CN113980036A - 碱性和活性氧、活性氮双重响应的近红外荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents
碱性和活性氧、活性氮双重响应的近红外荧光探针及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物材料技术领域,具体为一种对碱性和活性氧、活性氮特异性双重响应的荧光探针,及其制备方法和应用。本发明提供的近红外荧光探针基于本发明中提供的发射波长长、具有易于修饰的羟基近红外荧光染料,修饰对过氧化氢及过氧亚硝酸根特异性响应的硼酸酯基团,实现了在碱性条件下对过氧化氢和硝基还原酶的双重特异性响应。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域,具体涉及对碱性和活性氧、活性氮双重响应的近红外荧光探针及其制备方法,以及该探针在膀胱炎和肠炎检测中的应用。
背景技术
现代生物成像技术是目前疾病诊断的主要方式,例如核磁成像技术(MRI)、电子计算机断层扫描技术(CT)、超声成像技术(US)、荧光成像技术(FI)等已经在临床诊疗中得到了广泛的应用。荧光成像技术成像速度快、时空分辨率高、无辐射危害,在疾病诊断以及手术导航中具有广阔的应用前景,因此得到了研究者的广泛关注。
目前用于活体生物荧光成像的材料主要包括碳纳米管、稀土掺杂纳米颗粒、量子点、共轭聚合物以及有机小分子等等,有机小分子因其具有代谢速度快、生物毒性小、结构明确易修饰的优点,在临床应用中具有其他材料难以比拟的优势。相较于可见光区(400-700nm),近红外区(NIR,700-1700nm)组织的光散射低,吸收少,具有更深的穿透深度和更好的成像质量。但是传统的荧光染料注入活体后,在激光照射下是常亮的,这会造成疾病诊断以及手术导航过程中较高的背景荧光,甚至假信号。因此,开发一种在特定环境中特异性响应的近红外区荧光探针极为重要。
酸碱平衡在生命活动的维持过程中至关重要。不同的器官和组织都有自己适合的工作pH区间。其中,碱性环境对泌尿系统和消化系统至关重要。比如,尿液的pH范围为5.0-8.0,结肠的pH在7.9-8.5范围内。作为肠道中最重要的酶之一,碱性磷酸水解酶的最佳工作pH约为8.0。此外,最近的研究发现肾结石风险增加与尿液pH值升高有关,结肠癌风险增加与粪便pH值升高有关。因此,能够在碱性微环境中进行实时体内生物传感的技术将为这些碱性系统的病理生理学提供新的见解。炎症作为碱性组织和器官的常见疾病,对人类的生命健康造成了很大的威胁。由肾结石、肾脏相关疾病和细菌感染引起的膀胱炎会导致尿频以及疼痛,结肠炎已被世界卫生组织(WHO)视为最难治的疾病之一。许多研究已经证明炎症和氧化应激本质上是相互关联的。氧化应激通常是由过量产生的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)引起的,常见的为过氧化氢(H2O2)和过氧亚硝酸根(ONOO-)。因此,开发在碱性条件下对过氧化氢和过氧亚硝酸根特异性响应的近红外有机小分子荧光探针对于膀胱炎和肠炎的诊断极为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有可修饰羟基的近红外荧光染料,以及对碱性和活性氧、活性氮双重特异性响应的近红外荧光探针的制备方法和应用。
本发明提供的对碱性和活性氧、活性氮特异性双重响应的近红外荧光探针,其结构通式如下式(II)所示:
本发明所提出的对碱性和活性氧、活性氮双重响应的近红外荧光探针,其化学合成路线如下:
制备的具体步骤如下:
将Ia、化合物1(2-(4-(溴乙基)苯)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷)和碳酸钾混合于丙酮中,于回流条件下反应过夜;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱分离,最终得到荧光探针II;其中Ia、化合物1、碳酸钾的投料摩尔比为1:(1.5~3):(1.5~3)。
本发明提供的近红外荧光探针的制备方法,所述近红外荧光染料(Ia)的化学合成路线如下:
制备的具体步骤如下:
(1)中间体1的合成
将化合物2(3,5-二氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛)、化合物3(2-溴环己-1-烯-1-甲醛)混合于N,N-二甲基甲酰胺中,在冰浴条件下加入碳酸铯,20~30℃下搅拌3~10小时;反应结束后,用减压蒸馏的方式除去溶剂,并用柱色谱分离,最终得到中间体1;其中化合物2、化合物3和碳酸铯的投料摩尔比为1:(1.5~3):(3~4);
(2)中间体2的合成
将中间体1溶于干燥二氯甲烷中,冰浴条件下,缓慢滴加三溴化硼,于20~30℃下搅拌过夜;反应结束后,加入甲醇淬灭三溴化硼,并用饱和碳酸氢钠溶液萃取,旋干,经柱色谱分离,最终得到中间体2;其中中间体和三溴化硼的投料摩尔比为1:(2~4);
(3)近红外染料Ia的合成
将中间体2、化合物4(9-(2-羧基苯基)-6-(二乙氨基)-1,2,3,4-四氢氧合高氯酸鎓)溶于甲苯、正丁醇混合溶剂中,于50~90℃下搅拌5~20小时;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱分离,最终得到近红外染料Ia;其中中间体2和化合物4的投料摩尔比为1:(1~2),甲苯、正丁醇的体积比为1:(0.5~1)。
本发明提供的具有可修饰羟基的近红外荧光染料,其化学结构通式如下式(I)所示:
其中,R1和R2为H或F;X选自ClO4、PF6、BF4、Cl、Br、I、CF3COO、CF3SO3或CH3SO3;n为0到4整数。
本发明所提出的近红外荧光染料的制备方法,其化学合成路线如下:
其中,R1和R2为H或F;X选自ClO4、PF6、BF4、Cl、Br、I、CF3COO、CF3SO3或CH3SO3;n为0到4整数。
制备的具体步骤如下:
(1)中间体3的合成
将化合物5(3,5-二氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛)、化合物6(2-溴环己-1-烯-1-甲醛/丙烯醛/戊烯醛)混合于N,N-二甲基甲酰胺中,在冰浴条件下加入碳酸铯,20~30℃下搅拌3~10小时;反应结束后,用减压蒸馏的方式除去溶剂,并用柱色谱分离,最终得到中间体3;其中化合物5、化合物6和碳酸铯的投料摩尔比为1:(1.5~3):(3~4);
(2)中间体4的合成
将中间体3溶于干燥二氯甲烷中,冰浴条件下,缓慢滴加三溴化硼,于20~30℃下搅拌过夜;反应结束后,加入甲醇淬灭三溴化硼,并用饱和碳酸氢钠溶液萃取,旋干,经柱色谱分离,最终得到中间体4;其中中间体和三溴化硼的投料摩尔比为1:(2~4);
(3)近红外染料I的合成
将中间体4、化合物4(9-(2-羧基苯基)-6-(二乙氨基)-1,2,3,4-四氢氧合高氯酸鎓)溶于甲苯、正丁醇混合溶剂中,于50~90℃下搅拌5~20小时;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱分离,最终得到近红外染料I;其中中间体4和化合物4的投料摩尔比为1:(1~2),甲苯、正丁醇的体积比为1:(0.5~1)。
本发明制备得到的对碱性和活性氧、活性氮特异性双重响应的近红外荧光探针,在制备膀胱炎和肠炎的成像检测剂中应用,具体步骤如下:
将对碱性和活性氧、活性氮特异性双重响应的近红外荧光探针和甲氧基磷脂聚乙二醇(2000)溶于氯仿中,搅拌0.5~1小时,旋除溶剂,真空干燥,25~80℃下加入pH为7.4~8.0的5X磷酸盐缓冲液中溶解,超声,冷却至室温后再通过30KD的超滤管超滤浓缩,得到最终检测剂;其中,近红外荧光探针和甲氧基磷脂聚乙二醇的质量百分比为1:100~200,最终检测剂的浓度为0.5~1mM。
该检测剂为胶束状,可用于膀胱炎和肠炎等碱性环境中对炎症的标记物过氧化氢和过氧亚硝酸根进行特异性双重检测。
本发明提供的近红外荧光染料,吸收、发射波长长,且具有易于修饰的羟基基团,可以利用分子内电荷转移机理构建近红外荧光探针进行荧光调控;本发明提供的近红外荧光探针,可以对碱性和活性氧、活性氮进行特异性双重响应;由于过氧化氢和过氧亚硝酸根是炎症标记物,所以可以实现在碱性环境中对炎症的特异性双重检测,例如膀胱炎和肠炎。
本发明的羟基近红外荧光探针(通式II),在甲醇溶液中,最大吸收峰位于685nm,无荧光发射峰。
本发明的羟基近红外荧光染料(通式I),在甲醇溶液中,最大吸收峰位于860~870nm,最大发射峰位于896~902nm。
本发明的羟基近红外荧光染料(通式I),在甲醇溶液中的摩尔消光系数为39980~54100M-1cm-1。
本发明的羟基近红外荧光染料(通式I),在甲醇溶液中的荧光量子产率为0.18%~0.34%。
本发明的羟基近红外荧光染料(通式I)与甲氧基磷脂聚乙二醇(2000)形成的胶束,在磷酸盐缓冲溶液中,最大吸收峰位于865~880nm,最大发射峰位于900~915nm。
附图说明
图1为近红外荧光探针响应前和响应后的吸收、发射谱图。
图2为荧光探针在不同pH环境下对过氧化氢的响应动力学折线图。
图3为荧光探针在不同pH环境下对过氧亚硝酸根的响应动力学折线图。
图4为近红外荧光探针与磷脂聚乙二醇2000形成的胶束对膀胱炎小鼠的成像图。
图5为近红外荧光探针与磷脂聚乙二醇2000形成的胶束对肠炎小鼠的成像图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,本发明用以下具体实施例进行说明,但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例,仅用于解释本发明,并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,凡是本发明的精神和原则之内所做的任何修改、替代或改进均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1:
羟基近红外荧光染料Ia的制备,化合物结构式如下:
具体合成路线如下:
具体合成步骤如下:
(1)化合物2的合成
化合物1(5g,28.08mmol)溶于甲醇(20mL)中,在室温下加入甲醇钠(20mL,30%),25℃下搅拌12小时;反应结束后,用减压法除去溶剂,并用柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=100/1,v/v)分离,最终得到化合物2,产率81%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(d,J=3.3Hz,1H),7.36(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),4.13(t,J=1.8Hz,3H),4.05(d,J=2.1Hz,3H)。
(2)化合物3的合成
化合物2(2g,9.89mmol)溶于干燥二氯甲烷中,0℃条件下,缓慢滴加三溴化硼(20mL,1M in DCM),于25℃下搅拌过夜;反应结束后,加入甲醇淬灭三溴化硼,并用饱和碳酸氢钠溶液萃取,旋干,经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=50/1,v/v)分离,最终得到化合物3,产率87%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(s,1H),9.72(d,J=1.9Hz,1H),7.09(dd,J=10.3,2.1Hz,1H),4.18(t,J=2.2Hz,3H)。
(3)化合物5的合成
化合物3(1.7g,6.19mmol)化合物4(1.6g,6.40mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺中,在0℃℃条件下加入碳酸铯,25℃下搅拌5小时;反应结束后,旋干,经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=10/3,v/v)分离,最终得到化合物5,产率75%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),6.70(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),6.54(d,J=1.3Hz,1H),4.06(t,J=1.3Hz,3H),2.63–2.56(m,2H),2.45(t,J=6.1Hz,2H),1.76-1.72(m,2H)。
(4)化合物6的合成
化合物5(1.7g,6.19mmol)溶于干燥二氯甲烷中,0℃条件下,缓慢滴加三溴化硼(1.76mL,18.67mmol),于25℃下搅拌过夜;反应结束后,加入甲醇淬灭三溴化硼,并用饱和碳酸氢钠溶液萃取,旋干,经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=10/3,v/v)分离,最终得到化合物6,产率95%;1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),10.18(s,1H),7.12(dd,J=10.7,2.1Hz,1H),6.90(d,J=1.1Hz,1H),2.60–2.53(m,2H),2.30(t,J=6.0Hz,2H),1.67–1.57(m,2H)。
(5)羟基近红外染料Ia的合成
将化合物6(345mg,1.31mmol)、化合物7(747mg,1.56mmol)溶于甲苯(15mL)、正丁醇(15mL)混合溶剂中,于90℃下搅拌4小时;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1,v/v)分离,最终得到近红外染料Ia,产率为54%;1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.80(t,J=7.4Hz,1H),7.69(t,J=7.3Hz,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=10.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.64(m,2H),5.75(s,1H),3.60-3.43(m,4H),2.80-2.66(m,4H),2.59-2.52(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.80-1.55(m,4H),1.19(t,J=6.6Hz,6H)。
实施例2:
羟基近红外荧光染料Ib的制备,化合物结构式如下:
具体合成路线如下:
具体合成步骤如下:
(1)化合物9的合成
化合物8(700mg,3.20mmol)、化合物4(1.6g,6.40mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,在0℃条件下加入碳酸铯(3.13g,9.60mmol),25℃下搅拌5小时;反应结束后,用减压法除去溶剂,无进一步纯化操作,最终得到化合物8。
(2)羟基近红外染料Ib的合成
将化合物9(322mg,1.31mmol)、化合物7(747mg,1.56mmol)溶于甲苯(15mL)、正丁醇(15mL)混合溶剂中,于90℃下搅拌4小时;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1,v/v)分离,最终得到近红外染料Ib,产率为28%。1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.58(s,1H),8.29(d,J=7.7Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=10.4Hz,1H),6.96(q,J=9.2Hz,2H),6.85(d,J=6.1Hz,2H),6.79(d,J=6.5Hz,1H),3.70-3.56(d,J=6.7Hz,4H),2.96-2.88(m,2H),2.88-2.80(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.40-2.32(m,2H),1.90-1.76(m,4H),1.33(t,J=6.8Hz,6H)。
实施例3:
羟基近红外荧光染料Ic的制备,化合物结构式如下:
具体合成路线如下:
具体合成步骤如下:
(1)化合物11的合成
化合物10(1.5g,6.19mmol)溶于干燥二氯甲烷中,0℃条件下,缓慢滴加三溴化硼(1.76mL,18.67mmol),于25℃下搅拌过夜;反应结束后,加入甲醇淬灭三溴化硼,并用饱和碳酸氢钠溶液萃取,旋干,经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=10/3,v/v)分离,最终得到化合物11,产率47%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),6.93(s,1H),6.66–6.58(m,2H),2.57–2.52(m,2H),2.29(t,J=6.0Hz,2H),1.66–1.57(m,2H)。
(2)羟基近红外染料Ia的合成
将化合物11(300mg,1.31mmol)、化合物7(747mg,1.56mmol)溶于甲苯(15mL)、正丁醇(15mL)混合溶剂中,于50℃下搅拌20小时;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1,v/v)分离,最终得到近红外染料Ic,产率为29%。1H NMR(400MHz,CDCl3and CD3OD)δ8.36(s,1H),8.16(d,J=6.9Hz,1H),7.62–7.48(m,2H),7.02(d,J=7.8Hz,2H),6.87(d,J=9.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),6.63(d,J=9.1Hz,2H),6.55(s,1H),3.49-3.44(m,4H),2.80-2.73(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.56-2.49(m,2H),2.41-2.20(m,2H),1.82-1.62(m,4H),1.22(t,J=6.8Hz,6H)。
实施例4:
近红外荧光探针IIa的制备,化合物结构式如下:
具体合成路线如下:
具体合成步骤如下
荧光染料Ia(180mg,0.50mmol)、化合物12(296mg,1.0mmol)和碳酸钾(106mg,1.0mmol)混合于丙酮中,于回流条件下反应过夜;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1,v/v)分离,最终得到荧光探针IIa。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.19(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.66(t,J=7.5,1H),7.58(t,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.05(dd,J=7.4,0.7Hz,1H),6.82(d,J=9.5Hz,2H),6.74–6.65(m,2H),6.50(s,1H),5.16(s,2H),3.42(q,J=7.0Hz,4H),2.84(t,J=5.6Hz,2H),2.74(t,J=5.6Hz,2H),2.56–2.49(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.79-1.68(m,4H),1.24(s,12H),1.18–1.15(m,6H)。
实施例5:
近红外荧光探针-磷脂聚乙二醇胶束的制备方法,以荧光探针IIa和DSPE-PEG2000为例。具体步骤如下:
200μL近红外荧光探针IIa(1mmol溶于氯仿)和750μL DSPE-PEG2000(25mg/mL溶于氯仿)混合,搅拌1小时后,旋除溶剂,真空干燥,加热至80℃后加入20mL 80℃的5X的磷酸盐缓冲液(pH=8.0)溶解,超声,冷却至室温后再通过30KD的超滤管超滤浓缩,得到最终造影剂,浓度为0.5~1mM。
应用例:
近红外荧光探针与磷脂聚乙二醇2000形成的胶束对小鼠膀胱炎进行成像。具体步骤如下:
通过小鼠尿道注射100μL染料IIc浓度为500μM的胶束溶液,用808nm外置激光器照射小鼠腹部,激光器功率密度为30mW/cm2,使用铟镓砷CCD进行成像(850nm、1000nm、1100nm滤光片)(参见图4)。
应用例:
近红外荧光探针与磷脂聚乙二醇2000形成的胶束对小鼠肠炎进行成像。具体步骤如下:
小鼠通过灌胃方式注入100μL染料IIc浓度为500μM的胶束溶液,用808nm外置激光器照射小鼠腹部,激光器功率密度为30mW/cm2,使用铟镓砷CCD进行成像(850nm、1000nm、1100nm滤光片)(参见图5)。
Claims (7)
3.根据权利要求2所述的近红外荧光探针的制备方法,其特征在于,所述近红外荧光染料(Ia)的化学合成路线如下:
制备的具体步骤如下:
(1)中间体1的合成
将化合物2、化合物3混合于N,N-二甲基甲酰胺中,在冰浴条件下加入碳酸铯,20~30℃下搅拌3~10小时;反应结束后,用减压蒸馏的方式除去溶剂,并用柱色谱分离,最终得到中间体1;其中,化合物2、化合物3和碳酸铯的投料摩尔比为1:(1.5~3):(3~4);所述化合物2为3,5-二氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛,化合物3为2-溴环己-1-烯-1-甲醛;
(2)中间体2的合成
将中间体1溶于干燥二氯甲烷中,冰浴条件下,缓慢滴加三溴化硼,于20~30℃下搅拌过夜;反应结束后,加入甲醇淬灭三溴化硼,并用饱和碳酸氢钠溶液萃取,旋干,经柱色谱分离,最终得到中间体2;其中中间体和三溴化硼的投料摩尔比为1:( 2~4);
(3)近红外染料(Ia)的合成
将中间体2、化合物4溶于甲苯、正丁醇混合溶剂中,于50~90℃下搅拌5~20小时;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱分离,最终得到近红外染料Ia;其中,中间体2和化合物4的投料摩尔比为1:(1~2),甲苯、正丁醇的体积比为1:(0.5~1);这里,化合物4为9-(2-羧基苯基)-6-(二乙氨基)-1,2,3,4-四氢氧合高氯酸鎓。
4.如权利要求1所述的近红外荧光探针在制备膀胱炎和肠炎的成像检测剂中应用,具体步骤如下:
将对碱性和活性氧、活性氮特异性双重响应的近红外荧光探针和甲氧基磷脂聚乙二醇(2000)溶于氯仿中,搅拌0.5~1小时,旋除溶剂,真空干燥, 25~80℃下加入pH为7.4~8.0的5X 磷酸盐缓冲液中溶解,超声,冷却至室温后再通过30KD的超滤管超滤浓缩,得到最终检测剂;其中,近红外荧光探针和甲氧基磷脂聚乙二醇的质量百分比为1:100~200,最终检测剂的浓度为0.5~1 mM。
5.一种可用于膀胱炎和肠炎检测的荧光检测剂,其特征在于,包括权利要求1所述的碱性和活性氧、活性氮双重响应的近红外荧光探针。
7.根据权利要求6所述的近红外荧光染料的制备方法,其特征在于,其化学合成路线如下:
其中,R1和R2为H或F;X选自ClO4、PF6、BF4、Cl、Br、I、CF3COO、CF3SO3或CH3SO3;n为0到4整数;
制备的具体步骤如下:
(1)中间体3的合成
将化合物5、化合物6混合于N,N-二甲基甲酰胺中,在冰浴条件下加入碳酸铯,20~30℃下搅拌3~10小时;反应结束后,用减压蒸馏的方式除去溶剂,并用柱色谱分离,最终得到中间体3;其中化合物5、化合物6和碳酸铯的投料摩尔比为1:(1.5~3):(3~4);所述化合物5为3,5-二氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛,化合物6为2-溴环己-1-烯-1-甲醛/丙烯醛/戊烯醛;
(2)中间体4的合成
将中间体3溶于干燥二氯甲烷中,冰浴条件下,缓慢滴加三溴化硼,于20~30℃下搅拌过夜;反应结束后,加入甲醇淬灭三溴化硼,并用饱和碳酸氢钠溶液萃取,旋干,经柱色谱分离,最终得到中间体4;其中,中间体和三溴化硼的投料摩尔比为1:( 2~4)。
(3)近红外染料I的合成
将中间体4、化合物4溶于甲苯、正丁醇混合溶剂中, 于50~90℃下搅拌5~20小时;反应结束后,旋除溶剂,并用柱色谱分离,最终得到近红外染料I;其中中间体4和化合物4的投料摩尔比为1:(1~2),甲苯、正丁醇的体积比为1:(0.5~1);所述化合物4为9-(2-羧基苯基)-6-(二乙氨基)-1,2,3,4-四氢氧合高氯酸鎓。
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