CN114213288B - 一种查尔酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供了一种查尔酮化合物及其制备方法和应用。本发明提供的查尔酮化合物含有N‑氧化物基团，在遇到具有还原性的亚铁离子时，N‑氧化物基团会被还原成三级胺，氮原子的孤对电子可重新与荧光发色团中的芳香环形成共轭体系，荧光发射波长发生位移并伴随荧光强度增强，实现了对亚铁离子的选择性识别，可用于制备荧光检测体液和细胞内亚铁离子的体外诊断试剂，亦可用于制备体内微环境亚铁显像的荧光造影剂。实验结果表明，将本发明提供的查尔酮化合物经尾静脉注射入胶原蛋白酶致脑出血的模型小鼠中，荧光成像显示本发明提供的查尔酮化合物能够与脑出血部位的亚铁离子反应，并释放荧光信号。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种查尔酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
铁是细胞活动过程中的必需元素，是生命系统最丰富的过渡金属元素。细胞中的铁以亚铁离子和铁离子的形式存在，而细胞还原性微环境使其主要以亚铁离子形式存在。铁平衡失调会造成细胞铁死亡，进而导致诸如肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等的发生和发展。因此，研发对亚铁离子具有高特异性和选择性的亚铁反应型探针，以及可直接用于制备检测生物样本(如血液等)中亚铁离子的体外诊断试剂或用于制备显像体内亚铁离子微环境的诊断药物，对人类相关疾病机制的研究、诊断、病程监测、手术导航定位以及治疗药物的研发等具有重要意义和实际价值。
目前现有商品化的亚铁离子检测试剂盒主要采用比色法测定吸光度，操作较繁琐，且灵敏度低。荧光法比吸光度法灵敏度高，还可以通过荧光成像技术实现体内实时定位显像。然而，传统的金属离子检测荧光探针常通过连接结构将荧光发色团与金属螯合单元连接，缺乏对亚铁离子的选择性识别。此外，由于缺乏检测病理生理环境中的亚铁离子，特别是检测活体内的亚铁离子的探针，因此如何在保证对亚铁离子的选择性检测的基础之上，实现生物体内释放特异性亚铁离子检测信号，是目前亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种查尔酮化合物及其制备方法和应用，本发明提供的查尔酮化合物能够选择性识别亚铁离子，且能够释放特异性亚铁离子检测信号。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种查尔酮化合物，具有式I所示化学结构：
所述式I中，n为0、1、2或3；
R为
优选地，所述查尔酮化合物的化学结构为：
本发明提供了上述技术方案所述的查尔酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对二甲氨基苯乙酮、醛类化合物和有机溶剂混合，在碱性条件下进行醛酮缩合反应，得到中间体；
所述醛类化合物具有式a所示化学结构：
所述式a中，n为0、1、2或3；
R1为-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
(2)将所述步骤(1)得到的中间体与间氯过氧苯甲酸、碱性无机盐和有机溶剂混合，进行N-氧化反应，得到所述式I结构的查尔酮化合物。
优选地，所述步骤(1)中的对二甲氨基苯乙酮与醛类化合物的物质的量之比为1：(1～1.5)；所述步骤(2)中的中间体、间氯过氧苯甲酸与碱性无机盐的物质的量之比为1：(1.1～2.2)：(1.1～2.2)。
本发明提供了上述技术方案所述查尔酮化合物在制备亚铁离子检测试剂中的应用。
优选地，所述亚铁离子检测试剂包括显像疾病体内亚铁离子的荧光造影剂。
优选地，所述疾病包括肿瘤、神经退行性疾病或心脑血管疾病。
本发明提供了上述技术方案所述查尔酮化合物在制备显像体内出血点的荧光造影剂的应用，所述体内包括动物体或人体；造成所述出血点的疾病为心脑血管疾病，所述心脑血管疾病包括脑出血或脑卒中。
本发明提供了上述技术方案所述查尔酮化合物在制备亚铁离子均相荧光检测试剂盒中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述的查尔酮化合物和药物基材；所述药物基材包括药学上可接受的盐、前药或载体。
本发明提供了一种查尔酮化合物，具有式I所示结构：
所述式I中，n为0、1、2或3；
R为
本发明提供的查尔酮化合物含有N-氧化物基团，N-氧化物基团会降低氮原子的给电子能力，造成氮原子的孤对电子无法与荧光发色团形成共轭体系，此时荧光强度较弱，而遇到具有还原性的亚铁离子时，N-氧化物基团会被还原成三级胺，此时氮原子的孤对电子可重新与荧光发色团中的芳香环形成共轭体系，荧光发射波长发生位移并伴随荧光强度增强，实现了对亚铁离子的选择性识别。并且，本发明提供的查尔酮化合物能够释放特异性亚铁离子检测信号以及有效区分亚铁离子和高铁离子及其他离子。并且，本发明提供的查尔酮化合物可用于制备荧光检测体液和细胞内亚铁离子的体外诊断试剂，亦可用于制备体内微环境亚铁显像的荧光造影剂。实施例的结果显示，在含有本发明提供的查尔酮化合物的溶液中分别加入Fe2+、Fe3+、Cu2+、SO3 2-、S2O3 2-、Na+、K+、Mg2+，通过荧光检测测得加入亚铁离子的溶液的荧光强度最大；将本发明提供的查尔酮化合物经尾静脉注射入胶原蛋白酶致脑出血的模型小鼠中，荧光成像显示本发明提供的查尔酮化合物能够与脑出血部位的亚铁离子反应，并释放荧光信号。
本发明提供的查尔酮化合物的制备方法操作简单，原料易得，成本低。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的中间体1a、查尔酮化合物1以及与亚铁离子反应后的查尔酮化合物1的H谱图；
图2为本发明实施例1制备的查尔酮化合物与不同离子混合后的荧光强度柱状图；
图3为正常细胞经本发明实施例1制备的查尔酮化合物处理后的荧光显微成像图；
图4为硫酸亚铁处理过的细胞经本发明实施例1制备的查尔酮化合物处理后的荧光显微成像图；
图5为胶原蛋白酶致脑出血模型小鼠经本发明实施例1制备的查尔酮化合物处理前和处理后的脑荧光成像图。
具体实施方式
本发明提供了一种查尔酮化合物，具有式I所示化学结构：
在本发明中，所述式I中，n为0、1、2或3，优选为0或1。
在本发明中，R为
优选为
在本发明中，所述查尔酮化合物的化学结构具体优选为：
本发明提供的查尔酮化合物含有N-氧化物基团，N-氧化物基团会降低氮原子的给电子能力，造成氮原子的孤对电子无法与荧光发色团形成共轭体系，此时荧光强度较弱，而遇到具有还原性的亚铁离子时，N-氧化物基团会被还原成三级胺，此时氮原子的孤对电子可重新与荧光发色团中的芳香环形成共轭体系，荧光发射波长发生位移并伴随荧光强度增强，实现了对亚铁离子的选择性识别。并且，本发明提供的查尔酮化合物能够释放特异性亚铁离子检测信号以及有效区分亚铁离子和高铁离子及其他离子。并且，本发明提供的查尔酮化合物可用于制备荧光检测体液和细胞内亚铁离子的体外诊断试剂，亦可用于制备体内微环境亚铁显像的荧光造影剂。
本发明提供了上述技术方案所述的查尔酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对二甲氨基苯乙酮、醛类化合物和有机溶剂混合，在碱性条件下进行醛酮缩合反应，得到中间体；
所述醛类化合物具有式a所示化学结构：
所述式a中，n为0、1、2或3；
R1为-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
(2)将所述步骤(1)得到的中间体与间氯过氧苯甲酸、碱性无机盐和有机溶剂混合，进行N-氧化反应，得到所述式I结构的查尔酮化合物。
本发明将对二甲氨基苯乙酮、醛类化合物和有机溶剂混合，在碱性条件下进行醛酮缩合反应，得到中间体。在本发明中，所述对二甲氨基苯乙酮和醛类化合物在碱性条件下发生醛酮缩合反应，得到中间体。
在本发明中，所述醛类化合物具有式a所示化学结构：
在本发明中，所述式a中，n为0、1、2或3，优选为0或1。
在本发明中，R1为-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
优选为
本发明对所述二甲氨基苯乙酮、醛类化合物的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的市售产品或采用本领域技术人员熟知的制备方法制备得到即可。
在本发明中，所述有机溶剂优选为醇类；所述醇类优选为甲醇或乙醇。在本发明中，所述有机溶剂为上述种类时，更有利于促进醛酮缩合反应的进行。
在本发明中，所述对二甲氨基苯乙酮与醛类化合物的物质的量之比优选为1：(1～1.5)，更优选为1：1。本发明优选将所述对二甲氨基苯乙酮与醛类化合物的物质的量之比控制在上述范围，能够保证缩合反应充分进行。
在本发明中，以对二甲氨基苯乙酮的物质的量为1mmol计，所述有机溶剂的用量优选为3～10mL。
在本发明中，所述醛酮缩合反应的反应温度优选为23～90℃。在本发明中，所述醛酮缩合反应的反应时间优选为1～24h，更优选为2～10h，最优选为2～3h。在本发明中，所述醛酮缩合反应的温度和时间为上述范围时，更有利于醛酮缩合反应的进行。
在本发明中，所述碱性条件优选为碱的水溶液；所述碱优选为氢氧化钾或氢氧化钠，更优选为氢氧化钾。在本发明中，所述碱的水溶液的质量浓度优选为10～60％。
在本发明中，所述中间体优选具有式b所示化学结构：
在本发明中，所述式b中，n优选为0、1、2或3，更优选为0或1。
在本发明中，所述式b中，R1优选为-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
缩合反应完成后，本发明优选将所述缩合反应的产物依次进行过滤、洗涤、烘干和纯化，得到中间体。在本发明中，所述过滤优选为抽滤。在本发明中，所述洗涤所用洗涤剂优选为水。在本发明中，所述纯化优选为柱层析；所述柱层析的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为30：1～3：1；所述柱层析中硅胶的孔径优选为200～300目。
得到中间体后，本发明将所述中间体与间氯过氧苯甲酸、碱性无机盐和有机溶剂混合，进行N-氧化反应，得到所述式I结构的查尔酮化合物。本发明通过N-氧化反应，得到含有N-氧化物基团的查尔酮化合物。
本发明对所述间氯过氧苯甲酸的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售产品或采用本领域技术人员熟知的制备方法制备得到即可。
在本发明中，所述碱性无机盐优选包括碳酸钠或碳酸氢钠，更优选为碳酸氢钠。在本发明中，所述碱性无机盐能够促进N-氧化反应的进行。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括二氯甲烷或乙酸乙酯。本发明对所述有机溶剂的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。在本发明中，所述有机溶剂为上述种类时，更有利于促进N-氧化反应的进行。
在本发明中，所述中间体、间氯过氧苯甲酸与碱性无机盐的物质的量之比优选为1：(1.1～2.2)：(1.1～2.2)，更优选为1：1.1：1.1。本发明优选将所述中间体、间氯过氧苯甲酸与碱性无机盐的物质的量之比控制在上述范围内，能够使N-氧化反应充分进行。
在本发明中，以中间体的用量为1mmol计，所述有机溶剂的用量优选为3～10mL，更优选为3～5mL。
本发明优选将所述中间体溶解于有机溶剂，得到中间体溶液，然后向所述中间体溶液中依次加入碱性无机盐和间氯过氧苯甲酸。
本发明对所述中间体溶解于有机溶剂的操作方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固体溶解方式即可。
得到中间体溶液后，本发明优选向所述中间体溶液中依次加入碱性无机盐和间氯过氧苯甲酸，得到反应液。本发明优选将所述中间体溶液的温度降至0～3℃再依次加入碱性无机盐和间氯过氧苯甲酸。在本发明中，所述降温的方式优选为冰浴。
得到反应液后，本发明将所述反应液进行N-氧化反应，得到所述式I结构的查尔酮化合物。
在本发明中，所述N-氧化反应的反应温度优选为室温；所述N-氧化反应的反应时间优选为1～10h，更优选为2～4h。
N-氧化反应完成后，本发明优选将所述N-氧化反应后的反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，再依次进行萃取、烘干和纯化，得到所述式I结构的查尔酮化合物。在本发明中，所述萃取所用萃取剂优选为二氯甲苯。在本发明中，所述烘干优选为旋干。在本发明中，所述纯化优选为柱层析；所述柱层析的洗脱液优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为100:1～3:1；所述柱层析中硅胶的孔径优选为200～300目。
本发明提供的查尔酮化合物的制备方法操作简单，原料易得，成本低。
本发明还提供了上述技术方案所述查尔酮化合物在制备亚铁离子检测试剂中的应用。本发明对所述亚铁离子检测试剂的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的亚铁离子检测试剂的制备方法即可。
在本发明中，所述亚铁离子检测试剂优选包括显像疾病体内亚铁离子的荧光造影剂。在本发明中，所述疾病优选包括肿瘤、神经退行性疾病或心脑血管疾病。在本发明中，所述心脑血管疾病优选包括脑出血或脑卒中。
本发明还提供了上述技术方案所述查尔酮化合物在制备显像体内出血点的荧光造影剂的应用。本发明对所述荧光造影剂的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的荧光造影剂的制备方法即可。
在本发明中，所述体内包括动物体或人体；造成所述出血点的疾病为心脑血管疾病，所述心脑血管疾病包括脑出血或脑卒中。
在本发明中，所述查尔酮化合物检测体内亚铁离子的方式优选包括以下三种方式中的任一种：
方式一：将所述查尔酮化合物引入体内，在足以使查尔酮化合物与亚铁离子结合的时间之后，进行检测。在本发明中，所述查尔酮化合物的引入方式优选为注射、滴眼或口服；所述查尔酮化合物与亚铁离子结合的时间优选为5min～3h；所述检测的方式优选为给药后直接用活体显像仪成像。
方式二：将所述查尔酮化合物引入体内，在足以使查尔酮化合物与亚铁离子结合的时间之后，自体内取组织样品或体液，进行检测。在本发明中，所述查尔酮化合物的引入方式优选为注射、滴眼或口服；所述查尔酮化合物与亚铁离子结合的时间优选为5min～3h。
方式三：自体内取生物样品，将所述查尔酮化合物引入所述生物样品，在足以使查尔酮化合物与亚铁离子反应的时间之后，进行检测。在本发明中，所述生物样品优选为组织样品或体液；所述组织样品优选为动物或患者的生物样本。在本发明中，所述查尔酮化合物引入方式优选为将所述查尔酮化合物与所述生物样品直接混合；所述查尔酮化合物与亚铁离子结合的时间优选为1～30min。
在本发明中，所述荧光造影剂的显像手段优选为荧光显微技术、激光共聚焦显微技术、多光子显微技术、光学投影断层扫描技术OPT、光片照明显微技术SPIM、荧光成像系统、介观荧光断层扫描技术、荧光分子断层扫描成像技术FMT、多模态成像系统(荧光成像结合X射线/CT/MRI)、光声成像系统或多光谱光声断层成像MSOT。
本发明提供了上述技术方案所述查尔酮化合物在制备亚铁离子均相荧光检测试剂盒中的应用。本发明对所述亚铁离子均相荧光检测试剂盒的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的均相荧光检测试剂盒的制备方法即可。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述的查尔酮化合物和药物基材；所述药物基材包括药学上可接受的盐、前药或载体。
在本发明中，所述药学上可接受的载体优选包括赋形剂和/或稀释剂。在本发明中，所述赋形剂和稀释剂独立地优选为水、生理盐水、甘油和乙醇中的一种或几种。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的4-(二甲氨基)苯甲醛(对二甲氨基苯乙酮和4-(二甲氨基)苯甲醛的物质的量之比为1：1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有黄色固体析出，用TLC检测反应完全后停止反应，得到反应母液；将上述反应母液进行抽滤，用水多次洗涤滤饼，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到黄色中间体1a；黄色中间体1a的结构式如下：
黄色中间体1a的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.42(s,1H),7.41(d,J＝4.4Hz,1H),5.86(d,J＝4.4Hz,1H),3.03(s,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ187.08,152.08,150.62,142.42,129.42,128.97,125.70,122.22,116.33,110.63,109.64,39.16,39.05。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的黄色中间体1a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸(中间体、间氯过氧苯甲酸和碳酸氢钠的物质的量之比为1:1.1:1.1)，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到黄色粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到黄色固体查尔酮化合物，记为化合物1；化合物1的结构式如下：
化合物1的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.23-7.92(m,7H),7.66(d,J＝15.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),3.46(s,6H),3.06(s,6H)。13C NMR(151MHz,dmso)：δ186.47,153.90,140.57,135.57,131.35,129.05,125.33,124.05,121.57,111.56,63.70,40.37。
实施例2
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的4-(二乙氨基)苯甲醛(对二甲氨基苯乙酮和4-(二甲氨基)苯甲醛的物质的量之比为1：1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有黄色固体析出，用TLC检测反应完全后停止反应，得到反应母液；将上述反应母液进行抽滤，用水多次洗涤滤饼，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到黄色中间体2a；黄色中间体2a的结构式如下：
黄色中间体2a的核磁数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.92(s,2H),7.67(s,1H),7.46(s,2H),7.33(s,1H),6.70-6.53(m,4H),3.33(s,4H),3.00(s,6H),1.13(s,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ188.15,153.05,149.21,143.56,130.49,126.83,122.45,111.25,44.45,40.06,12.60。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的黄色中间体2a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到黄色粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到黄色固体查尔酮化合物，记为化合物2；化合物2的结构式如下：
化合物2的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.94(s,2H),7.77(s,2H),7.63(s,4H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),3.66(s,4H),3.00(s,6H),1.09(s,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO)：δ186.50,153.91,150.76,140.63,135.64,131.29,129.22,125.44,124.14,123.13,111.33,66.39,29.48,8.44。
实施例3
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的4-(二甲氨基)肉桂醛(对二甲氨基苯乙酮和4-(二甲氨基)肉桂醛的物质的量之比为1：1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有黄色固体析出，用TLC检测反应完全后停止反应，得到反应母液；将上述反应母液进行抽滤，用水多次洗涤滤饼，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到中间体3a；中间体3a的结构式如下：
中间体3a的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70-7.51(m,5H),7.06(d,J＝16.9Hz,1H),6.87-6.71(m,5H),6.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.89(s,12H)。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的中间体3a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到查尔酮化合物，记为化合物3；化合物3的结构式如下：
化合物3的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.28-8.20(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.68-7.57(m,3H),7.06(dd,J＝15.9,0.9Hz,1H),6.87-6.76(m,3H),6.61(ddt,J＝15.8,1.4,0.7Hz,1H),2.89(d,J＝3.9Hz,12H)。
实施例4
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的(2E,4E)-5-(4’-(二甲氨基)苯基)-2,4-二烯-戊醛(对二甲氨基苯乙酮和(2E,4E)-5-(4’-(二甲氨基)苯基)-2,4-二烯-戊醛的物质的量之比为1：1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有红色固体析出，TLC检测反应完全，停止反应，将反应母液进行抽滤，将滤饼多次水洗，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到红色中间体4a；红色中间体4a的结构式如下：
红色中间体4a的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.77-7.62(m,3H),7.58-7.51(m,2H),7.06(dd,J＝15.6,0.7Hz,1H),6.89-6.71(m,5H),6.61(dt,J＝15.4,0.9Hz,1H),6.51-6.43(m,2H),2.89(s,12H)。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的红色中间体4a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到查尔酮化合物，记为化合物4；化合物4的结构式如下：
化合物4的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.28-8.20(m,2H),7.75-7.61(m,5H),7.10-7.02(m,1H),6.88-6.77(m,3H),6.65-6.56(m,1H),6.52-6.42(m,2H),2.89(d,J＝3.9Hz,12H)。
实施例5
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的4-(二乙氨基)肉桂醛(对二甲氨基苯乙酮和4-(二乙氨基)肉桂醛的物质的量之比为1：1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有黄色固体析出，用TLC检测反应完全后停止反应，得到反应母液；将上述反应母液进行抽滤，用水多次洗涤滤饼，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到中间体5a；中间体5a的结构式如下：
中间体5a的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70-7.51(m,5H),7.06(dd,J＝15.9,0.9Hz,1H),6.87-6.76(m,3H),6.65-6.54(m,3H),3.29(q,J＝7.0Hz,4H),2.89(s,6H),1.28(t,J＝7.0Hz,6H)。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的中间体5a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到查尔酮化合物，记为化合物5；化合物5的结构式如下：
化合物5的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28-8.20(m,2H),7.72-7.58(m,5H),7.10-7.02(m,1H),6.87-6.76(m,3H),6.61(ddt,J＝15.8,1.3,0.7Hz,1H),3.37(q,J＝8.3Hz,4H),2.89(s,6H),1.42(d,J＝16.5Hz,6H)。
实施例6
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的4-(1-哌啶基)安息香醛(对二甲氨基苯乙酮与4-(1-哌啶基)安息香醛的物质的量之比为1:1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有固体析出，用TLC检测反应完全后停止反应，得到反应母液；将上述反应母液进行抽滤，用水多次洗涤滤饼，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到中间体6a；中间体6a的结构式如下：
中间体6a的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.87-7.73(m,3H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝16.0Hz,1H),6.81(d,J＝6.4Hz,4H),3.49-3.43(m,4H),2.89(s,6H),1.66-1.51(m,6H)。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的中间体6a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到查尔酮化合物，记为化合物6；化合物6的结构式如下：
化合物6的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.45(d,J＝10.0Hz,2H),7.98(d,J＝9.5Hz,2H),7.77(d,J＝15.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝16.0Hz,1H),6.82(s,2H),3.31(t,J＝8.1Hz,4H),2.89(s,6H),2.33(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.30(p,J＝5.9Hz,2H)。
实施例7
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的(E)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醛(对二甲氨基苯乙酮和(E)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醛的物质的量之比为1：1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有固体析出，用TLC检测反应完全后停止反应，得到反应母液；将上述反应母液进行抽滤，用水多次洗涤滤饼，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到中间体7a；中间体7a的结构式如下：
中间体7a的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.69-7.51(m,5H),7.06(dd,J＝15.9,0.9Hz,1H),6.87-6.76(m,3H),6.65-6.55(m,3H),3.49-3.43(m,4H),2.89(s,6H),1.68-1.47(m,6H)。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的中间体7a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到查尔酮化合物，记为化合物7；化合物7的结构式如下：
化合物7的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.28-8.20(m,2H),7.73-7.57(m,5H),7.06(dd,J＝15.9,0.9Hz,1H),6.87-6.76(m,3H),6.61(ddt,J＝15.9,1.4,0.7Hz,1H),3.31(t,J＝8.1Hz,4H),2.89(s,6H),2.33(dqd,J＝11.8,8.1,5.9Hz,2H),2.20-2.05(m,2H),1.30(p,J＝5.9Hz,2H)。
实施例8
(1)将1mmol的对二甲氨基苯乙酮溶于3mL乙醇中，再加入1mmol的4-(4-吗啉)苯甲醛(对二甲氨基苯乙酮与4-(4-吗啉)苯甲醛的物质的量之比为1:1)，然后加入3mL质量浓度为10％的氢氧化钾水溶液，常温搅拌3h后有固体析出，用TLC检测反应完全后停止反应，得到反应母液；将上述反应母液进行抽滤，用水多次洗涤滤饼，烘干，进行柱层析，按石油醚：乙酸乙酯＝30:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200-300目，过柱得到中间体8a；中间体8a的结构式如下：
中间体8a的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.87-7.73(m,3H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.41(d,J＝16.0Hz,1H),6.85-6.75(m,4H),3.89-3.83(m,4H),3.19-3.13(m,4H),2.89(s,6H)。
(2)将0.15mmol步骤(1)得到的中间体8a溶于3mL二氯甲烷中，冰浴冷却到0℃，随后分别加入0.167mmol的碳酸氢钠和0.167mmol的间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2h后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，再进行旋干，得到粗产物，最后进行柱层析，按二氯甲烷：甲醇＝100:1～3:1的配比进行梯度洗脱，硅胶的粒径为200～300目，过柱得到查尔酮化合物，记为化合物8；化合物8的结构式如下：
化合物8的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.45(d,J＝9.5Hz,2H),7.98(d,J＝11.9Hz,2H),7.7(d,J＝15.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝16.0Hz,1H),6.81(d,J＝11.1Hz,2H),4.27(dt,J＝11.3,6.0Hz,2H),4.12(dt,J＝11.1,6.0Hz,2H),3.50(t,J＝5.9Hz,4H),2.89(s,6H)。
性能检测：
(1)光学性质的检测
将实施例1～8制备的中间体和化合物分别溶于含5％二甲亚砜的纯水中配制成5μM浓度梯度的溶液，用紫外-可见分光光度计扫描紫外-可见吸收光谱，记录最大吸收波长(λabs)和吸光度。采用荧光分光光度计进行荧光光谱扫描，绘制波形图像，进而得到实施例1～8制备的中间体和化合物的最大吸收波长(λabs)、最大激发波长(Ex)与最大发射波长(Em)，结果见表1。
表1实施例1～8制备的中间体和化合物的光学性质
| λabs(nm) | Ex(nm) | Em(nm) | |
| 1a | 425 | 425 | 525 |
| 1 | 394 | / | / |
| 2a | 433 | 433 | 526 |
| 2 | 394 | / | / |
| 3a | 435 | 436 | 590 |
| 3 | 424 | / | / |
| 4a | 454 | 474 | 625 |
| 4 | 434 | / | / |
| 5a | 433 | 433 | 587 |
| 5 | 427 | / | / |
| 6a | 413 | 413 | 510 |
| 6 | 388 | / | / |
| 7a | 432 | 432 | 595 |
| 7 | 427 | / | / |
| 8a | 410 | 410 | 523 |
| 8 | 399 | / | / |
由表1可以看出，在水性环境中，本发明实施例1～8制备的中间体1a～8a具有良好的荧光性质，而化合物1～8的荧光极弱。
(2)与亚铁离子的反应原理的验证
称取7mg实施例1制备的查尔酮化合物1溶于1.5mL二甲亚砜中，再加入超纯水溶解的Fe2+，常温孵育30min后，用二氯甲烷多次萃取混合溶液之后并合有机层，再用无水硫酸钠除去有机层的水分并进行旋蒸，之后将得到的产物用氘代氯仿溶解获得1H NMR，将其与实施例1中的中间体1a以及查尔酮化合物1在氘代氯仿的1H NMR进行比较，结果如图1所示。由图1可以看出，查尔酮化合物1中的N-氧化物基团被还原成三级胺，表明在水性环境中本发明实施例1制备的化合物1符合与亚铁离子的反应原理。
(3)查尔酮化合物的选择性
称取3.7mg实施例1制备的查尔酮化合物1溶于2mL二甲亚砜中，并用超纯水稀释至5μmol·L-1，用荧光分光光度计对所得溶液进行荧光检测；之后在含有查尔酮化合物1溶液的管中分别加入Fe2+、Fe3+、Cu2+、SO3 2-、S2O3 2-、Na+、K+和Mg2+，之后在室温条件下放置10min，再用荧光分光光度计对不同管中液体进行荧光检测，然后绘制波形图像，记录最大荧光强度，结果如图2所示。由图2可以看出，本发明实施例1制备的查尔酮化合物1对亚铁离子具有高特异性和高选择性的荧光信号，通过直接读取荧光信号，就能够有效区分亚铁离子以及其他生物体内常见的离子。
应用例1
称取3.7mg实施例1制备的查尔酮化合物1溶于2mL二甲亚砜中，然后加入细胞培养基，稀释至查尔酮化合物1的浓度为5μM，再分别加入未经任何处理和用500μM硫酸亚铁处理过的含N27鼠多巴胺能神经元细胞的培养皿中，然后置于37℃、5％CO2培养箱中孵育30min后，用无血清培养基冲洗细胞3次后，用显微镜观察，结果如图3和图4所示。图3为正常细胞图，图4为硫酸亚铁处理过的细胞图。由图3和图4可以看出，本发明实施例1制备的查尔酮化合物1可透过细胞膜与细胞内的亚铁离子发生反应，并引起荧光信号，达到了检测生物体内亚铁离子的目的。
应用例2
实施例1制备的查尔酮化合物1(1mg/kg)作为造影剂，经尾静脉注射入胶原蛋白酶致脑出血模型小鼠中，立即放入小动物活体成像仪中进行活体荧光成像，显像10min后断头取脑，然后将头皮、头盖骨和整脑组织在小动物活体成像仪中进行离体成像，活体脑成像和离体脑成像的结果如图5所示。
由图5可以看出，本发明实施例1制备的查尔酮化合物1能够与脑出血部位的亚铁离子反应，并释放能够被活体成像仪捕获的荧光信号，且头皮和头盖骨并无干扰。并且，注射实施例1制备的查尔酮化合物1前后出血部位对比强，实现了活体内出血点靶向成像。
由以上实施例可以看出，本发明提供的查尔酮化合物能够选择性识别亚铁离子，且能够释放特异性亚铁离子检测信号。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种查尔酮化合物，具有式I所示化学结构：
所述式I中，n为0、1、2或3；
R为
2.根据权利要求1所述的查尔酮化合物，其特征在于，所述查尔酮化合物的化学结构为：
3.一种如权利要求1或2所述的查尔酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对二甲氨基苯乙酮、醛类化合物和有机溶剂混合，在碱性条件下进行醛酮缩合反应，得到中间体；
所述醛类化合物具有式a所示化学结构：
所述式a中，n为0、1、2或3；
R1为-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
(2)将所述步骤(1)得到的中间体与间氯过氧苯甲酸、碱性无机盐和有机溶剂混合，进行N-氧化反应，得到所述式I结构的查尔酮化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的对二甲氨基苯乙酮与醛类化合物的物质的量之比为1：(1～1.5)；所述步骤(2)中的中间体、间氯过氧苯甲酸与碱性无机盐的物质的量之比为1：(1.1～2.2)：(1.1～2.2)。
5.权利要求1或2所述查尔酮化合物在制备亚铁离子检测试剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述亚铁离子检测试剂包括显像疾病体内亚铁离子的荧光造影剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述疾病包括肿瘤、神经退行性疾病或心脑血管疾病。
8.权利要求1或2所述查尔酮化合物在制备显像体内出血点的荧光造影剂的应用，所述体内包括动物体或人体；造成所述出血点的疾病为心脑血管疾病。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述心脑血管疾病包括脑出血或脑卒中。
10.权利要求1或2所述查尔酮化合物在制备亚铁离子均相荧光检测试剂盒中的应用。
11.一种药物组合物，包括权利要求1或2所述的查尔酮化合物和药物基材；所述药物基材包括药学上可接受的载体。
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| GR01 | Patent grant | ||
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