CN110891430A - 用于治疗帕金森病的包含属于唾液乳杆菌物种的细菌菌株的组合物 - Google Patents
用于治疗帕金森病的包含属于唾液乳杆菌物种的细菌菌株的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种包含有效量的组合物或由其组成的组合物，所述混合物包含属于唾液乳杆菌物种的至少一种细菌菌株和/或其衍生物，所述组合物用于治愈性和/或预防性治疗神经退行性疾病，例如帕金森病。
Description
本发明涉及一种包含属于唾液乳杆菌物种的至少一种细菌菌株和/或其衍生物的组合物，所述组合物用于治愈性和/或预防性治疗神经退行性病理，例如帕金森病。
在神经退行性疾病中，我们可以提到帕金森病。“帕金森病”，也定义为PD、特发性帕金森病、原发性帕金森病、运动性僵硬综合征或躁动性麻痹，是指一种神经退行性疾病，即由脑细胞进行性退化引起的疾病。病理学的特征在于神经系统的一种或多种功能的缓慢的逐渐丧失，并且自身表现为典型的运动症状，例如无意识和无法控制的震颤、僵硬、运动缓慢、行走困难以及在晚期的痴呆以及认知和行为问题。该疾病的典型运动症状是合成和释放多巴胺的细胞死亡的结果。这些细胞存在于黑质(中脑区域)中。
胃肠道症状(包括便秘)通常先于帕金森症引起的运动障碍。路易小体和α-突触核蛋白是PD的神经病理学标志，似乎其在肠道中的出现早于在大脑中的出现，并且PD患者结肠炎症的存在越来越明显，并有据可查。这一证据导致了这样的假设，即帕金森病始于肠道，并扩散到大脑。有迹象表明，帕金森病患者的微生物群表现出特征性变化，并且在相同患者的肠道中也发现了蛋白质α-突触核蛋白，这是导致帕金森病患者脑中细胞死亡的原因之一。
目前可用于帕金森病的药物疗法的目的是通过模仿生理刺激来补偿纹状体中多巴胺的缺乏。众所周知，主要治疗包括施用左旋多巴，其具有增加脑中多巴胺浓度的功能。多巴胺不能穿过血脑屏障，而相反，所述左旋多巴可以通过血脑屏障。
左旋多巴的积极作用适合病理的运动症状，但该药物通常是导致严重运动障碍发作的原因。这就是为什么倾向于尽可能久地推迟左旋多巴的治疗。
用左旋多巴治疗后，罹患帕金森病的个体经历了持续2至5年的第一个“治疗蜜月”期，其中该疗法几乎完全控制了症状，并且该个体享有几乎正常的生活。实际上，该药物对任何患有帕金森病的人都是有效的，与疾病的持续时间、严重程度和发作年龄无关。然而，随后存在左旋多巴的有效性降低的阶段，结果该疾病的症状恶化。
不幸的是，直到今天，帕金森病的治疗方法还是有症状的，不能使疾病减轻。
也已经证明，一些多巴胺激动剂似乎具有神经保护性质；实际上讲，它们似乎减慢了神经退行性疾病的进展，但是并没有消除疾病的原因。事实上，多巴胺激动剂药物显示中等效力并减缓运动症状，但它们引起诸如胃肠道和心血管疾病、纤维化、嗜睡等副作用，并且与左旋多巴相比，精神问题的频率更高。实际上，已经观察到，使用这种药物似乎与冲动控制障碍(例如病理性赌博、性欲亢进和暴饮暴食症)有关，其在使用该疗法的患者中占13-17％。因此，治疗应从低剂量开始，然后逐步转为较高剂量。
目前，尚无可用于预防性或治愈性治疗帕金森病以及与之相关的症状和疾病的组合物，其没有严重的副作用并且具有长效的功效。
本发明的一个目的是提供一种用于预防性或治愈性治疗帕金森病以及与之相关的症状和疾病的组合物，该组合物是有效的，基本上没有副作用并且在长期施用的情况下耐受良好，并且在受其他病理影响的人类受试者中也是如此。
响应于所述需要，本发明提供了根据所附权利要求应用的组合物。
本发明的主题涉及一种包含有效量的混合物的组合物，所述混合物包含属于唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)物种的至少一种细菌菌株和/或其衍生物，或者由其组成，所述组合物用于治愈性和/或预防性治疗人类受试者中至少一种神经退行性病理或与其相关的至少一种症状或疾病的方法，其中所述治疗包括向所述受试者施用所述组合物，并且其中所述至少一种神经退行性病理是帕金森病。
本发明的主题还涉及一种治愈性和/或预防性治疗人类受试者中至少一种神经退行性病理或与其相关的至少一种症状或疾病的方法，其中所述至少一种神经退行性病理为帕金森病，其中所述治疗方法包括施用组合物，所述组合物包含有效量的混合物或由其组成，所述混合物包含属于本发明详细描述的属于唾液乳杆菌的至少一种益生菌菌株和/或其衍生物，或由其组成。
本发明的优选实施方式将从下面的详细描述中清楚地显现出来，并在所附的权利要求书中进行了详细说明。
在附图中，参照表1，用代码表示细菌菌株。
图1显示表1中细菌菌株对超氧化物阴离子产生的影响，以评估患有帕金森病的受试者的氧化应激。
图2显示图1中女性人类受试者的数据。
图3显示图1中男性人类受试者的数据。
图4涉及患有帕金森病的受试者中细菌菌株对Th1(促炎响应)/Th2(抗炎响应)比率的调节的活性。Th1/Th2比率的降低表明向抗炎方向调节。
图5显示图4中女性人类受试者的数据。
图6显示图4中男性人类受试者的数据。
图7显示分析所述结果和对男性人类受试者和女性人类受试者选择对用于评估氧化应激的超氧化物阴离子的产生和对抗炎效应具有更大影响的菌株。
图8和图9分别显示健康受试者和患有帕金森病的受试者中细胞色素C的还原，其与作为氧化应激的指标超氧化物阴离子(O2 -)的产生成正比。
图10显示在用促炎性剂刺激2小时后对膜完整性(跨上皮电阻，TEER)的保护的评估。
图11显示在用促炎性剂刺激2小时后对膜完整性(跨上皮电阻，TEER)的恢复的评估。
图12显示对Th1/Th2比率的评估，该比率是从在PBMC(外周血单个核细胞)上的细胞因子TNF-α和IL-10的体外释放值获得的，所述PBMC分离自用益生菌菌株刺激24小时的帕金森病患者的血液。
图13显示在PBMC(外周血单个核细胞)上的细胞因子IL-88的体外释放的抑制，所述PBMC分离自用益生菌菌株刺激24小时的帕金森病患者的血液。
图14涉及健康人受试者中益生菌菌株对促炎细胞因子IL-17释放的抑制。
图15涉及在患有PD的人类受试者中益生菌菌株对促炎细胞因子IL-17释放的抑制。
益生菌是对人体健康提供有益作用的广泛且异质的一组微生物。实际上，除常规的抗炎疗法外，许多研究表明对益生菌的使用越来越感兴趣，以开发其特殊性质。
实际上，已经充分证明了益生菌具有抗炎作用，即通过调节促炎细胞因子的释放而具有抗炎作用，它们能够具有抑制病原体生长的直接作用，并且它们能够定殖并保护肠膜。
经过广泛的实验，发明人开发了一种包含至少一种益生菌菌株和/或其衍生物的组合物，其对治愈性和/或预防性治疗帕金森病和类似的神经退行性病理有效，并且其耐受性良好且基本不含关于目前可用的药物疗法所报道的相关副作用。
在本发明的上下文中，要求保护“细菌菌株”和/或其“衍生物”。
“细菌菌株(bacterial strain)”旨在包括：a)活细菌菌株和b)死细菌菌株。作为非限制性实例，死细菌菌株(b)组旨在包括：b1)细菌细胞壁提取物，b2)丁二醛化细菌，b3)超声处理的细菌(用超声方法处理的细菌)，以及b4)裂解细菌。
作为非限制性实例，“衍生物(derivative)”旨在包括衍生自细菌菌株的生物活性肽(细菌代谢产物)。
特别是，发现唾液乳杆菌LS03 DSM 22776菌株(2009年7月23日由意大利波比奥泰克股份公司(Probiotical S.p.A.(Italy))保藏于DSMZ)及其衍生物在患有帕金森症的受试者中在抵抗氧化应激的进展方面和在抑制促炎细胞因子的释放方面发挥重要的抗炎活性。
此外，已证明所述细菌菌株唾液乳杆菌LS03及其衍生物是用于预防和修复肠膜损伤的优异菌株。
具体地，唾液乳杆菌LS03及其衍生物在显著降低氧化应激、显著维持和恢复膜通透性以及显著调节最重要的细胞因子谱方面有效。
“神经退行性疾病”是指中枢或周围神经系统的病理学，其特征在于细胞死亡的慢性选择性过程或影响神经元的严重变性。神经退行性疾病的非限制性实例是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或路格里克氏病、老年性痴呆、亨廷顿病、进行性核上性麻痹、额颞痴呆和路易小体痴呆。
在本发明的范围内，神经退行性疾病的“治疗”是指旨在恢复受试者的健康状况、维持现有状况和/或防止所述健康状况的迅速恶化或减缓恶化的疗法。
在本发明的范围内，病理的“预防”是指旨在避免这种疾病(而且包括作为既存疾病的病理性状况的并发症或效应)在受试者中发作的疗法。
在根据本发明的组合物中，至少一种益生菌菌株和/或其衍生物优选选自包含下述菌株或由其组成的组：唾液乳杆菌LS03(ID1382)–DSM 22776菌株(2009年7月23日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，唾液乳杆菌LS01 DSM 22775菌株(2009年7月23日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，唾液乳杆菌LS02 DSM 32204菌株(2015年11月13日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，唾液乳杆菌LS 06 DSM 26037菌株(2012年6月6日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，唾液乳杆菌LS 07DSM 29476菌株(2014年10月9日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)及其混合物；更优选所述至少一种菌株是LS03 DSM 22776、LS01 DSM22775或其混合物。
在根据本发明的组合物中，如果所述受试者是男性(性别男)，则所述混合物优选还包含选自包含下述或由其组成的组中的至少一种益生菌菌株和/或其衍生物：
植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)LP01 LMG P-21021(2001年10月16日由Mofin Srl保藏于BCCM-LMG)，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)DLLRE 09 DSM25685(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)LA 02 DSM 21717(2008年8月6日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)LR 06 DSM 21981(2008年11月14日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)；
或者，其中如果所述受试者是女性(性别女)，则所述至少一种菌株和/或其衍生物选自：
乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)BS01 LMG P-21384(2002年1月31日由Anidral S.r.l.保藏于BCCM LMG)，由长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)DLBL 07 DSM25669(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 08 DSM25670(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 09 DSM25671(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 10 DSM25672(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 11 DSM25673(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)组成的混合物(DLBL5S)，该混合物的比例优选为1:1:1:1:1。
在根据本发明的组合物的优选实施方式中，如果所述受试者是男性(性别男)，则所述混合物包含唾液乳杆菌LS03(ID1382)–DSM 22776菌株以及选自包含下述或由其组成的组中的至少一种益生菌菌株和/或其衍生物：
植物乳杆菌LP01 LMG P–21021(2001年10月16日由Mofin Srl保藏于BCCM-LMG)，罗伊氏乳杆菌DLLRE 09 DSM 25685(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，嗜酸乳杆菌LA 02 DSM 21717(2008年8月6日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、鼠李糖乳杆菌LR 06 DSM 21981(2008年11月14日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)；
或者，其中如果所述受试者是女性(性别女)，则所述至少一种菌株和/或其衍生物选自：乳双歧杆菌BS01 LMG P-21384(2002年1月31日由Anidral S.r.l.保藏于BCCM LMG)，以及由长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)DLBL 07 DSM 25669(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)组成的混合物(DLBL5S)，该混合物的比例优选为1:1:1:1:1。
在根据本发明的组合物的另一实施方式中，如果所述受试者是男性(性别男)，则所述混合物包含唾液乳杆菌LS03(ID1382)–DSM 22776菌株、LS01 DSM 22775菌株以及选自包含下述或由其组成的组中的至少一种益生菌菌株和/或其衍生物：
植物乳杆菌LP01 LMG P-21021(2001年10月16日由Mofin Srl保藏于BCCM-LMG)，罗伊氏乳杆菌DLLRE 09 DSM 25685(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)，嗜酸乳杆菌LA 02 DSM 21717(2008年8月6日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、鼠李糖乳杆菌LR 06 DSM 21981(2008年11月14日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)；
或者，其中如果所述受试者是女性(性别女)，则所述至少一种菌株和/或其衍生物选自：乳双歧杆菌BS01 LMG P-21384(2002年1月31日由Anidral S.r.l.保藏于BCCM LMG)，以及由长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)DLBL 07 DSM 25669(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)、长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673(2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ)组成的混合物(DLBL5S)，该混合物的比例优选为1:1:1:1:1。
根据本发明的组合物可以用于人类受试者或用于兽医用途，例如但不限于，用于诸如猫或狗等宠物中或用于其他哺乳动物中。根据本发明的组合物优选用于人类。
在一个实施方式中，对受试者施用组合物口服进行，例如以丸剂、片剂(其也可以被包衣)、胶囊、溶液、悬浮液、糖浆、含有益生菌的食物的形式，或以本领域技术人员已知的任何其他形式。
仍应理解，如果根据本发明的治疗包括施用多于一种的细菌菌株和/或其衍生物，则根据本发明的所述施用可以同时进行，例如以单一制剂或以快速顺序进行，例如在两个不同的组合物中以在时间上紧密间隔的顺序(例如在1至30分钟内)由受试者以任何顺序服用两种以上制剂。
除了所述唾液乳杆菌物种的细菌菌株和/或其衍生物之外，根据本发明使用的组合物可以包含至少一种惰性成分，例如本领域技术人员通常使用和已知的赋形剂中的至少一种赋形剂。
“惰性成分”是指辅助生产药物、膳食或营养保健形式的任何物质或物质组合，惰性成分见于成品中并且不是活性成分，但其可以改变成品的稳定性、释放或其他特征。
如药物、营养保健品或食品工业中制剂领域的技术人员已知的，这类成分的非限制性实例是例如稀释剂、吸收剂、润滑剂、着色剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、粘合剂和崩解剂等赋形剂。
在一个实施方式中，根据本发明使用的组合物除了一种或多种细菌菌株和/或其衍生物之外，还包含至少一种天然或合成来源的其他活性成分。所述化合物的非限制性实例是维生素、抗氧化剂或植物性物质和制剂(植物药)。
在本发明的上下文中，所述组合物可以是医疗器械形式(符合欧洲医疗器械法规(EU)2017/745–(MDR)和Directive 93/42/EEC–(MDD))，或是适合于食品或营养保健用途的组合物，例如作为膳食补充剂，或为药物组合物形式。
本发明的药物组合物、膳食补充剂或医疗器械可以是固体、液体或半固体，例如作为悬浮液或凝胶，并且可以是食品、药物或营养保健制剂领域技术人员已知的任何形式，例如作为非限制性实例，为至少部分可溶于口腔的胶囊、片剂或粉剂的形式，或可选地包含在小袋或胶囊或微型片剂中的水溶性颗粒、丸剂或微粒，液体或半固体制剂，凝胶剂，悬浮液，溶液，两相液体系统和等效形式。
以下实验部分提供本发明的实际实施方式的实例，而不限制其范围。
实验部分
本发明人在人类(体内)进行的该体外研究旨在分析不同细菌菌株对从患有帕金森病的患者的血液中分离的PBMC(外周血单个核细胞)的活性，以评估微生物对氧化应激和对病理最相关的细胞因子释放的直接作用。
发明人进行该体外研究特别是为了分析唾液乳杆菌LS03(DSM 22776)相对于其他所选细菌菌株的效果。比较在涉及先天和后天免疫应答的主要细胞亚群上进行。从患有帕金森病的受试者的外周血中分离出所述亚群，并将其与健康受试者的亚群进行比较。
表1
在从帕金森病患者中分离的PBMC体外模型中评估微生物对氧化应激以及对细胞因子谱的调控的作用的含义。
材料和方法
菌株：参见表1
患有帕金森病(PD)的受试者：
·15例女性和25例男性；
·平均年龄：69.9±8岁；
·27例接受左旋多巴的药理治疗的患者(17例男性/10例女性)；
·13例未经药理治疗的患者(8例男性/5例女性)；
·平均病程：5±4年；从所有受试者中抽取20cc静脉血样品；
·将血液与作为抗凝剂的肝素混合，并在采集当天进行处理。
使用葡聚糖沉淀和Histopaque梯度离心的标准方案，从患有帕金森病的受试者的外周血中分离出外周血单个核细胞(PBMC)。
在该研究中，使用了表1中的波比奥泰克股份公司保藏的所有细节菌株，它们在T＝37℃下在选择性培养基(De Man,Rogosa and Sharpe medium)(对于乳杆菌)和MRS+0.05％半胱氨酸(按重量/总重计)(对于双歧杆菌)中培养。
在PBMC的细胞模型中，通过间接分光光度技术，即超氧化物阴离子测定法(ROS测试)，评估了微生物对氧自由基产生的体外影响。
还研究了在与不同的所检查细菌菌株温育后，PBMC对最重要的促炎和抗炎细胞因子的体外释放的调节作用，并随后评估了两种细胞因子家族之比(Th1/Th2)。
数据分析和统计评估均采用ANOVA检验进行；对于p<0.05的值，认为数据有显著性。
结果
氧化应激评估
用表1中的细菌菌株对帕金森病患者的单核细胞(1×106个细胞/孔)进行处理24小时。然后使用间接分光光度测试评估细胞色素C的还原，其与作为氧化应激的指示物的超氧化物阴离子(O2 -)的产生成正比(图1)。图2和3(§＝指示极高活性)显示了在源自男性患者和女性患者的PBMC上测试的不同细菌菌株的活性差异。
评估细胞因子Th1(促炎)和Th2(抗炎)的释放
将从帕金森病患者血液中分离的PBMC用益生菌菌株刺激(在37℃和5％CO2温育)24小时。评估促炎细胞因子TNF-α(pro-Th1)和抗炎细胞因子IL-10(pro-Th2)的释放。使用获得的释放值来计算Th1/Th2比率，其指示菌株对促炎或抗炎调节的活性(图4，ANOVA测试，p<0.0001****，NS＝不显著)。
图5和6(§＝指示极高活性)显示不同微生物对源自男性患者和女性患者的PBMC的活性差异。
结论：17个细菌菌株中有12个以显著方式调节促炎和抗炎细胞因子的释放。
结果的统计分析
在图7的表中，按从“最强”到“最弱”(箭头方向)的顺序列出了菌株；统计分析(回归)针对年龄参数、疾病持续时间、UPDRS(统一帕金森病评分量表)和用左旋多巴治疗进行了校正。针对以下来选择针对男性(M)和女性(F)(一起和分开)测试的细菌菌株：
—其对ROS产生的活性(图7中表的第1部分)；
—其对细胞因子(TH)的活性(图7中表的第2部分)。
结合ROS和TH到中性的总距离(ROS＝1且TH＝1)，然后选择对两种活性都具有较大影响的测试细菌菌株(表的第3部分)。
然后对患有帕金森病的受试者(15例女性和25例男性)和健康受试者进行了进一步的研究。
还确定了菌株的肠通透性。
与患有帕金森病的患者相比的健康受试者的氧化应激
菌株在T＝37℃在选择性培养基(De Man,Rogosa and Sharpe medium)(对于乳杆菌)和MRS+0.05％半胱氨酸(按重量/总重计)(对于双歧杆菌)中培养。作为免疫系统的细胞模型的PBMC(外周血单个核细胞)，使用标准的葡聚糖沉淀和Histopaque梯度离心法从健康供体和PD患者的肝素化静脉血中分离；为了评估细胞因子谱，对这些细胞进行了ELISA(酶联免疫吸附测定)测试。在12孔板中24小时后通过贴壁从健康供体和PD患者的PBMC中分离单核细胞；对它们进行超氧化物阴离子测定(ROS测试)以评估氧化应激。
氧化应激的评估
使用图8和图9中指定的益生菌菌株，即对于健康受试者使用LS03、LP02、BR03、LS01，对于帕金森病患者使用LS03、LP01、LDD01、BR03和LS01，对健康受试者(10例男性和10例女性)和帕金森病患者(25例男性和15例女性)的单核细胞(1×106个细胞/孔)进行24小时处理，然后在RPMI 1640培养基中用5mM同型半胱氨酸再进行2小时刺激。然后使用间接分光光度测试评估细胞色素C的还原，其与作为氧化应激的指示的超氧化物阴离子(O2 -)的产生成正比。
肠通透性的评估
材料和方法
在DMEM培养基(Gibco)的24孔Transwell板中培养CACO-2细胞(其是肠上皮细胞模型)。为了评估肠膜的完整性，通过测量跨上皮电阻(TEER)，对其中之一进行了测试。
在生长到汇合的CACO-2细胞(其是肠上皮组织的体外模型)的24孔板中测试了图10和11中指定的所有菌株。实施了两个平行的实验方案：一个方案用于评估保护，一个方案用于评估肠膜完整性的恢复。
在两种情况下，在用促炎剂和菌株刺激2小时后，回收上清液。更换培养基后24小时，对跨上皮电阻(TEER)进行评估，TEER是公认的膜完整性参数(图10与保护有关，图11与恢复有关)。
评估细胞因子TNF-α和IL-10的释放
用图12中指定的益生菌菌株刺激从帕金森症患者(25例男性，15例女性)血液中分离的PBMC 24小时。评估促炎细胞因子TNF-α(pro-Th1)和抗炎细胞因子IL-10(pro-Th2)的释放。获得的释放值用于计算Th1/Th2比率，表明菌株对促炎或抗炎调节的活性(图12)。Th1＝Th2(比率＝1)Th1/Th2＝1表示系统处于平衡状态。Th1/Th2<1表示抗炎活性。
评估细胞因子IL-8的释放
从用植物血凝素(PHA)(阳性对照)刺激的分离自健康供体(10例男性，10例女性)的血液中的PBMC与图13中指定的细菌菌株温育24小时。对促炎细胞因子IL-8进行评估，其是与炎症相关的重要细胞因子，并因氧化应激而增加(图13)。
评估细胞因子IL-17的释放
从健康供体和帕金森病患者的血液中分离的PBMC与图14(健康受试者)和图15(患有帕金森病的受试者)中指定的细菌菌株温育24小时。对促炎细胞因子IL-17进行评估，其是抵抗病原体的关键细胞因子，因为它参与嗜中性粒细胞的募集和激活。
从图14和15可以看出，细菌菌株LS03在健康受试者中将细胞因子IL-17A抑制了50％，并导致了帕金森病受试者中细胞因子的完全抑制。
结论
(I)在健康受试者和帕金森病患者单核细胞中重现的氧化应激的体外模型中，细菌菌株LS03将同型半胱氨酸诱导的炎性状态(＝1)降低了65％，证明优于菌株：LP01、LP02、LDD01、BR03和LS01。
(II)在肠通透性的CACO-2体外细胞模型中，细菌菌株LS03能够维持88％的膜完整性以抵抗炎性损伤，并具有90％的恢复膜完整性的作用。
(III)进一步证明细菌菌株LS03在帕金森病患者中在抗炎方向(Th1<Th2)上调节细胞因子谱方面，以及在健康受试者中抑制细胞因子IL-8和在健康受试者和帕金森病患者的PBMC细胞模型中抑制细胞因子IL-17A方面，具有相当大的活性。
Claims (5)
1.一种包含有效量的混合物的组合物，所述混合物包含属于唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)物种的至少一种细菌菌株和/或其衍生物或者由其组成，其中，属于唾液乳杆菌物种的所述至少一种细菌菌株和/或其衍生物选自包含下述菌株或由其组成的组：2009年7月23日由意大利波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的唾液乳杆菌LS03DSM 22776菌株，2009年7月23日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的唾液乳杆菌LS01 DSM22775菌株，2015年11月13日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的唾液乳杆菌LS02 DSM32204菌株，2012年6月6日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的唾液乳杆菌LS 06 DSM26037菌株，2014年10月9日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的唾液乳杆菌LS 07 DSM29476菌株，以及所述细菌菌株和/或其衍生物的混合物；
所述组合物应用于治愈性和/或预防性治疗人类受试者中至少一种神经退行性病理或与其相关的至少一种症状或疾病的方法，其中所述治疗方法包括向人类受试者施用所述组合物，并且其中所述至少一种神经退行性病理是帕金森病。
2.如权利要求1所述应用的组合物，其中，属于唾液乳杆菌物种的所述至少一种细菌菌株和/或其衍生物是唾液乳杆菌LS03 DSM 22776、唾液乳杆菌LS01 DSM 22775或其混合物。
3.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，如果所述人类受试者是男性受试者，则所述混合物还包含选自包含下述菌株或由其组成的组中的至少一种细菌菌株和/或其衍生物：
2001年10月16日由Mofin Srl保藏于BCCM-LMG的植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)LP01 LMG P–21021，2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)DLLRE 09 DSM 25685，2008年8月6日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)LA 02DSM 21717，2008年11月14日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)LR 06 DSM 21981，以及它们的混合物；
或者，其中如果所述人类受试者是女性受试者，则所述至少一种菌株和/或其衍生物选自包含下述菌株或由其组成的组：
2002年1月31日由Anidral S.r.l.保藏于BCCM LMG的乳双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)BS01 LMG P-21384，由2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)DLBL 07DSM 25669、2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670、2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671、2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672和2012年2月16日由波比奥泰克股份公司保藏于DSMZ的长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673组成的、优选按1:1:1:1:1的比例组成的混合物DLBL5S，以及它们的混合物。
4.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述施用口服进行。
5.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述治疗方法包括向受帕金森病影响或有风险患上帕金森病的人类受试者施用所述组合物。
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