CN113999262B - 二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二（1‑金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，包括如下步骤：将二（1‑金刚烷基）氯化膦与格氏试剂进行第一反应，制备含有二（1‑金刚烷基）环烷基膦配体的第一反应液；于所述第一反应液中加入硼烷四氢呋喃络合物进行第二反应，制备第二反应液；对所述第二反应液进行浓缩，然后于所得浓缩物中加入二氯甲烷使析出固体，过滤，收集第三反应液；将所述第三反应液进行脱硼烷处理，制备所述二（1‑金刚烷基）环烷基膦配体。该制备方法能够有效避免产物氧化，后处理简便。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，特别是涉及一种二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法。
背景技术
偶联反应是目前药物分子合成中最有效的碳碳键形成反应之一，其中Suzuki反应是应用最为广泛的形成芳基-芳基键的方法。金刚烷基膦配体在钯催化的偶联反应中取得了广泛的应用。对于不同的底物，在条件优化时，通过配体筛选，对二（1-金刚烷基）烷基膦上的烷基进行调节，通常能够得到不同的反应结果。这就对可供筛选的配体库大小提出了要求。对于二（1-金刚烷基）烷基膦配体而言，目前常用的烷基基团包括：甲基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基、烯丙基、环己基等，包括了长链及短链烷基、二级烷基、三级烷基和环烷基等类型。
另外，在偶联反应中，相较于溴代物及碘代物，氯代底物的活性更低，但从成本上考虑却是更廉价的选择。而金刚烷基类配体则刚好可应用于该类底物中。
基于以上原因，寻找一种便捷高效地制备该类配体的方法具有重要意义。但由于烷基膦易被氧化的特性，其制备并不容易。
有方法通过二（1-金刚烷基）膦与烷基卤代物反应得到相应的季鏻盐，再利用三乙胺与季鏻盐中的卤化氢中和，得到了相应的二（1-金刚烷基）烷基膦配体。另外，还有方法通过二（1-金刚烷基）膦氯与格氏试剂反应制备二（1-金刚烷基）烷基膦配体。
然而，在二（1-金刚烷基）膦与烷基卤代物反应的方法中，对于一级烷基，反应效果较好，但对于二级及三级烷基，反应需要较高的温度，且生成季鏻盐后并不一定能被碱所游离。在环戊基及环己基取代的底物中，由于温度的升高，溴代（碘代）环烷烃发生了脱溴（碘）化氢生成环烯烃的副反应，反应脱下的溴（碘）化氢与二（1-金刚烷基）膦反应得到了另外的季鏻盐，由于卤化氢被消耗，该副反应的平衡不断右移，最终得到的产物全部为二（1-金刚烷基）膦氢的氢卤酸盐。因而对于二级及三级烷基的目标产物来说，该方法并不适用。
在二（1-金刚烷基）膦氯与格氏试剂的反应中，在进行反应后处理时，需要加入水或弱酸性的酸水溶液淬灭反应，由于产物易被氧化，因而对溶液中的氧含量提出了要求，并且无法在空气中进行萃取操作，后处理十分不便。
发明内容
基于此，本发明提供一种能够有效避免产物氧化，后处理简便的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法。
具体技术方案如下：
一种二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，包括如下步骤：
将二（1-金刚烷基）氯化膦与格氏试剂进行第一反应，制备含有二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的第一反应液；其中，所述格氏试剂的结构式为RMgX，R选自环烷基，X选自Br或I；
于所述第一反应液中加入硼烷络合物进行第二反应，制备第二反应液；
对所述第二反应液进行浓缩，然后于所得浓缩物中加入二氯甲烷使析出固体，过滤，收集第三反应液；
将所述第三反应液进行脱硼烷处理，制备所述二（1-金刚烷基）环烷基膦配体。
在其中一个实施例中，所述硼烷络合物与二（1-金刚烷基）氯化膦的摩尔比为(1.05~1.3):1。
在其中一个实施例中，第二反应的条件包括：反应温度为室温，反应时间为1h~3h。
在其中一个实施例中，所述二氯甲烷的用量为每1g二（1-金刚烷基）氯化膦加入25mL~35mL。
在其中一个实施例中，脱硼烷处理的步骤包括：
将所述第三反应液脱除溶剂后加入醇类溶剂搅拌，将所得混合物过滤，收集固体，干燥，制备所述二（1-金刚烷基）环烷基膦配体。
在其中一个实施例中，所述醇类溶剂的用量为每1g二（1-金刚烷基）氯化膦加入35mL~45mL。
在其中一个实施例中，搅拌的温度为室温，时间为10h~20h。
在其中一个实施例中，R选自C3~C10环烷基。
在其中一个实施例中，所述二（1-金刚烷基）氯化膦与格氏试剂的摩尔比为1:(1.05~1.2)。
在其中一个实施例中，第一反应采用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物；及/或，
第一反应采用的催化剂为卤化亚铜；及/或，
第一反应的反应温度为加热至回流，反应时间为10h~15h。
在其中一个实施例中，所述格氏试剂的制备方法包括如下步骤：
混合镁屑、化合物R-X、引发剂和溶剂，将所得混合物于回流条件下反应1h~3h。
在其中一个实施例中，所述镁屑与化合物R-X的摩尔比为(1~1.2):1；及/或
混合的步骤包括：先于镁屑中加入溶剂、引发剂以及部分化合物R-X，于65℃~75℃加热至反应引发，然后再加入剩余的R-X；其中，部分化合物R-X为占所述化合物R-X总用量的8%~12%。
上述二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，制备得到包含二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的反应液之后，对该反应液先加入硼烷络合物，使目标产物先转化为不易被氧化的产物的硼烷络合物，从而能够在空气中对反应进行后处理，避免产物被氧化破坏。然后在浓缩后加入二氯甲烷，反应生成的镁盐会直接析出，通过过滤操作即可除去，无需再进行额外的分液操作，简化步骤的同时也减少了大量含镁盐废水的产生。综合上述步骤，能够有效避免二（1-金刚烷基）环烷基膦配体产物的氧化，提高产品纯度，且处理步骤简单，便于工业化推广应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明中的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的可选范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本发明中的术语“室温”，一般指15℃~30℃，较佳地指25±5℃。
本发明提供一种二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，包括如下步骤：
S1:将二（1-金刚烷基）氯化膦（(1-Ad)2PCl））与格氏试剂进行第一反应，制备含有二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的第一反应液；其中，格氏试剂的结构式为RMgX，R选自环烷基，X选自Br或I；
S2:于所述第一反应液中加入硼烷络合物进行第二反应，制备第二反应液；
S3:对所述第二反应液进行浓缩，然后于所得浓缩物中加入二氯甲烷使析出固体，过滤，收集第三反应液；
S4:将所述第三反应液进行脱硼烷处理，制备所述二（1-金刚烷基）环烷基膦配体。
具体地，步骤S1中，通过二（1-金刚烷基）氯化膦与格氏试剂反应制备包含二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的反应液。
在其中一些具体的示例中，格氏试剂的结构式中，R选自C3~C10环烷基。进一步地，R选自环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在其中一些具体的示例中，第一反应中，二（1-金刚烷基）氯化膦与格氏试剂的摩尔比为1:(1.05~1.2)。具体地，二（1-金刚烷基）氯化膦与格氏试剂的摩尔比包括但不限于：1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2。
在其中一些具体的示例中，第一反应采用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。
在其中一些具体的示例中，第一反应采用的催化剂为卤化亚铜。进一步地，催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
在其中一些具体的示例中，第一反应中，催化剂与二（1-金刚烷基）氯化膦的摩尔比为(0.005~0.02):1。具体地，催化剂与二（1-金刚烷基）氯化膦的摩尔比包括但不限于：0.005:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1。
在其中一些具体的示例中，第一反应的反应温度为加热至回流，反应时间为10h~15h。进一步地，加热至回流的温度可为65℃~70℃。具体地，加热至回流的温度包括但不限于：65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃。反应时间包括但不限于：10h、11h、12h、13h、14h、15h。
在其中一些具体的示例中，格氏试剂的制备方法包括如下步骤：
混合镁屑、化合物R-X、引发剂和溶剂，将所得混合物于回流条件下反应1h~3h。进一步地，引发剂可采用如单质碘。
在其中一些具体的示例中，格氏试剂的制备过程中，镁屑与化合物R-X的摩尔比为(1~1.2):1。具体地，镁屑与化合物R-X的摩尔比包括但不限于1:1、1.1:1、1.2:1。
在其中一些具体的示例中，格氏试剂的制备过程中，混合的步骤包括：先于镁屑中加入溶剂、引发剂以及部分化合物R-X，于65℃~75℃加热至反应引发，然后再加入剩余的R-X；其中，部分化合物R-X为占化合物R-X总用量的8%~12%。
可以理解地，加热至反应引发可以通过反应现象观察。如在以单质碘作为引发剂的方案中，观察到反应液中碘的颜色褪去并冒泡，即说明反应已经引发。
可以理解地，加入R-X的过程中，需要缓慢加入，以避免喷料。
步骤S2中，通过硼烷络合物对第一反应液进行反应，使目标产物二（1-金刚烷基）环烷基膦配体先转化为不易被氧化的产物的硼烷络合物。
在其中一些具体的示例中，硼烷络合物与二（1-金刚烷基）氯化膦的摩尔比为(1.05~1.3):1。具体地，硼烷络合物与二（1-金刚烷基）氯化膦的摩尔比包括但不限于：1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1、1.3:1。
在其中一些具体的示例中，硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。
在其中一些具体的示例中，第二反应的条件包括：反应温度为室温，反应时间为1h~3h。
步骤S3中，浓缩后以二氯甲烷对反应液作进一步处理，反应生成的镁盐会直接析出，通过过滤操作即可除去。
在其中一些具体的示例中，二氯甲烷的用量为每1g二（1-金刚烷基）氯化膦加入25mL~35mL。具体地，以每1g二（1-金刚烷基）氯化膦计，二氯甲烷的用量包括但不限于：25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL、35mL。
步骤S4中，通过醇类溶剂即可简便地脱除硼烷，并且产物在醇类溶剂中溶解性差，通过简单的过滤、洗涤，即可得到目标产物，同时也起到了避免目标产物在后处理中被氧化的作用。
在其中一些具体的示例中，脱硼烷处理的步骤包括：
将所述第三反应液脱除溶剂后加入醇类溶剂搅拌，将所得混合物过滤，收集固体，干燥，制备所述二（1-金刚烷基）环烷基膦配体。
在其中一些具体的示例中，醇类溶剂的用量为每1g二（1-金刚烷基）氯化膦加入35mL~45mL。具体地，以每1g二（1-金刚烷基）氯化膦计，醇类溶剂的用量包括但不限于：35mL、36mL、37mL、38mL、39mL、40mL、41mL、42mL、43mL、44mL、45mL。
在其中一些具体的示例中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或二者的组合。
在其中一些具体的示例中，搅拌的温度为室温，时间为10h~20h。
以下为具体的实施例。实施例中的反应过程可表示为如下反应式：
实施例1
本实施例为一种二（1-金刚烷基）环戊基膦配体（Ligand 1）的制备方法，步骤如下：
在100mL四颈瓶中加入镁屑(0.41g, 17.07mmol, 1.15eq)并抽换N2三次，随后加入四氢呋喃(25mL)和一粒单质碘，并加入总量约10%的溴代环戊烷(0.18mL, 0.11eq)，70℃加热至反应引发，随后缓慢加入剩余90%的溴代环戊烷(1.57mL, 0.99 eq)，回流约2h后反应结束，不再产生大量气泡，将体系恢复室温待用。
另取一个250mL四颈瓶抽换N2三次，加入二（1-金刚烷基）氯化膦(5.0g,14.84mmol, 1.0eq)和氯化亚铜(0.03g, 0.30mmol, 0.02eq)，用四氢呋喃(100mL)溶解体系，随后在室温下加入新制备的环戊基格氏试剂。反应回流（70℃）12h后降至室温，加入1M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(16.32mL, 16.32mmol, 1.1eq)后室温搅拌2h，真空除去溶剂，得白色黏液，加入150mL二氯甲烷后镁盐直接以固体形式析出，过滤，滤液再次真空除去溶剂后在氮气保护下加入200mL乙醇，室温搅拌过夜后过滤，用乙醇洗涤并干燥后得到目标产物3.53g(64%yield)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 19H), 1.89-1.42(m, 19H)。 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 33.27。
实施例2
本实施例为一种二（1-金刚烷基）环己基膦配体（Ligand 2）的制备方法，步骤如下：
在100mL四颈瓶中加入镁屑(0.41g, 17.07mmol, 1.15eq)并抽换N2三次，随后加入四氢呋喃(25mL)和一粒单质碘，并加入总量约10%的溴代环己烷(0.2mL, 0.11eq)，70℃加热至反应引发，随后缓慢加入剩余90%的溴代环己烷(1.8mL, 0.99eq)，回流约2h后反应结束，不再产生大量气泡，将体系恢复室温待用。
另取一个250mL四颈瓶抽换N2三次，加入二（1-金刚烷基）氯化膦(5.0g,14.84mmol, 1.0eq)和氯化亚铜(0.03g, 0.30mmol, 0.02eq)，用四氢呋喃(100mL)溶解体系，随后在室温下加入新制备的环己基格氏试剂。反应回流（70℃）12h后降至室温，加入1M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(16.32mL, 16.32mmol, 1.1eq)后室温搅拌2h，真空除去溶剂，得白色黏液，加入150mL二氯甲烷后镁盐直接以固体形式析出，过滤，滤液再次真空除去溶剂后在氮气保护下加入200mL乙醇，室温搅拌过夜后过滤，用乙醇洗涤并干燥后得到目标产物3.79g(66 % yield)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97 (m, 20H), 1.85-1.48 (m, 18H), 1.38-1.11(m, 3H)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 47.81。
实施例3
本实施例为一种二（1-金刚烷基）环戊基膦配体（Ligand 1）的制备方法，步骤同实施例1，主要区别在于催化剂氯化亚铜用量降至0.005eq。
具体步骤如下：
在100mL四颈瓶中加入镁屑(0.41g, 17.07mmol, 1.15eq)并抽换N2三次，随后加入四氢呋喃(25 mL)和一粒单质碘，并加入总量约10%的溴代环戊烷(0.18mL, 0.11eq)，70℃加热至反应引发，随后缓慢加入剩余90%的溴代环戊烷(1.57mL, 0.99eq)，回流约2h后反应结束，不再产生大量气泡，将体系恢复室温待用。
另取一个250mL四颈瓶抽换N2三次，加入二（1-金刚烷基）氯化膦(5.0g,14.84mmol, 1.0eq)和氯化亚铜(7.3mg, 0.073mmol, 0.005eq)，用四氢呋喃(100mL)溶解体系，随后在室温下加入新制备的环戊基格氏试剂。反应回流（70℃）12h后降至室温，加入1M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(16.32mL, 16.32mmol, 1.1eq)后室温搅拌2h，真空除去溶剂，得白色黏液，加入150mL二氯甲烷后镁盐直接以固体形式析出，过滤，滤液再次真空除去溶剂后在氮气保护下加入200mL乙醇，室温搅拌过夜后过滤，用乙醇洗涤并干燥后得到目标产物3.05g(56%yield)。
实施例4
本实施例为一种二（1-金刚烷基）环戊基膦配体（Ligand 1）的制备方法，步骤同实施例1，主要区别在于反应温度降至50℃。
具体步骤如下：
在100mL四颈瓶中加入镁屑(0.41g, 17.07mmol, 1.15eq)并抽换N2三次，随后加入四氢呋喃(25mL)和一粒单质碘，并加入总量约10%的溴代环戊烷(0.18mL, 0.11eq)，70℃加热至反应引发，随后缓慢加入剩余90%的溴代环戊烷(1.57mL, 0.99eq)，回流约2h后反应结束，不再产生大量气泡，将体系恢复室温待用。
另取一个250mL四颈瓶抽换N2三次，加入二（1-金刚烷基）氯化膦(5.0g,14.84mmol, 1.0eq)和氯化亚铜(0.03g, 0.30mmol, 0.02eq)，用四氢呋喃(100mL)溶解体系，随后在室温下加入新制备的环戊基格氏试剂。于50℃条件下反应12h后降至室温，加入1M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(16.32mL, 16.32mmol, 1.1eq)后室温搅拌2h，真空除去溶剂，得白色黏液，加入150mL二氯甲烷后镁盐直接以固体形式析出，过滤，滤液再次真空除去溶剂后在氮气保护下加入200mL乙醇，室温搅拌过夜后过滤，用乙醇洗涤并干燥后得到目标产物2.65 g(48 %yield)。
对比例1
本对比例为一种二（1-金刚烷基）环戊基膦配体（Ligand 1）的制备方法，步骤同实施例1，主要区别在于与格氏试剂反应完后直接进行分液操作，而不通过生成硼烷络合物再脱保护的方法得到目标产物。
具体步骤如下：
在100mL四颈瓶中加入镁屑(0.41g, 17.07mmol, 1.15eq)并抽换N2三次，随后加入四氢呋喃(25mL)和一粒单质碘，并加入总量约10%的溴代环戊烷(0.18mL, 0.11eq)，70℃加热至反应引发，随后缓慢加入剩余90%的溴代环戊烷(1.57mL, 0.99eq)，回流约2h后反应结束，不再产生大量气泡，将体系恢复室温待用。
另取一个250mL四颈瓶抽换N2三次，加入二（1-金刚烷基）氯化膦(5.0g,14.84mmol, 1.0eq)和氯化亚铜(0.03g, 0.30mmol, 0.02eq)，用四氢呋喃(100mL)溶解体系，随后在室温下加入新制备的环戊基格氏试剂。反应回流（70℃）12h后降至室温，加入150mL水后用二氯甲烷萃取水相（3×150mL），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（150mL），再用无水硫酸钠干燥，过滤后对滤液浓缩，得到目标产物4.07 g(其中含有约12%的氧化物)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (13)
1.一种二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将二（1-金刚烷基）氯化膦与格氏试剂进行第一反应，制备含有二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的第一反应液；其中，所述格氏试剂的结构式为RMgX，R选自C3~C10环烷基，X选自Br或I；第一反应采用的催化剂为卤化亚铜；
于所述第一反应液中加入硼烷络合物进行第二反应，制备第二反应液；所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物；
对所述第二反应液进行浓缩，然后于所得浓缩物中加入二氯甲烷使析出固体，过滤，收集第三反应液；
将所述第三反应液进行脱硼烷处理，制备所述二（1-金刚烷基）环烷基膦配体。
2.根据权利要求1所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物与二（1-金刚烷基）氯化膦的摩尔比为(1.05~1.3):1。
3.根据权利要求1所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，第二反应的条件包括：反应温度为室温，反应时间为1h~3h。
4.根据权利要求1所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷的用量为每1g二（1-金刚烷基）氯化膦加入25mL~35mL。
5.根据权利要求1所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，脱硼烷处理的步骤包括：
将所述第三反应液脱除溶剂后加入醇类溶剂搅拌，将所得混合物过滤，收集固体，干燥，制备所述二（1-金刚烷基）环烷基膦配体。
6.根据权利要求5所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂的用量为每1g二（1-金刚烷基）氯化膦加入35mL~45mL。
7.根据权利要求5所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，搅拌的温度为室温，时间为10h~20h。
8.根据权利要求1~7任一项所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，R选自环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
9.根据权利要求1~7任一项所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物。
10.根据权利要求1~7任一项所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，所述二（1-金刚烷基）氯化膦与格氏试剂的摩尔比为1:(1.05~1.2)。
11.根据权利要求1~7任一项所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，第一反应采用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物；及/或，
第一反应的反应温度为加热至回流，反应时间为10h~15h。
12.根据权利要求1~7任一项所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂的制备方法包括如下步骤：
混合镁屑、化合物R-X、引发剂和溶剂，将所得混合物于回流条件下反应1h~3h。
13.根据权利要求12所述的二（1-金刚烷基）环烷基膦配体的制备方法，其特征在于，所述镁屑与化合物R-X的摩尔比为(1~1.2):1；及/或
混合的步骤包括：先于镁屑中加入溶剂、引发剂以及部分化合物R-X，于65℃~75℃加热至反应引发，然后再加入剩余的R-X；其中，部分化合物R-X为占所述化合物R-X总用量的8%~12%。
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| CN1681591A (zh) * | 2002-09-12 | 2005-10-12 | 卢西特国际英国有限公司 | 催化剂体系 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Reaction of adamantyl Grignard reagents with trivalent phosphorus chlorides;Yurchenko, A. G et al.;《Zhurnal Obshchei Khimii》;19891231;第2212-2217页 * |
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| GR01 | Patent grant | ||
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