＤＡＩ）などの減少を示す。したがって、この株は、炎症関連疾患、例えば、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など）及び関節リウマチなどの予防及び／又は治療に有用であり得る。
組成物とその用途
本開示は、組成物も提供する。好ましくは、組成物は、食品組成物、ヘルスケア組成物、医薬組成物、飲料組成物、又は飼料組成物を含む。より好ましくは、組成物は、医薬組成物である。組成物は、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの有効量を含む。好ましい実施形態では、組成物は、乳成長因子などの成長因子を更に含む。好ましい実施形態では、組成物は、乳酸菌、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプロバイオティクス；及び／又はフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ラクトスクロース（ＬＡＣＴ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イヌリン、オリゴ糖、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプレバイオティクスを更に含む。好ましい実施形態では、組成物は、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質（例えば、保護剤など）を更に含み、この物質は、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、竹の抗酸化剤、Ｄ－イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質（例えば、保護剤など）は、組成物の総重量に基づいて、０．１％～２％、好ましくは０．５％～１．５％、より好ましくは０．５％～１．０％の重量比である。
好ましい実施形態では、組成物は、液体製剤、固体製剤、又は半固体製剤である。
好ましい実施形態では、液体製剤は、溶液製品又は懸濁液製品からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、組成物の剤形は、粉末、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル、顆粒、懸濁液、溶液、シロップ、ドロップ、舌下錠剤、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
本開示の組成物は、経口液剤、錠剤、注射剤、口腔内崩壊錠、凍結乾燥粉末、又はカプセルのいずれかの形態で、好ましくは腸溶剤（カプセルなど）の剤形で投与することができる。本開示において、使用される賦形剤、薬学的に許容されるビヒクル、及び担体は、主に、細菌又はその代謝産物に適した性質に応じて選択され、細菌又はその代謝産物が、特別な兆候を示さずに、スムーズに胃を通過し、投与された被験体に吸収されるのに有益である必要な具体的投与手段に応じて選択される。これらの物質は、投与経路に応じて選択することができる。
本開示の組成物は、例えば、組成物自体の安定化、又は容易に分散され得ること、又は適切な味の付与のために、医薬製剤に一般に有用である追加の賦形剤を更に含むことができる。
賦形剤のうち、適切な例としては、イヌリン、フルクトース、デンプン、キシロオリゴ糖、二酸化ケイ素、緩衝剤、及び香味剤が挙げられる。
本開示の医薬製剤は、補助活性成分を更に含むことができる。
ラクトース、マルトデキストリン、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンノース、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などはいずれも、本開示の医薬組成物の担体、賦形剤、希釈剤などとして使用することができる。
更に、本開示の医薬組成物は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁安定剤、防腐剤、甘味剤、風味剤などを更に含むことができる。本開示の医薬組成物は、医薬組成物の活性成分（即ち、微生物）が胃酸によって破壊されることなく胃をスムーズに通過できるように、様々な周知の方法により腸溶性コーティング製剤として製造することができる。
更に、本開示の微生物は、従来の方法により調製されたカプセルの形態で使用され得る。例えば、本開示の標準的賦形剤及び凍結乾燥微生物を混合して丸剤を得、これをその後ゼラチンカプセルに分配する。更に、本開示の微生物及び薬学的に許容される賦形剤（例えば、液体ガム、セルロース、ケイ酸塩、鉱油など）は、懸濁物又は分散物として混合及び調製することができ、そのような懸濁物又は分散物は、ソフトゼラチンカプセルに充填することができる。
本開示の医薬組成物は、経口使用のための腸溶性コーティング錠剤として調製することができる。本開示における「腸溶性コーティング」という用語は、従来の薬物に許容される全てのコーティングを含む。これらのコーティングは胃酸によって分解されないが、小腸で完全に分解され、その後、本開示の微生物を迅速に放出することができる。本開示の腸溶性コーティングは、胃液合成用のＨＣｌ溶液（例えば、ｐＨ＝１など）中で３６℃～３８℃で２時間超維持することができ、好ましくは腸液合成用の緩衝液（例えば、ｐＨ＝７．０など）中に１時間以内維持することができる。
本開示の腸溶性コーティングは、１錠剤当たり約１６～３０ｍｇ、好ましくは１錠剤当たり１６～２５ｍｇ、より好ましくは１錠剤当たり１６～２０ｍｇの量でコーティングされる。本開示における腸溶性コーティングの厚みは、５～１００μｍ、理想的には２０～８０μｍである。腸溶性コーティングの成分は、公知の従来のポリマーから選択される。
本開示の好ましい腸溶性コーティングは、セルロースアセタートフタラートポリマー又はセルロースアセタートトリメリタートポリマーとメタクリル酸とのコポリマー、例えばメタクリル酸とメチルセルロースヒドロキシプロピルフタラート又はそのエステル誘導体とのコポリマーによって調製され、メタクリル酸の量は、４０％超である。
本開示の腸溶性コーティングで使用されるセルロースアセタートフタラートは、約４５～９０ｃｐの粘度、１７～２６％のアセチル含量、及び３０～４０％のフタル酸含量を有する。腸溶性コーティングに使用されるセルロースアセタートトリメリタートは、約５～２１ｃｐの粘度、及び１７～２６％のアセチル含量を有する。Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造されたセルロースアセタートトリメリタートを、本開示における腸溶性コーティング材料として使用することができる。
本開示の腸溶性コーティングに使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、一般に、分子量が２０，０００～１３０，０００ダルトン（理想的には、８０，０００～１００，０００ダルトン）、ヒドロキシプロピル含量が５～１０％、メトキシル含量が１８～２４％であり、フタロイル含量が２１～３５％である。
本開示の腸溶性コーティングに使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、日本の信越化学工業株式会社によって製造されたＨＰ５０である。ＨＰ５０は、６～１０％のヒドロキシプロピル、２０～２４％のメトキシ、及び２１～２７％のプロピルを含み、分子量は８４，０００ダルトンである。別の腸溶性コーティング材料は、ＨＰ５５であり、５～９％のヒドロキシプロピル、１８～２２％のメトキシ、及び２７～３５％のフタル酸を含み、分子量は７８，０００ダルトンである。
本開示の腸溶性コーティングは、従来の方法によりコアに腸溶コーティング溶液をスプレーすることにより調製される。腸溶性コーティング法のための溶媒は、アルコール（例えば、エタノールなど）、ケトン（例えば、アセトンなど）、ハロゲン化炭化水素化合物（例えば、ジクロロメタンなど）、又はそれらの組合せである。ジ－ｎ－ブチルフタラート及びグリセリルトリアセタートなどの軟化剤は、軟化剤約０．０５部（又は約０．３部）、コーティング１部の比率で腸溶性コーティング溶液に添加される。スプレー法は連続的に実施することが好ましく、スプレー材料の量は、コーティングの条件にしたがって制御することができる。スプレー圧は柔軟に調整でき、通常、平均圧力１～１．５Ｐａで理想的な結果となる。
本明細書における「薬学的に有効な量」とは、ヒト及び／又は動物にとって機能的又は活性であり、ヒト及び／又は動物にとって許容可能な量を意味する。例えば、本開示では、１×１０～１×１０１５ｃｆｕ／ｍｌ又はｃｆｕ／ｇ（特に、１×１０４～１×１０１０ｃｆｕ／ｍｌ又はｃｆｕ／ｇ、特に、１×１０６～１×１０１０ｃｆｕ／ｍｌ又はｃｆｕ／ｇ）のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ及び／又はその代謝産物を含む製剤を調製することができる。
Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉが医薬組成物の製造に使用される場合、使用されるＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ又はその代謝産物の有効投与量は、投与経路及び治療される疾患の重症度に応じて異なり得る。内部投与に適した剤形は、約１×１０～１×１０１５ｃｆｕ／ｍｌ又はｃｆｕ／ｇ（特に、１×１０４～１×１０１０ｃｆｕ／ｍｌ又はｃｆｕ／ｇ、より詳細には１×１０６～１×１０１０ｃｆｕ／ｍｌ又はｃｆｕ／ｇ）の活性なＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ又は発酵により生成されるその活性成分を、固体又は液体の薬学的に許容される担体とよく（ｃｌｏｓｅｌｙ）混合されて含む。この投与レジメンは、最良の治療応答を得るために調整できる。例えば、数回に分けた用量を毎日投与する、又は治療状態の緊急の必要性に応じて用量を相対的に減らすことができる。
Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ又はその代謝産物は、経口経路などによって投与することができる。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ又はその代謝産物の性質と必要な具体的投与手段に適している限り、固体担体は、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロース、及び白土を含み、液体担体は、培養培地、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、及び食用油（例えば、トウモロコシ油、落花生油、ゴマ油など）を含む。医薬組成物の製造において一般に使用されるアジュバントも有利に含めることができ、例えば、香味剤、顔料、防腐剤、並びにビタミンＥ、ビタミンＣ、ＢＨＴ、及びＢＨＡなどの抗酸化剤を含めることができる。
製造及び投与の容易さの観点から、好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤及び／又は固体充填又は液体充填カプセルである。好ましくは、経口投与である。
本開示の組成物は、１日当たり１回又は数回、個体に投与される。投与の用量単位は、物理的に分離され、ヒト又は他の哺乳動物の全ての個体への適用に適した用量を意味する。各単位は、薬学的に許容される担体及び本開示の微生物の治療有効量を含む。投与量は、患者の体重及び炎症関連疾患（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など）、関節リウマチなど）の重症度、含まれる補助活性成分、及び使用される微生物によって異なる。更に、可能であれば、組成物は、必要に応じて別々に連続的に投与することができる。したがって、投与量は、本開示の範囲を限定しない。また、本開示における「組成物」とは、薬剤だけでなく、機能性食品及び健康補助食品も意味する。好ましい実施形態では、組成物は、飲料、食品、医薬品、動物飼料などを含む。
好ましい実施形態では、本開示は、更に、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ及び／又はその代謝産物の有効量と、バランスとしての、食品として許容される担体とを含む食品組成物を提供する。食品組成物の剤形は、固体製品、乳製品、溶液製品、粉末製品、又は懸濁物製品から選択される。好ましい実施形態では、食品組成物は、乳成長因子などの成長因子を更に含むことができる。好ましい実施形態では、組成物は、乳酸菌、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプロバイオティクス；及び／又はフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ラクトスクロース（ＬＡＣＴ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イヌリン、オリゴ糖、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプレバイオティクスを更に含む。好ましい実施形態では、組成物は、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質（例えば、保護剤など）を更に含み、この物質は、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、竹の抗酸化剤、Ｄ－イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ、又はそれらの組合せを含む。
好ましい実施形態では、組成物は、以下の組成を有する：
１×１０～１×１０１５ｃｆｕ／ｍＬのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ及び／又はその代謝産物；及び
食品として又は薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤。
別の好ましい実施形態では、組成物は、以下の組成を有する：
１×１０４～１×１０１０ｃｆｕ／ｍＬのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ及び／又はその代謝産物；及び
食品として又は薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤。
微生物生態学的製剤
微生物生態学的製剤は、プロバイオティクス及びその代謝産物を含む生物学的製剤、又はプロバイオティクスを供給することができる栄養サプリメント剤であり、腸内の微生物の生態バランスを調整及び維持することができ、ヒトの健康を改善する目的を達成する。微生物生態学的製剤は、主に、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及びシンバイオティクスを含む。
本開示では、微生物生態学的製剤は、（ａ）Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ及び／又はその代謝産物の安全且つ有効な量；及び（ｂ）食品として許容される又は薬学的に許容される担体を含む。好ましい実施形態では、製剤は、好ましくはビタミン、プリン、及び／又はピリミジンを含む乳成長因子などの成長因子を更に含む。好ましい実施形態では、製剤は、乳酸菌、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプロバイオティクス；及び／又はフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ラクトスクロース（ＬＡＣＴ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イヌリン、オリゴ糖、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプレバイオティクスを更に含む。好ましい実施形態では、組成物は、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの生存率を維持することができる物質（例えば、保護剤など）を更に含み、この物質は、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、竹の抗酸化剤、Ｄ－イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉの培養方法
本開示においては、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、ペプトン酵母エキスグルコース（ＰＹＧ）培地（Ｈｕａｎｋａｉ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．より購入）にて、３７℃で４８時間～７８時間培養される。
哺乳動物の腸病変を軽減するための方法
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、動物飼料、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、動物、好ましくはマウス又はウサギである。
哺乳動物の体重損失を制御する及び／又は疾患活動性指数（ＤＡＩ）を減少させるための方法
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、動物飼料、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、動物、好ましくはマウス又はウサギである。
炎症関連疾患を予防及び／又は治療するための方法
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、動物飼料、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、動物、好ましくはマウス又はウサギである。
本開示の利点としては、主に以下の点が挙げられる。
（ａ）本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、炎症関連疾患（例えば、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など）、関節リウマチなど）に関連する指標を有意に低減することができ、例えば、体重損失を制御する、腸の病変を軽減する（結腸の長さの短縮の遅延、結腸での炎症反応の低減など）、疾患活動性指数（ＤＡＩ）などを低減することが挙げられる。
（ｂ）本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、ＵＣマウスに対して以下の効力を示す：即ち、ＤＳＳにより誘発されるＵＣマウスの体重損失を効果的に制御すること、マウスの疾患活動性指数（ＤＡＩ）の上昇を抑制すること、及びマウスの腸病変を軽減すること。
（ｃ）本開示のＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉは、潰瘍性大腸炎に対して有意な緩和効果を有し、具体的には、潰瘍性大腸炎を有するマウスの病理学的表現型において有意な改善を示すことができ、特にマウスの体重損失を制御し、マウスの疾患活動性指数（ＤＡＩ）を低下させ、ＵＣマウスにおける結腸長さの短縮を制御することができる。
本開示を、特定の実施形態を参照しつつ、以下に更に記載する。これらの例は、本開示を説明するためだけのものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。以下の実施例で具体的に示されていない実験方法の条件は、通常、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８９）に記載されている従来の条件、若しくはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｐｅａｒｓｏｎ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｊａｍｅｓ Ｃａｐｐｕｃｃｉｎｏ及びＮａｔａｌｉｅ Ｓｈｅｒｍａｎ編集）に記載されている従来の条件、又は製造業者により提案される条件にしたがう。
特段の断りがない限り、実施例で使用される材料及び剤は、いずれも市販品である。
実施例１ ＵＣマウスに対するＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１の処理
この実施例で選択されたマウスモデルは、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ、分子量３６０００～５００００、米国のＭＰＢＩＯから購入）によって誘発された潰瘍性大腸炎マウスモデルとした。これは、０．１５％のＤＳＳをＣ５７ｂｌ／６マウスに７日間、継続的に給餌することにより構築した。使用したＣ５７ｂｌ／６マウスは、Ｈｕｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒから購入した。それらは、８ヶ月齢、体重２０ｇ±２ｇで、特定病原体フリー（ＳＰＦ）レベルの動物施設に収容された。
合計４８頭の実験マウスをランダムに４つの群（即ち、１群１２頭のマウス）に分けた：
正常群（即ち、対照群）；各マウスに通常の給餌をした。
モデル群（ＤＳＳにより誘発）；各マウスに１日当たり０．２ｍｌのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を胃内投与した。
ＴＦ０１－１１処理群（ＤＳＳにより誘発）；各マウスに１日当たり０．２ｍｌのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１（寄託番号ＣＧＭＣＣ１０９８４にてＢＧＩ ＳＨＥＮＺＨＥＮから入手）細菌溶液を胃内投与した。
ＶＳＬ＃３処理群（ＤＳＳにより誘発）；各マウスに１日当たり０．２ｍｌのプロバイオティクスＶＳＬ＃３（米国のＡｌｆａｓｉｇｍａから購入、臨床におけるＵＣの治療的プロバイオティクス）を胃内投与した。
Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１処理プロセスは、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１細菌溶液の２４時間の培養、遠心分離による細菌細胞の回収、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）による懸濁、細菌濃度の１０９ｃｆｕ／ｍｌへの調整、及び１日当たり２００μｌの、各マウスへの胃内投与を含んだ。
ＶＳＬ＃３処理プロセスは、また、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）による懸濁、プロバイオティクス濃度の１０９ｃｆｕ／ｍｌへの調整、及び１日当たり２００μｌのＶＳＬ＃３の、各マウスへの胃内投与を含んだ。
Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３は、それぞれＤＳＳモデリング前の最初の３日間に胃内投与された。マウスの飲料水にＤＳＳを添加し、マウスにＤＳＳを含む飲料水を７日間、自由摂取させることでＵＣモデルを構築した。マウスの体重、食餌、及び水の消費量を毎日記録し、マウスの糞便特性及び便潜血も観察した。１日目、３日目、５日目、及び７日目のマウスの疾患活動性指数（ＤＡＩ）を、表１のＤＡＩスコアリング基準にしたがって計算した。実験の終了後にマウスを屠殺し、全マウスの血液サンプリングをした。屠殺は、頸部脱臼により行った。結腸組織の回収、撮像、体重測定、及び結腸の長さの測定を行った。結腸組織は、－８０℃の冷蔵庫及びパラホルムアルデヒド中で保存した。
Figure 0007189954000001
表中の糞便特性は、具体的には以下のようである。即ち、正常な糞便とは、糞便が有形であることを意味し、軟便とは、糞便が粘性で半有形であるが肛門に付着しないことを意味し、水様下痢は、糞便が水っぽく、肛門に付着することがあることを意味する。表中の便潜血は、具体的には以下のようである。正常な糞便とは、潜血が陰性であることを意味し、目に見える出血とは、糞便が赤色又は茶色の血液を有することを意味し、血液の存在とは、肉眼では見えないが、テトラメチルベンジジンで検出できることを意味する。ＤＡＩ指数は、体重損失、糞便特性、及び便潜血の積分の合計を意味する。
以下において、ＤＳＳ誘発ＵＣマウスモデルに対する治療効果を、それぞれ体重損失、ＤＡＩ、及び結腸の長さの比較により測定した。
１．１ 体重変化
処理前後のマウスの体重変化を、以下の表２及び図１に示す。
Figure 0007189954000002
表２の結果は、対照群のマウスの体重がゆっくりと増加しているのに対し、３つのＤＳＳ誘発群のマウスの体重が減少し続けていることを示す。３日目に、モデル群のマウスの体重は、対照群と比較して有意に減少し始めた（＊Ｐ＜０．０５）。７日目に、モデル群と対照群の体重差は、より有意であった（＊＊Ｐ＜０．０１）。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１とＶＳＬ＃３の介入により、ＵＣマウスの体重損失を遅らせることができる。７日目に、ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３の各群のマウスの体重損失は、モデル群と比較して有意に制御された（▲Ｐ＜０．０５）。結果は、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１とＶＳＬ＃３が、ＵＣ疾患により引き起こされる体重損失を制御できることを示す。７日目に、ＴＦ０１－１１群のマウスの体重は、ＶＳＬ＃３群よりも僅かに重く、これは、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１がＵＣマウスの体重損失の制御に関してＶＳＬ＃３と同等又は更に優れた効果を達成できることを示す。
１．２ ＤＡＩ変化
ＤＳＳ誘発ＵＣマウスのＤＡＩ指数は、体重損失、糞便特性、及び便潜血の変化により変化した。処理前後のマウスのＤＡＩ指数の変化を、表３及び図２に示す。
Figure 0007189954000003
表３及び図２のデータは、対照群のマウスのＤＡＩは基本的に変化しない一方で、モデル群、ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３の各群のマウスのＤＡＩは、ＤＳＳの誘発と共に徐々に増加することを示す。３日目に、モデル群のマウスのＤＡＩは、対照群と比較して有意に増加し始めた（＊Ｐ＜０．０５）。７日目に、モデル群のマウスのＤＡＩは、対照群と比較して最高レベルに達した（＊＊Ｐ＜０．０１）。プロバイオティック細菌の介入は、ＤＡＩの増加を制御することができ、ＴＦ０１－１１群のマウスのＤＡＩは、モデル群と比較して、５日目に有意に制御され（▲Ｐ＜０．０５）；ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３の各群のマウスのＤＡＩは、モデル群と比較して、７日目に、有意に低下している（▲Ｐ＜０．０５）。ＴＦ０１－１１群のマウスのＤＡＩは、ＶＳＬ＃３群よりも僅かに低く、このことは、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１が、ＵＣマウスの体重損失の制御に関してＶＳＬ＃３と同等又は更に優れた効果を達成できることを示す。
１．３ 結腸の長さの変化
潰瘍と炎症が結腸組織の短縮を引き起こすことから、ＵＣモデルマウスの結腸組織は変化することがある。処理後、解剖により測定したマウスの結腸の長さを、表４及び図３に示す。
Figure 0007189954000004
表４及び図３の結果は、モデル群のマウスの結腸組織が、ＤＳＳ誘発後７日目に有意に短縮されることを示す。これは、対照群と比較しても非常に有意である（＊＊Ｐ＜０．０１）。本開示のプロバイオティック細菌（即ち、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１及びＶＳＬ＃３）の介入は、マウスの結腸短縮を有意に制御することができ、これは、モデル群と比較して非常に有意である（＊Ｐ＜０．０５）。表４のデータによると、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１は、ＵＣマウスの結腸短縮に関して、ＶＳＬ＃３と比較して同等の効果を達成することができることが分かる。
実施例２ Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む食品組成物
原材料及びその割合を表５に示した。
Figure 0007189954000005
前記組成に係る割合でミルクと糖を混合し、完全に混合されるまで攪拌し、予熱し、２０Ｍｐａの圧力でホモジナイズし、次いで、約９０℃で５～１０分間滅菌し、４０～４３℃に冷却した後、保護剤（ビタミンＣ）を添加し、１～１００×１０６ｃｆｕ／ｇのＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１の植菌を行うことにより、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む食品組成物を得た。
実施例３ Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む医薬組成物
原材料及びその割合を表６に示した。
Figure 0007189954000006
各割合のラクトース、イーストパウダー、及びペプトンを精製水と混合して均一にし、６０～６５℃に予熱し、２０Ｍｐａの圧力でホモジナイズし、その後、約９０℃で２０～３０分間滅菌し、３６～３８℃に冷却し、その後、ビタミンＣを添加し、１～５０×１０６ｃｆｕ／ｍＬの活性なＢｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１Ｃを植菌し、その後、３６～３８℃でｐＨ６．０まで発酵させ、遠心分離し、含水量３％未満まで凍結乾燥し、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む凍結乾燥製品を得た。Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む凍結乾燥製品０．５ｇを秤量し、等量のマルトデキストリンと保護剤（例えば、ビタミンＣ、システインなど）と混合し、カプセル状にカプセル化することにより、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む医薬組成物を得た。
実施例４ 潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの炎症関連疾患を治療するための薬剤の製造
４．１ 細菌溶液の調製
Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１（１×１０９ｃｆｕ／ｍｌ）を、ペプトン酵母エキスグルコース（ＰＹＧ）培地で３７℃にて２～３日間、嫌気的に発酵させた。
４．２ 成長因子の調製
脱脂乳とカゼインを混合し、遠心分離し、限外濾過して、ビタミン、プリン、及び／又はピリミジンの栄養素を含む乳成長因子の粗抽出物を得た。
４．３ 医薬剤形の製造
５容量（ｍｌ）の成長因子と１容量（ｍｌ）の保護剤（例えば、ビタミンＣ、システインなど）を１００容量（ｍｌ）の、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１の発酵後細菌溶液に添加し、均一になるまで十分に攪拌し、その後、デンプン賦形剤（例えば、マルトデキストリンなど）を添加することによって、Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ ＴＦ０１－１１を含む医薬又は医薬剤形を得た。
本明細書中に言及される刊行物はいずれも、各文献が、本出願において参照として引用されているかのように、参照により援用される。本開示の前記教示を読めば、当業者は、様々な変更又は修正を行うことができ、それらの等価物は、添付の請求項に定義される特許請求の範囲に含まれることも理解されたい。

Claims (14)

  1. 潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を予防及び／又は治療するための薬剤の製造におけるブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）の使用であって、
    前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）が、寄託番号ＣＧＭＣＣ１０９８４のブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ） ＴＦ０１－１１であることを特徴とする使用。
  2. 前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）が、以下からなる群から選択される１つ以上の活性を示すことが可能である請求項１に記載の使用：
    （ｉ）哺乳動物における体重損失を制御すること；
    （ｉｉ）哺乳動物における疾患活動性指数（ＤＡＩ）を減少させること；及び
    （ｉｉｉ）哺乳動物における腸病変（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ）を軽減すること。
  3. それを必要とする被験体における潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の予防及び／又は治療のための組成物であって、前記組成物が、
    （ａ）ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）の安全且つ有効な量、及び
    （ｂ）食品として許容される又は薬学的に許容される担体
    を含み、
    前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）が、寄託番号ＣＧＭＣＣ１０９８４のブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ） ＴＦ０１－１１であることを特徴とする組成物。
  4. 前記組成物が、プロバイオティクス及び／又はプレバイオティクスを更に含む請求項３に記載の組成物。
  5. 前記プロバイオティクスが、乳酸菌、ビフィズス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ラクトバチルスアシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、又はそれらの組合せからなる群から選択される請求項４に記載の組成物。
  6. 前記プレバイオティクスが、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ラクトスクロース（ＬＡＣＴ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イヌリン、オリゴ糖、又はそれらの組合せからなる群から選択される請求項４に記載の組成物。
  7. 前記組成物が、前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）の生存率を維持することができる物質を更に含む請求項３から６のいずれかに記載の組成物。
  8. 前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）の生存率を維持することができる物質が、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、Ｄ－イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ、又はそれらの組合せからなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
  9. 前記組成物が、前記組成物の総体積又は総重量に基づいて、１×１０～１×１０１５ｃｆｕ／ｍＬ又はｃｆｕ／ｇの前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）、好ましくは１×１０４～１×１０１０ｃｆｕ／ｍＬ又はｃｆｕ／ｇの前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）を含む請求項３から８のいずれかに記載の組成物。
  10. 前記組成物が、経口投与される請求項３から９のいずれかに記載の組成物。
  11. 前記被験体が、ヒト又は非ヒト哺乳動物を含む請求項３から１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 前記組成物が、食品組成物、ヘルスケア組成物、医薬組成物、飲料組成物、飼料組成物、又はそれらの組合せである請求項３から１１のいずれかに記載の組成物。
  13. 前記組成物の剤形が、粉末、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル、顆粒、懸濁液、溶液、シロップ、ドロップ、及び舌下錠剤からなる群から選択される請求項３から１２のいずれかに記載の組成物。
  14. 潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における組成物の使用であって、前記組成物が、
    （ａ）ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）の安全且つ有効な量、及び
    （ｂ）薬学的に許容される担体
    を含み、
    前記ブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ）が、寄託番号ＣＧＭＣＣ１０９８４のブチリバクテルインテスティーニ（Ｂｕｔｙｒｉｂａｃｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ） ＴＦ０１－１１であることを特徴とする使用。
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