CN118147021A - 一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌及其应用，所述缓解痛风性关节炎的复合益生菌由长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株和唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius LS97菌株组成。本发明发现两种菌株能够相互配合、相互促进、在缓解痛风性关节炎方面的效果上协同增效，具体表现为：能够减轻痛觉敏感反应力；能够减少关节中白细胞数和中性粒细胞聚集；能够降低关节周围组织中髓过氧化物酶的活性；能够减少炎症因子CXCL1和IL‑1β的产生；能够增加关节组织中抗炎细胞因子IL‑10的表达水平。
Description
技术领域
本发明属于益生菌技术领域，涉及一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌及其应用。
背景技术
痛风是一种严重影响关节健康的疾病，其发病机制与尿酸代谢紊乱密切相关。当患者体内的尿酸水平升高时，尿酸结晶会在关节和周围组织中沉积，引发剧烈的疼痛和炎症反应。这些尿酸结晶堆积在关节内，特别是在脚趾、脚踝、膝盖和手指等关节部位，造成急性关节炎发作。患者可能会经历突发性的疼痛和肿胀，甚至在轻微的触碰下都会引发剧烈疼痛。除了急性痛风性关节炎外，痛风还可能导致慢性关节炎，长期的尿酸沉积可能在关节周围形成痛风石，影响关节功能。
因此，痛风不仅仅是一种关节疾病，更是一种对患者整体健康和生活质量造成严重影响的疾病，及时的诊断和治疗对于缓解症状、预防复发至关重要。益生菌能够促进肠道内有益菌群的平衡，可能有助于改善尿酸的代谢，减少其在体内的生成或提高其排泄速度。肠道菌群的失衡与痛风的发病机制有关，益生菌能够通过维护肠道菌群的平衡，减少有害菌的生长，间接影响尿酸代谢，从而可能对痛风的预防和缓解产生积极的影响。因此，使用益生菌控制肠道微生物群或许是一种有效的治疗或预防措施，可以改善高尿酸，缓解痛风等问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌及其应用，具体提供一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌、缓解痛风性关节炎的益生菌剂、及其在制备预防、改善或治疗痛风性关节炎的产品中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌，所述缓解痛风性关节炎的复合益生菌由保藏编号为CGMCC No. 10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longumBL21菌株和保藏编号为CGMCC No. 16922的唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius LS97菌株组成。
本发明创造性地开发了一种全新的益生菌复配方式和一种全新的防治痛风的策略，即将长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株和唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius LS97菌株进行复配联用，发现两者能够相互配合、相互促进、在缓解痛风性关节炎方面的效果上协同增效，具体表现为：（1）能够减轻痛觉敏感反应力；（2）能够减少关节中白细胞数和中性粒细胞聚集；（3）能够降低关节周围组织中髓过氧化物酶的活性；（4）能够减少炎症因子CXCL1和IL-1β的产生；（5）能够增加关节组织中抗炎细胞因子IL-10的表达水平。
在使用菌量一致的情况下，与单一的BL21菌株或单一的LS97菌株干预方式相比，两种菌的复配在缓解和改善痛风性关节炎方面的效果上显著提高。因此，将该复合益生菌用于制备预防、缓解或治疗痛风性关节炎的产品中具有很好的前景。同时，两种菌均为益生菌，产品的安全性高，且不易产生抗性。
优选地，所述BL21菌株与LS97菌株的活菌数之比为1:10-10:1，例如1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
第二方面，本发明提供一种缓解痛风性关节炎的益生菌剂，所述益生菌剂中的菌株包括第一方面所述的复合益生菌。
优选地，在所述益生菌剂中，活菌总数不低于1×109 CFU/mL或1×109 CFU/g，例如1×109 CFU/g（CFU/mL）、2×109 CFU/g（CFU/mL）、5×109 CFU/g（CFU/mL）、8×109 CFU/g（CFU/mL）、1×1010 CFU/g（CFU/mL）、5×1010 CFU/g（CFU/mL）、1×1011 CFU/g（CFU/mL）、1×1012 CFU/g（CFU/mL）、1×1013 CFU/g（CFU/mL）等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
本发明所涉及的益生菌剂的剂型不受限制，包括最常用的冻干粉剂，或进一步制得的胶囊剂、片剂或颗粒剂。
优选地，所述益生菌剂的剂型为冻干粉剂，其由如下的制备方法制得：
将BL21菌株与LS97菌株分别接种于培养基中依次进行活化和发酵培养，得到发酵液；发酵液分别离心，与冻干保护剂混合后进行冷冻干燥，得到BL21菌粉与LS97菌粉；将BL21菌粉与LS97菌粉按照活菌数配比进行混合，得到所述缓解痛风性关节炎的益生菌剂。
优选地，所述冻干保护剂选自脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
进一步优选地，所述将BL21菌粉与LS97菌粉按照活菌数配比进行混合后还与功能助剂混合；
所述功能助剂选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、菊粉、螺旋藻、节旋藻、云芝多糖、水苏糖、聚葡萄糖、α-乳清蛋白或乳铁蛋白中的任意一种或至少两种的组合。
第三方面，本发明提供第一方面所述的复合益生菌或第二方面所述的益生菌剂在制备预防、改善或治疗痛风性关节炎的产品中的应用。
优选地，所述产品中还含有辅料。
优选地，所述辅料选自填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地开发了一种全新的益生菌复配方式和一种全新的防治痛风的策略，即将长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株和唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius LS97菌株进行复配联用，发现两者能够相互配合、相互促进、在缓解痛风性关节炎方面的效果上协同增效，具体表现为：（1）能够减轻痛觉敏感反应力；（2）能够减少关节中白细胞数和中性粒细胞聚集；（3）能够降低关节周围组织中髓过氧化物酶的活性；（4）能够减少炎症因子CXCL1和IL-1β的产生；（5）能够增加关节组织中抗炎细胞因子IL-10的表达水平。在使用菌量一致的情况下，与单一的BL21菌株或单一的LS97菌株干预方式相比，两种菌的复配在缓解和改善痛风性关节炎方面的效果上显著提高。
本发明所涉及的BL21菌株的分类命名为长双歧杆菌Bifidobacterium longum，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2015年01月27日，保藏编号为CGMCC No. 10452，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
本发明所涉及的LS97菌株的分类命名为唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2018年12月10日，保藏编号为CGMCC No. 16922，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
附图说明
图1是各组小鼠的痛觉敏感反应力的结果统计图；
图2是各组小鼠膝关节腔液中白细胞计数的结果统计图；
图3是各组小鼠膝关节腔液中中性粒细胞计数的结果统计图；
图4是各组小鼠膝关节组织中髓过氧化物酶（MPO）水平的结果统计图；
图5是各组小鼠膝关节组织中趋化因子配体1（CXCL1）水平的结果统计图；
图6是各组小鼠膝关节组织中白介素-1β（IL-1β）水平的结果统计图；
图7是各组小鼠膝关节组织中白介素-10（IL-10）水平的结果统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例所涉及的BL21菌株的分类命名为长双歧杆菌Bifidobacterium longum，保藏编号为CGMCC No. 10452。
下述实施例所涉及的LS97菌株的分类命名为唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius，保藏编号为CGMCC No. 16922。
下述实施例中涉及的培养基如下：
MRS培养基（g/L）：蛋白胨10g/L、牛肉膏10g/L、葡萄糖15g/L、乳糖15g/L、酵母粉5g/L、柠檬酸氢二铵2g/L、K2PO4·3H2O 2.6g/L、MgSO4·7H2O 0.1g/L、MnSO4 0.05g/L、吐温80 1mL/L、半胱氨酸氨酸盐0.5g/L。
下述实施例中涉及的菌悬液：将所需菌株接种于MRS液体培养基中，37℃下培养24h进行活化，连续活化2次，得到活化液；将活化液按2%（v/v）的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃下培养24h，得到菌液；将菌液在6000g下离心10min，使用PBS重悬菌体，即得。
试验结果数据使用graphpad进行统计分析，与模型组相比，***代表p<0.001，**代表p<0.01，*代表p<0.05，NS.代表无显著差异。
实施例
本实施例探究复合益生菌对痛风性关节炎小鼠模型的症状改善能力：
（1）试验动物：健康雌性8周龄SPF级C57BL/6J小鼠（48只，从上海实验动物中心采购）。这些小鼠在受控环境下饲养，室温维持在22±2℃，湿度为55%±5%，遵循12h光/暗循环。它们可以随意进食和饮水。所有涉及小鼠的实验程序均符合上海实验动物护理与动物实验中心规定的动物护理和使用伦理指南。
（2）动物分组：按上述小鼠适应性喂养1周后，将48只小鼠随机分为6组（每组8只）：对照组（Ctl组）、模型组（Treat组）、BL21组（记为S1组）、LS97组（记为S2组）、复合菌组1（BL21+LS97组，活菌数比为1:1，记为S3组）、复合菌组2（ATCC15707+LS97组，活菌数比为1:1，记为S4组）。
（3）动物建模及干预方法：
将小鼠麻醉，用碘伏消毒小鼠右后肢踝关节，模型组和各益生菌干预组在关节腔内注射单钠尿酸盐悬液（浓度为0.5 mg/mL）200 μL，对照组在关节腔内注射PBS溶液200 μL，同时造模15 h后进行干预：对照组和模型组常规饲养，各益生菌干预组在常规饲养的同时灌胃各组菌悬液（用量均为1×1010 CFU/只/天），共干预7天。
（4）指标检测：
（4.1）在益生菌干预7天后，使用电子压力计进行小鼠伤害感受的评估。屈曲引起的退缩阈值用于推断与疼痛相关的行为反应，通过在动物的尾部或后肢上施加渐进性的压力来诱发疼痛反应。一旦动物展示出明显的疼痛反应，记录下对应施加压力的力量。痛风疼痛下的小鼠所承受的压力较低。结果以平均测量值（以克为单位）表示。
结果如图1所示，与对照组相比，模型组小鼠对于发炎肢体的机械刺激产生的反应性增加，各益生菌组干预后，与模型组相比，益生菌处理后小鼠在对于高伤害反应耐受力有不同程度的增加，且S3组更为显著，说明本发明所涉及的益生菌能够缓解小鼠的痛风症状。
（4.2）膝关节白细胞和中性粒细胞计数：
在益生菌干预7天后，通过颈椎脱位处死所有小鼠，取出膝关节腔并用含有3%牛血清白蛋白（5μL）的PBS清洗2次后对关节腔内积液进行细胞计数。通过迈格吉染色法，在细胞计数板中测定来自关节腔内的白细胞数。中性粒细胞含量是根据基于髓过氧化物酶活性的标准曲线计算的。
结果如图2和图3所示，与对照组相比，模型组中白细胞数和中性粒细胞数显著增加，中心粒细胞被认为是痛风炎症的重要病理标志，表明模型组小鼠具体明显的痛风症状。经各益生菌组干预后，白细胞数和中性粒细胞数有不同程度的降低，且S3组更为显著，说明本发明所涉及的益生菌能够缓解小鼠的痛风症状。
（4.3）细胞因子和趋化因子检测：
收集小鼠关节周围的膝关节组织并在含有抗蛋白酶的PBS中匀浆，利用0.05%的吐温20将样品均质化，并根据ELISA测量匀浆液离心后的上清液中的髓过氧化物酶（MPO）、趋化因子配体1（CXCL1）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-10（IL-10）的水平。
结果分别如图4-图7所示，与对照组相比，模型组小鼠的髓过氧化物酶（MPO）、趋化因子配体1（CXCL1）、白介素-1β（IL-1β）的水平显著升高，MPO、CXCL1和IL-1β的高表达与膝关节中中性粒细胞聚集有关，模型组小鼠的白介素-10（IL-10）的水平有所降低。经各益生菌组干预后，髓过氧化物酶（MPO）、趋化因子配体1（CXCL1）、白介素-1β（IL-1β）的水平显著降低，白介素-10（IL-10）的水平显著升高，IL-10水平的升高通常与痛风的自发消退相关，且S3组的变化更为显著，说明本发明所涉及的益生菌能够缓解小鼠的痛风症状。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌，其特征在于，所述缓解痛风性关节炎的复合益生菌由保藏编号为CGMCC No. 10452的长双歧杆菌Bifidobacterium longum BL21菌株和保藏编号为CGMCC No. 16922的唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius LS97菌株组成。
2.根据权利要求1所述的缓解痛风性关节炎的复合益生菌，其特征在于，所述BL21菌株与LS97菌株的活菌数之比为1:10-10:1。
3.一种缓解痛风性关节炎的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂中的菌株包括权利要求1或2所述的复合益生菌。
4.根据权利要求3所述的缓解痛风性关节炎的益生菌剂，其特征在于，在所述益生菌剂中，活菌总数不低于1×109 CFU/mL或1×109 CFU/g。
5.根据权利要求3所述的缓解痛风性关节炎的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
6.根据权利要求5所述的缓解痛风性关节炎的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂的剂型为冻干粉剂，其由如下的制备方法制得：
将BL21菌株与LS97菌株分别接种于培养基中依次进行活化和发酵培养，得到发酵液；发酵液分别离心，与冻干保护剂混合后进行冷冻干燥，得到BL21菌粉与LS97菌粉；将BL21菌粉与LS97菌粉按照活菌数配比进行混合，得到所述缓解痛风性关节炎的益生菌剂。
7.根据权利要求6所述的缓解痛风性关节炎的益生菌剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自脱脂乳、明胶、糊精、阿拉伯胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求6所述的缓解痛风性关节炎的益生菌剂，其特征在于，所述将BL21菌粉与LS97菌粉按照活菌数配比进行混合后还与功能助剂混合；
所述功能助剂选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、菊粉、螺旋藻、节旋藻、云芝多糖、水苏糖、聚葡萄糖、α-乳清蛋白或乳铁蛋白中的任意一种或至少两种的组合。
9.权利要求1或2所述的复合益生菌或权利要求3-8中任一项所述的益生菌剂在制备预防、改善或治疗痛风性关节炎的产品中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述产品中还含有辅料。
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|---|---|---|---|
| CN202410579172.2A CN118147021A (zh) | 2024-05-11 | 2024-05-11 | 一种缓解痛风性关节炎的复合益生菌及其应用 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN118147021A true CN118147021A (zh) | 2024-06-07 |
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