CN113559129A - 通过细菌治疗帕金森病的纳米装甲防护单细胞制品及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米装甲防护单细胞制品，包括脂质体和由所述脂质体包裹的益生菌，益生菌发酵产生γ‑氨基丁酸(GABA)，γ‑氨基丁酸(GABA)减轻PD模型中脂多糖(LPS)引起的黑质炎症反应的激活，从而减轻黑质多巴胺能神经元的炎症损伤，起到神经保护作用，通过脂质体包裹益生菌从而达到对益生菌的保护，使其免受胃酸中强酸以及消化酶的伤害。本发明采用上述的一种通过细菌治疗帕金森病的纳米装甲防护单细胞制品及其制备方法，充分利用纳米装甲和细菌治疗的优点，用纳米装甲涂层装饰单个活细胞，既能防止局部GABA浓度过高引起的毒副作用，又能使其在体内维持在稳定的浓度范围内，从而大大提高其半衰期和神经康复效果。
Description
技术领域
本发明涉及纳米装甲防护单细胞技术领域，尤其是涉及一种通过细菌治疗帕金森病的纳米装甲防护单细胞制品及其制备方法。
背景技术
帕金森病作为世界第二大神经退行性疾病，主要与多种神经病理损伤有关，如多巴胺能神经元的变性、神经炎症、细胞凋亡等。临床上，帕金森病的主要症状是神经元损伤引起的静态震颤和运动迟缓。事实上，帕金森病患者的胃肠道症状往往先于神经系统症状。研究人员发现，帕金森病患者肠道菌群的丰富程度与正常人有显著差异。越来越多的研究表明，肠-脑-微生物轴中的肠道微生物群在神经系统的调节中起着至关重要的作用。
γ-氨基丁酸(GABA)是一种短链脂肪酸(SCFA)衍生物，是中枢神经系统的主要抑制性神经递质。研究表明，GABA可减轻PD模型(体内药效学模型)中脂多糖(LPS)引起的黑质炎症反应的激活，从而减轻黑质多巴胺能神经元的炎症损伤，起到神经保护作用。并且，帕金森病患者大脑中γ-氨基丁酸水平降低，也是帕金森病的主要原因之一。因此，外源性供给γ-氨基丁酸已成为临床治疗帕金森病的重要手段。
与注射给药相比，口服γ-氨基丁酸具有无创、无感染、无痛苦、易被患者接受等优点。然而，口服生物利用度仅为49.81％，γ-氨基丁酸的体内末端消除半衰期为25.1分钟。鉴于γ-氨基丁酸在帕金森病进展中的重要作用，有必要开发一种有效的γ-氨基丁酸递送方法，以克服口服利用率低的问题，实现神经元的恢复。
GABA是以双歧杆菌为代表的益生菌的发酵产物。由于帕金森病患者的肠道微生物群发生了显著变化，重要的短链脂肪酸产生菌双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度降低。因此，产γ-氨基丁酸的细菌是治疗帕金森病的一种潜在策略。
近年来，益生菌被广泛用作口服制剂和食品添加剂，它们通过合成和释放神经递质以及调节产生SCFA的细菌的数量而有益于宿主，被认为是公认安全的神经疾病的替代疗法。然而，由于胃液的强酸和活性酶环境，益生菌会受到严重破坏，导致结构损伤和生物活性丧失。因此到达肠道后，大部分细菌死亡或严重受伤，其代谢能力严重受损，导致GABA产生能力有限，对神经元的功能恢复并不理想。
目前，粪菌移植和抗生素主要通过提高产γ-氨基丁酸细菌的丰度来提高γ-氨基丁酸的产量，但粪菌移植存在操作复杂、供体要求严格、来源有限、不稳定、患者接受度低等问题。抗生素的使用有许多副作用，也可能引发抗生素耐药性和微生物群紊乱。因此，有必要开发一种更安全、方便和稳定的方法来实现产γ-氨基丁酸细菌的有效递送。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过细菌治疗帕金森病的纳米装甲防护单细胞制品及其制备方法，充分利用纳米装甲和细菌治疗的优点，用纳米装甲涂层装饰单个活细胞，既能防止局部GABA浓度过高引起的毒副作用，又能使其在体内维持在稳定的浓度范围内，从而大大提高其半衰期和神经康复效果。
为实现上述目的，本发明提供了一种纳米装甲防护单细胞制品，包括脂质体和由所述脂质体包裹的益生菌，益生菌发酵产生γ-氨基丁酸(GABA)，γ-氨基丁酸(GABA)减轻PD模型中脂多糖(LPS)引起的黑质炎症反应的激活，从而减轻黑质多巴胺能神经元的炎症损伤，起到神经保护作用，通过脂质体包裹益生菌从而达到对益生菌的保护，使其免受胃酸中强酸以及消化酶的伤害。
优选的，生产γ-氨基丁酸的益生菌为青春双歧杆菌。
优选的，脂质体由大豆卵磷脂、胆固醇和维生素E的一种或多种组成。
一种纳米装甲防护的单细胞制品的制备方法，包括以下步骤：
S1、脂质体的制备：按4∶2∶1称取大豆卵磷脂、胆固醇和维生素E，置于氯仿溶剂中，室温下搅拌至完全溶解；
将溶液转移到圆底烧瓶中，减压蒸发除去氯仿，将磷酸盐缓冲溶液加入烧瓶中，溶液通过膜超声过滤，得到空白脂质体；
将适量的尼罗红预先溶解在氯仿中，重复上述过程，得到尼罗红标记的脂质体；
S2、LCB的制备：将2mL青春双歧杆菌传代培养物离心，并以3000转/分钟的速度洗涤，将沉淀物溶解在1毫升上述空白脂质体溶液中；将合成的脂质体与细菌在氯化钙交联剂中混合15min合成LCB。
一种纳米装甲防护的单细胞制品的用途，纳米装甲防护的单细胞制品用于缓解和/或治疗动物体帕金森病症状药物中。
优选的，纳米装甲防护的单细胞制品用于缓解和/或治疗人体帕金森病症状药物中。
优选的，纳米装甲防护的单细胞制品用于缓解人体帕金森病症状的药物输送。
因此，本发明采用上述一种通过细菌治疗帕金森病的纳米装甲防护单细胞制品及其制备方法，选择青春双歧杆菌作为γ-氨基丁酸的生产工厂，通过生物界面分子的自组装制备了脂质体包裹的BA(LCB)。通过脂质体包裹益生菌，LCB穿上防护“盔甲”后通过强疏水作用抵抗胃液中强酸和消化酶的伤害。到达肠道后，不断产生活性神经递质(GABA)，通过肠道上皮细胞，随血液循环进入大脑。
这种方式既能防止局部GABA浓度过高引起的毒副作用，又能使其在体内维持在稳定的浓度范围内，从而大大提高其半衰期和神经康复效果。这种高效、超长半衰期、智能浓度可调的给药策略是传统方法无法想象的。
纳米装甲防护的单细胞是一种新型的药物递送技术，用纳米装甲涂层装饰单个活细胞。通过在细胞相容的条件下与脂质体简单地自组装，每个细胞表面的疏水涂层充当盔甲，有效地保护其在口服治疗帕金森病期间免受强酸和消化酶的攻击和破坏。
具体地，本发明的优势在于：
(1)本发明的纳米装甲防护的单细胞制品所产生的γ-氨基丁酸(GABA)是人体内的主要抑制性神经递质，减轻PD模型中脂多糖(LPS)引起的黑质炎症反应的激活，从而减轻黑质多巴胺能神经元的炎症损伤，起到神经保护作用。
(2)本发明的纳米装甲防护的单细胞制品与注射给药相比，口服γ-氨基丁酸具有无创、无感染、无痛苦、易被患者接受等优点。
(3)本发明的纳米装甲防护的单细胞制品利用纳米装甲防护青春双歧杆菌不受消化液的伤害持续产生γ-氨基丁酸(GABA)，克服口服了利用率低的问题。
下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
图1是纳米装甲防护的单细胞制品的制备过程；
图2是纳米装甲防护的单细胞工厂的作用过程。
具体实施方式
以下通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
对示例性实施例的描述仅仅是说明性的，其决不作为对本公开及其应用或使用的任何限制。本公开可以以许多不同的形式实现，不限于这里所述的实施例。提供这些实施例是为了使本公开透彻且完整，并且向本领域技术人员充分表达本公开的范围。应注意到：除非另有说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、材料的组分、数字表达式和数值等应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。
实施例一
一种纳米装甲防护单细胞制品，包括脂质体和由脂质体包裹的益生菌，脂质体广泛用于药物递送，脂质体的原料磷脂和胆固醇在口腔和胃中是稳定的，到达小肠后只能在脂肪酶的催化下分解。脂质体选择大豆卵磷脂以及胆固醇，由于其在口腔和胃部可以保持稳定状态，而在小肠内可以进行分解，暴露其中包裹的益生菌。而通过验证，脂质体在BA表面可以形成稳定的脂质膜，能够为活细胞提供抵御胃液的坚固装甲，保证细胞的活性。
一种纳米装甲防护的单细胞制品的制备方法，包括以下步骤：
S1、脂质体的制备：按4∶2∶1称取大豆卵磷脂、胆固醇和维生素E，置于氯仿溶剂中，室温下搅拌至完全溶解；
大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E是制备脂质体常用的材料，其能保证在口腔中的稳定，并且可以在胃肠道中的消化液中被分解，释放其中的活细胞。
将溶液转移到圆底烧瓶中，减压蒸发除去氯仿，将磷酸盐缓冲溶液加入烧瓶中，溶液通过膜超声过滤，得到空白脂质体；
将适量的尼罗红预先溶解在氯仿中，重复上述过程，得到尼罗红标记的脂质体；
S2、LCB的制备：纳米装甲防护的单细胞将细菌以及脂质体融合，将脂质体包裹在细菌表面。将2mL青春双歧杆菌传代培养物离心，并以3000转/分钟的速度洗涤，将沉淀物溶解在1毫升上述空白脂质体溶液中；将合成的脂质体与细菌在氯化钙交联剂中混合15min合成LCB。
青春双歧杆菌，其能产生治疗PD的γ-氨基丁酸(GABA)，并且提高了肠道微生物的丰富度。
LCB的表征，其中，通过动态光散射测量LCB的粒度和ζ电势，用扫描电子显微镜观察了LCB的形态，用激光扫描共聚焦显微镜观察了LCB表面的尼罗红薄膜，流式细胞仪检测尼罗红标记膜的荧光强度。
纳米装甲防护的单细胞用于缓解和/或治疗动物体的帕金森症的药物中。
纳米装甲防护的单细胞或者制备纳米装甲防护的单细胞方法应用于制备缓解和/或治疗动物体帕金森症的医疗装置中。
动物体优选是人体。
试验测试
(1)试验材料
大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E、HCl、NaOH、CaCl2，购自上海必德医疗科技有限公司；
尼罗红，购自天津协索普德科技有限公司；
胃蛋白酶、胰蛋白酶、凋亡检测试剂盒和DAPI，购自北京索拉博科技有限公司；
TPY肉汤，购自青岛希望生物科技有限公司；
OPA、乙腈、硼酸和2-巯基乙醇，购自适马-奥尔德里奇上海酶联生物技术有限公司；
IL-1β检测试剂盒、IL-6检测试剂盒、TNF-α检测试剂盒健康雌性C57BL/6和体重15-20g的BALB/c小鼠，购自HFK科技有限公司(北京)；
植物乳杆菌来自江苏大学食品与生物工程学院齐向辉教授捐赠。
(2)纳米装甲防护的单细胞制备
纳米装甲防护的单细胞制品制备方法，包括以下步骤：
S1、脂质体的制备，将按一定比例称取大豆卵磷脂、胆固醇和维生素E，置于氯仿溶剂中，室温下搅拌至完全溶解。
S2、向由步骤S1获得的溶液转移到圆底烧瓶中，减压蒸发除去氯仿。将磷酸盐缓冲溶液加入烧瓶中，溶液通过膜超声过滤，得到空白脂质体；
S3、将适量的尼罗红预先溶解在氯仿中，重复上述过程，得到尼罗红标记的脂质体；
S4、LCB的制备，将2mL细菌传代培养物离心，并以3000转/分钟的速度洗涤。将沉淀物溶解在1mL空白脂质体溶液中；
S5、加入200μL氯化钙(12.5mmol/L)并旋转15min以进一步表征。
(3)对照样品的制备：对照样品选择没有被脂质体包裹的青春双歧杆菌，其他同上述纳米装甲防护的单细胞制备。
(4)取对照样品和制备的纳米装甲防护的单细胞，通过模拟肠胃中的环境，比较这两种细菌在胃蛋白酶模拟胃液(SGF，pH＝1.0)和胰蛋白酶模拟肠液(SIF，pH＝6.8)中的生长情况，以及GABA的释放情况。通过不同时间段的计算，得出LCB的环抵抗能力，如表1。
表1 BA以及LCB对于胃液环境抵抗能力
(5)对照组为普通小鼠、PD模型小鼠以及PD模型小鼠口服BA。在其和口服相同浓度LCB的PD模型小鼠的情况下，对体内的GABA含量进行测定。以对照组普通小鼠的GABA峰值含量(H0)为分母测定其他组的比率。发现，对照样品和制备纳米装甲防护的单细胞工厂通过释放神经递质GABA促进PD小鼠多巴胺能神经元的恢复。
表2不同组小鼠体内的GABA含量
因此，本发明采用上述一种通过细菌治疗帕金森病的纳米装甲防护单细胞制品及其制备方法，充分利用纳米装甲和细菌治疗的优点，用纳米装甲涂层装饰单个活细胞，既能防止局部GABA浓度过高引起的毒副作用，又能使其在体内维持在稳定的浓度范围内，从而大大提高其半衰期和神经康复效果。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.一种纳米装甲防护单细胞制品，其特征在于：包括脂质体和由所述脂质体包裹的益生菌，益生菌发酵产生γ-氨基丁酸(GABA)，γ-氨基丁酸(GABA)减轻PD模型中脂多糖(LPS)引起的黑质炎症反应的激活，从而减轻黑质多巴胺能神经元的炎症损伤，起到神经保护作用，通过脂质体包裹益生菌从而达到对益生菌的保护，使其免受胃酸中强酸以及消化酶的伤害。
2.根据权利要求1所述的一种纳米装甲防护单细胞制品，其特征在于：生产γ-氨基丁酸的益生菌为青春双歧杆菌。
3.根据权利要求1所述的一种纳米装甲防护单细胞制品，其特征在于：脂质体由大豆卵磷脂、胆固醇和维生素E的一种或多种组成。
4.一种纳米装甲防护的单细胞制品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、脂质体的制备：按4∶2∶1称取大豆卵磷脂、胆固醇和维生素E，置于氯仿溶剂中，室温下搅拌至完全溶解；
将溶液转移到圆底烧瓶中，减压蒸发除去氯仿，将磷酸盐缓冲溶液加入烧瓶中，溶液通过膜超声过滤，得到空白脂质体；
将适量的尼罗红预先溶解在氯仿中，重复上述过程，得到尼罗红标记的脂质体；
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5.一种如权利要求1至4任一项所述纳米装甲防护的单细胞制品的用途，其特征在于：纳米装甲防护的单细胞制品用于缓解和/或治疗动物体帕金森病症状药物中。
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