CN109574922A - 一种线粒体膜电位荧光探针及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种线粒体膜电位荧光探针及其合成方法和应用。探针的结构式为：。上述探针可以以6‑羟基‑2‑萘甲醛和碘己烷的反应产物6‑己氧基‑2‑萘甲醛与2‑甲基喹啉和碘甲烷的反应产物1,2‑二甲基‑喹啉碘盐合成。本发明的探针能够用于分别不同的膜电位。本发明提供的荧光探针本发明的探针对线粒体膜电位响应时荧光波长位移大、对细胞毒性低；其合成方法简单、纯化步骤简便。该探针成功应用于细胞成像，可以分辨线粒体膜电位的变化。

Description

一种线粒体膜电位荧光探针及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机小分子荧光探针领域，具体涉及一种检测线粒体膜电位的荧光探针及其合成方法。
背景技术
线粒体三羧酸循环过程中，会将线粒体内部的质子主动运输到线粒体外，从而形成了达-160mV ~ -180mV的内负外正的线粒体膜电位。线粒体膜电位为有氧呼吸过程提供能量，催化其分解具有高稳定性的化合物。此外，线粒体膜电位与细胞状态息息相关，线粒体膜电位的水平可以精确反映细胞的健康状态。因此，实时观测线粒体膜电位的变化具有重要的生理学、病理学和药理学意义。
到目前为止，荧光成像是研究线粒体膜电位变化的最重要工具。线粒体体积微小，难以精准的嵌入电极，这限制了电化学方法在检测线粒体膜电位上的应用。相比之下，荧光成像法具有对生物样本低损伤、可进行原位、动态观测等优点，是用于研究线粒体膜电位的理想工具。目前，TMRM和JC-1是常用于研究线粒体膜电位的荧光探针。TMRM常用于计算线粒体膜电位的大小，然而计算过程繁琐，限制了其在生物研究中的应用。JC-1在高膜电位的线粒体中呈现J-聚集态，发射橘红色荧光；在低膜电位的线粒体中呈现单体态，发射黄色荧光；因此JC-1可以通过荧光颜色的变化反映线粒体膜电位的状态，是常用于生物研究的线粒体膜电位探针。然而该探针对膜电位响应的荧光波长位移仅70 nm，这限制了其在细胞成像中的应用。近年来，人们在JC-1结构的基础上改造了数例线粒体膜电位探针，然而由于母体限制，荧光波长位移并无太大改变。因此，发展一种具有大荧光光谱位移的线粒体膜电位探针至关重要。
发明内容
针对现有技术中线粒体膜电位探针种类单一，且荧光波长位移较小的问题，本发明提供一种线粒体膜电位探针，该探针选择性好、灵敏度高，具有大荧光光谱位移，发射波长位移在140nm左右。
本发明的另一目的是提供一种上述荧光探针的合成方法，原料易得、合成步骤简单。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种线粒体膜电位探针，简称为HOQ，其结构式如式（I）所示：
式（I）。
一种上述探针的合成方法，包括以下步骤：
（1）6-羟基-2-萘甲醛和碘己烷在碳酸钾存在下于DMF中室温反应，然后将反应液分离纯化得6-己氧基-2-萘甲醛(1)；
（2）2-甲基喹啉和碘甲烷在乙醇中40-60℃反应，反应完毕后将反应体系冷却至室温，过滤并使用乙醇洗涤固体析出，得1,2-二甲基-喹啉碘盐(2)；
（3）6-己氧基-2-萘甲醛(1)与1,2-二甲基-喹啉碘盐(2)在吡咯烷存在下于乙醇中反应，室温反应后过滤得粗产物，以乙醇重结晶得2-(6-己氧基-2-萘乙烯基)-N-甲基-喹啉碘盐，即荧光探针HOQ。
步骤（1）中，所述6-羟基-2-萘甲醛与碘己烷的摩尔比为1:1-2。
步骤（1）中，所述分离纯化步骤为反应液加入过量水，然后用二氯甲烷萃取，有机层加无水硫酸镁干燥，然后蒸除二氯甲烷，最后以石油醚/乙酸乙酯=20:1v/v为流动相过硅胶色谱柱分离。
步骤（1）中，反应时间为12-36h。步骤（2）中，反应时间为24-48h。步骤（3）中，反应时间为12-24h。
步骤（2）中，所述2-甲基喹啉与碘甲烷的摩尔比为1:1-2。
步骤（3）中，所述1,2-二甲基-喹啉碘盐与6-己氧基-2-萘甲醛的摩尔比为10-15:8-18。
上述荧光探针的合成路线如下：
一种上述荧光探针在检测线粒体膜电位变化中的应用。
上述应用中，单光子激发波长为405 nm，检测波段为绿光波段500-550 nm和近红外波段663-738 nm。
优选的，检测时间为作用30 min后。
该荧光探针的检测原理如下：
本发明所述荧光探针为阳离子盐型化合物，单体态为绿色荧光(540 nm)，聚集态为红色荧光(680 nm)。线粒体膜电位较高时，探针富集在线粒体上，呈现聚集态，发出红色荧光；线粒体膜电位降低时，探针从线粒体上脱落，浓度降低，呈现单体态，发出绿色荧光。
本发明的有益效果为：
本发明提供的荧光探针本发明的探针对线粒体膜电位响应时荧光波长位移大、对细胞毒性低；其合成方法简单、纯化步骤简便。该探针成功应用于细胞成像，可以分辨线粒体膜电位的变化。
附图说明
图1为化合物1的1H NMR谱；
图2为化合物2的1H NMR谱；
图3为荧光探针HOQ的1H NMR谱；
图4为荧光探针HOQ的13C NMR谱；
图5为荧光探针HOQ的高分辨质谱；
图6为探针HOQ与商业化探针MTDR的共定位荧光图像；
图7为探针HOQ着色活细胞以及CCCP处理的低膜电位活细胞的荧光图片；
图8为探针HOQ的细胞毒性测试结果。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 荧光探针HOQ的合成
（1）6-己氧基-2-萘甲醛（化合物1）的合成
向圆底烧瓶中加入1.377g的6-羟基-2-萘甲醛，1.18mL的碘己烷，加入40mL的DMF，搅拌均匀；加入2.211g的K2CO3，室温搅拌20小时以完成反应。反应完成后，将反应体系倒入400mL水中；用300mL二氯甲烷分三次萃取；合并萃取液，用4g无水MgSO4干燥后，减压蒸馏去掉溶剂；以石油醚/乙酸乙酯=20:1（v/v）为流动相，过柱色谱分离得到纯净的6-己氧基-2-萘甲醛（化合物1）；产率91%，其核磁共振氢谱如图1所示，解析如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.91 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz,1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 1.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.23 (m,6H), 0.92 - 0.82 (m, 3H)。
（2）1,2-二甲基-喹啉碘盐（化合物2）的合成
向圆底烧瓶中加入10 mL乙醇，然后加入1.1 mL的2-甲基喹啉，加入0.5 mL的碘甲烷，加热至60℃反应30小时，反应完毕后将反应体系冷却至室温，有固体析出，过滤并使用乙醇洗涤可得到1,2-二甲基-喹啉碘盐（化合物2），产率为92%，其核磁共振氢谱如图2所示，解析如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.8, 7.0, 1.6 Hz,1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.09(s, 3H)。
（3）2-(6-己氧基-6-萘乙烯基)-N-甲基-喹啉碘盐（HOQ）的合成
取化合物1（0.6g，2mmol）加入圆底烧瓶，再加入化合物2（0.62g, 2mmol）和三滴吡咯烷，室温下搅拌反应16小时后有固体析出，过滤得到粗产品。在乙醇中重结晶可得纯净产物0.4g，得黄色固体，即荧光探针，产率为57%，其核磁氢谱与碳谱如图3和图4所示，高分辨质谱如图5所示，解析如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H),8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 1H),8.36 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.97(t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 3H),4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.42- 1.27 (m, 4H), 0.90 (td, J = 5.7, 4.6, 2.5 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.96, 156.66, 147.83, 144.37, 139.69, 136.53,135.32, 131.77, 130.97, 130.77, 130.53, 129.39, 128.50, 128.19, 128.09,125.39, 121.47, 120.23, 119.78, 118.68, 107.58, 68.27, 40.37, 31.47, 29.03,25.69, 22.56, 14.40.
HRMS, m/z, Calc. 396.2322, found 396.2324。
实施例2 荧光探针HOQ与商业探针MTDR的共定位
共定位实验中，先用200 nM的MTDR染色细胞30 min，再加入4 μM的HOQ染色细胞30min，然后将细胞培养液吸走，用培养基冲洗细胞3次，进行细胞成像：用405 nm为激发波长，收集665-735 nm的荧光来采集HOQ的荧光信号；用633 nm为激发波长，收集665-735 nm的荧光来采集MTDR的荧光信号。得到荧光图片如图6所示。两种染料的复染率为89%，说明探针在活细胞中染色线粒体。
实施例3 荧光探针HOQ对不同膜电位的响应
将两份密度为3 × 105 个/mL的HeLa细胞接种到灭菌的35 mm成像培养皿中，在CO2培养箱（温度为37 ℃，5 % CO2）培养12小时以上使细胞贴壁。一份用5 μM的CCCP溶液处理细胞15min可得到低膜电位的细胞，另一份不处理。然后配制浓度为1 mM的实施例1中获得的探针HOQ的DMSO溶液为母液，向两个细胞培养皿中分别加入的母液，使其终浓度均为4 μM。继续分别在相同条件下继续培养30 min，然后将细胞培养液吸走，用PBS缓冲液冲洗细胞3次，然后进行细胞成像。
细胞成像实验中，激发波长为405 nm，双通道检测，检测波段为绿光波段500-550nm，近红外波段665-735 nm。得到荧光图片如图7所示。探针HOQ着色高膜电位的健康细胞时呈现深红色荧光，着色低膜电位的细胞时，呈现绿色荧光。因此可以实现对线粒体膜电位的比率型检测。
实施例4 荧光探针HOQ的细胞毒性
将细胞密度为8000个/mL的HeLa细胞接种到96孔板的部分孔内，剩余孔则用PBS缓冲液填充，并在不同的条件下在CO2培养箱中孵育细胞。实验组为用含4 μM的HOQ的培养基孵育2小时、12小时和24小时后的细胞样品，对照组为不加染料的含细胞样品，空白组为PBS缓冲液样品。待孵育完成后，用新鲜的培养基换掉细胞培养液，并在每个培养孔中加入10μL的MTT，再孵育细胞4小时。孵育完成后，移除培养基，每孔加入200μL的DMSO，并用摇床晃动其10min以溶解甲瓒。使用酶标仪测试每个孔在570nm处的吸光度，细胞存活率可通过下述公式计算得到：
其中，Asample为实验组吸光度，Ac为对照组吸光度，Ab为空白组的吸光度。如图8所示，染色24小时后细胞存活率仍高达93%，说明探针的毒性很低。

Claims (8)

1.一种线粒体膜电位探针，其结构式如式（I）所示：
式（I）。
2.一种如权利要求1所述的探针的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）6-羟基-2-萘甲醛和碘己烷在碳酸钾存在下于DMF中室温反应，然后将反应液分离纯化得6-己氧基-2-萘甲醛；
（2）2-甲基喹啉和碘甲烷在乙醇中40-60℃反应，反应完毕后将反应体系冷却至室温，过滤并使用乙醇洗涤固体析出，得1,2-二甲基-喹啉碘盐；
（3）6-己氧基-2-萘甲醛与1,2-二甲基-喹啉碘盐在吡咯烷存在下于乙醇中反应，室温反应后过滤得粗产物，以乙醇重结晶得2-(6-己氧基-2-萘乙烯基)-N-甲基-喹啉碘盐，即荧光探针。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述6-羟基-2-萘甲醛与碘己烷的摩尔比为1:1-2；
步骤（2）中，所述2-甲基喹啉与碘甲烷的摩尔比为1:1-2；
步骤（3）中，所述1,2-二甲基-喹啉碘盐与6-己氧基-2-萘甲醛的摩尔比为10-15:8-18。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述分离纯化步骤为反应液加入过量水，然后用二氯甲烷萃取，有机层加无水硫酸镁干燥，然后蒸除二氯甲烷，最后以石油醚/乙酸乙酯=20:1v/v为流动相过硅胶色谱柱分离。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，反应时间为12-36h；步骤（2）中，反应时间为24-48h；步骤（3）中，反应时间为12-24h。
6.一种如权利要求1所述的探针在检测线粒体膜电位变化中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，单光子激发波长为405 nm，检测波段为绿光波段500-550 nm和近红外波段663-738 nm。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，检测时间作用30 min后。
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