KR20200020850A - 파킨슨 질환을 처치하기 위한 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 박테리아 균주를 포함하는 조성물 - Google Patents
파킨슨 질환을 처치하기 위한 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 박테리아 균주를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 파킨슨 질환과 같은 신경퇴행성 질환을 치료적 또는 예방적 처치하기 위한 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 하나 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 포함하는 유효량의 혼합물을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 파킨슨 질환과 같은 신경퇴행성 병태에 대한 치료적 처치 (curative treatment) 및/또는 예방적 처치 (preventive treatment)를 위한 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 하나 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특히 신경퇴행성 질환으로 파킨슨 질환을 들 수 있다. PD, 특발성 파킨슨증 (idiopathic parkinsonism), 일차성 파킨슨증, 운동감소 경직 증후군 또는 떨리는 마비 (agitated paralysis)로도 정의되는 "파킨슨 질환"은, 신경퇴행성 질환, 즉 점진적인 뇌 세포 손상으로 인한 질환을 의미한다. 병태는 신경계의 한가지 이상의 기능의 점진적인 느린 소실을 특징으로 하며, 비-자발적이고 통제불가능한 진전증, 경직, 느린 움직임, 보행 곤란과 같은 전형적인 운동 증상으로 나타나며, 진행된 단계에서는, 치매 및 인지 및 거동 문제가 발생한다. 이 병태의 전형적인 운동 증상은 도파민을 합성 및 분비하는 세포의 사멸이 원인이다. 이들 세포는 중뇌 영역 흑질에서 발견된다.
변비를 포함한 위장 증상은 종종 파킨슨 질환으로 촉발된 운동 장애에 앞서 나타난다. PD의 신경병리학적 마커인 루이소체 및 α-시누클레인은 뇌에서보다 먼저 장에서 나타나는 것으로 보이며, PD 환자에서 결장내 염증 발생이 점점 명확해지면, 확실히 드러난다. 이러한 증거로 파킨슨 질환이 장에서 시작해 뇌로 퍼진다는 가설이 확립되었다. 파킨슨 환자의 미생물총 (microbiota)은 특징적인 변형을 보이며, 파킨슨 질환 환자의 뇌에서 세포 사멸의 원인 중 하나인 단백질 α-시누클레인이 동일 환자의 장에서도 발견된다는 증거도 있다.
파킨슨 질환에 대해 현재 이용가능한 약물 요법의 목표는 생리학적 자극을 모방함으로써 선조체 내 도파민의 결핍을 보완하는 것이다. 주된 치료는 뇌 내 도파민의 농도를 증가시키는 기능을 가진 레보도파를 투여하는 것으로 구성된다. 도파민은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없지만, 레보도파는 이를 통과할 수 있다.
레보도파의 긍정적인 효과는 병태의 운동 증상에 대한 것이지만, 이 약물은 종종 중증 운동이상증 (dyskinesias) 발병의 원인이 될 수 있다. 이는 레보도파를 이용한 치료를 가능한 나중으로 미루는 이유이다.
레보도파를 이용한 요법 후, 파킨슨 질환에 걸린 개체는 2년에서 5년간 지속되는 1차 "요법 허니문" 기간을 거치게 되는데, 이때 요법은 증상을 거의 완전히 통제하게 되고, 개체는 거의 정상적인 삶을 누리게 된다. 실제, 이 약물은 파킨슨 질환을 앓고 있는 임의 개체들에서, 질환의 지속 기간, 중증도 및 발병 연령과 상관없이 효과적이다. 그러나, 이후 레보도파의 효과는 떨어져 질환의 증상이 악화되는 단계가 도래한다.
공교롭게도, 아직까지 파킨슨 질환에 대한 치료법으로도 증상은 발생하며, 질환의 관해를 달성할 수 없다.
또한, 일부 도파민 작용제는 신경보호 특성이 있는 것으로 보이며; 실제, 신경퇴행의 진행을 서행시키는 것으로 보이나, 질환의 원인을 제거하진 못하는 것으로 입증되어 있다. 실제, 도파민 작용제 약물은 보통 수준의 효과를 나타내며, 운동 증상을 늦추지만, 위장 및 심혈관 장애, 섬유증, 졸음과 같은 부작용을 유발하며, 레보도파와 비교해, 매우 빈번한 정신의학적인 문제를 야기한다. 실제, 이러한 약물의 사용이, 이 요법을 사용한 환자의 13-17%에서 나타나는, 예를 들어 병적 도박, 성욕과다 및 폭식 장애와 같은 충동 조절 장애와 연관되어 있는 것으로 관찰되고 있다. 이러한 이유로, 치료는 저 용량으로 시작하여, 이후 점진적인 방식으로 고 용량으로 진행된다.
현재, 중증 부작용이 없으며 장기간 효능이 지속되는, 파킨슨 질환 및 이와 관련된 증상과 장애에 대한 예방적 또는 치료적 처치를 위한 이용가능한 조성물은 없는 실정이다.
본 발명의 목표는, 효과적이고, 부작용이 실질적으로 없으며, 장기 투여시 허용성이 우수하고, 또한 다른 병태를 앓고 있는 인간 개체에도 허용되는, 파킨슨 질환 및 이와 관련된 증상과 장애를 예방적 또는 치료적 처치하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 요구에 부응하여, 본 발명은 첨부된 청구항에 따라 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 내용은, 인간 개체에서 하나 이상의 신경퇴행성 병태 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상 또는 장애를 치료적 처치 및/또는 예방적 처치하는 방법에 사용하기 위한 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는 유효량의 혼합물을 포함하는 조성물로서, 상기한 처치가 개체에 조성물의 투여를 포함하고, 하나 이상의 신경퇴행성 병태가 파킨슨 질환인, 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 내용은 인간 개체에서 하나 이상의 신경퇴행성 병태 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상 또는 장애에 대한 치료적 및/또는 예방적 처치 방법에 관한 것으로, 하나 이상의 신경퇴행성 병태는 파킨슨 질환이고, 처치 방법은 본원에 상세히 기술된 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는 유효량의 혼합물을 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예들은 후술한 상세할 설명으로부터 명확해질 것이며, 첨부된 청구항에 명시된다.
첨부된 도에서, 박테리아 균주는 표 1을 참조하여 코드로 표시된다.
도 1은 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체에서 산화 스트레스를 평가하기 위한 슈퍼옥사이드 음이온 생성에 대한 표 1의 박테리아 균주의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 인간 여성 개체에 대한 도 1의 데이터를 나타낸 것이다.
도 3은 인간 남성 개체에 대한 도 1의 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체에서 Th1 (전-염증성 반응)/Th2 (항-염증성 반응) 비율에 대한 박테리아 균주의 조절 활성을 나타낸 것이다. Th1/Th2 비율 감소는 항-염증성 방향으로의 조절을 의미한다.
도 5는 도 4의 인간 여성 개체의 데이터를 나타낸 것이다.
도 6은 도 4의 인간 남성 개체의 데이터를 나타낸 것이다.
도 7은 인간 남성 및 여성 개체에서 산화 스트레스 평가를 위한 슈퍼옥사이드 음이온 생성 및 항-염증 효과에 대해 차별적인 효과가 우수한 균주의 결과 분석 및 선별을 나타낸 것이다.
도 8 및 9는 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체와 건강한 개체에서 산화 스트레스 지표인 슈퍼옥사이드 음이온 (O2 ―) 생성에 정비례하는 시토크롬 C 감소를 나타낸 것이다.
도 10은 전-염증성 물질로 2시간 자극 후 막 온전성 (경피 전기 저항 (Trans-Epithelial Electrical Resistance), TEER)의 보호를 평가한 결과를 도시한 것이다.
도 11은 전-염증성 물질로 2시간 자극 후 막 온전성 (경피 전기 저항, TEER)의 회복을 평가한 결과를 도시한 것이다.
도 12는 파킨슨 환자 혈액으로부터 분리된 PBMC (말초혈 단핵 세포)에서 프로바이오틱 균주로 24시간 자극 후, 시험관내 사이토카인 TNF-α 및 IL-10 분비 결과로부터 수득한 Th1/Th2 비율의 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 파킨슨 환자 혈액으로부터 분리된 PBMC (말초혈 단핵 세포)에서 프로바이오틱 균주로 24시간 자극 후, 시험관내 사이토카인 IL-88의 분비 저해를 나타낸 것이다.
도 14는 건강한 인간 개체에서 프로바이오틱 박테리아 균주에 의한 전-염증성 사이토카인 IL-17의 분비 저해를 나타낸 것이다.
도 15는 PD 인간 개체에서 프로바이오틱 박테리아 균주에 의한 전-염증성 사이토카인 IL-17의 분비 저해를 나타낸 것이다.
도 1은 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체에서 산화 스트레스를 평가하기 위한 슈퍼옥사이드 음이온 생성에 대한 표 1의 박테리아 균주의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 인간 여성 개체에 대한 도 1의 데이터를 나타낸 것이다.
도 3은 인간 남성 개체에 대한 도 1의 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체에서 Th1 (전-염증성 반응)/Th2 (항-염증성 반응) 비율에 대한 박테리아 균주의 조절 활성을 나타낸 것이다. Th1/Th2 비율 감소는 항-염증성 방향으로의 조절을 의미한다.
도 5는 도 4의 인간 여성 개체의 데이터를 나타낸 것이다.
도 6은 도 4의 인간 남성 개체의 데이터를 나타낸 것이다.
도 7은 인간 남성 및 여성 개체에서 산화 스트레스 평가를 위한 슈퍼옥사이드 음이온 생성 및 항-염증 효과에 대해 차별적인 효과가 우수한 균주의 결과 분석 및 선별을 나타낸 것이다.
도 8 및 9는 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체와 건강한 개체에서 산화 스트레스 지표인 슈퍼옥사이드 음이온 (O2 ―) 생성에 정비례하는 시토크롬 C 감소를 나타낸 것이다.
도 10은 전-염증성 물질로 2시간 자극 후 막 온전성 (경피 전기 저항 (Trans-Epithelial Electrical Resistance), TEER)의 보호를 평가한 결과를 도시한 것이다.
도 11은 전-염증성 물질로 2시간 자극 후 막 온전성 (경피 전기 저항, TEER)의 회복을 평가한 결과를 도시한 것이다.
도 12는 파킨슨 환자 혈액으로부터 분리된 PBMC (말초혈 단핵 세포)에서 프로바이오틱 균주로 24시간 자극 후, 시험관내 사이토카인 TNF-α 및 IL-10 분비 결과로부터 수득한 Th1/Th2 비율의 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 파킨슨 환자 혈액으로부터 분리된 PBMC (말초혈 단핵 세포)에서 프로바이오틱 균주로 24시간 자극 후, 시험관내 사이토카인 IL-88의 분비 저해를 나타낸 것이다.
도 14는 건강한 인간 개체에서 프로바이오틱 박테리아 균주에 의한 전-염증성 사이토카인 IL-17의 분비 저해를 나타낸 것이다.
도 15는 PD 인간 개체에서 프로바이오틱 박테리아 균주에 의한 전-염증성 사이토카인 IL-17의 분비 저해를 나타낸 것이다.
프로바이오틱스는 인간 건강에 유익한 효과를 제공하는 다양하고 이질적인 미생물 군이다. 실제, 많은 실험들에서, 구체적인 특성을 조사하기 위해, 통상적인 항-염증성 요법과 더불어, 프로바이오틱스의 사용에 대한 관심 증가가 확인된 바 있다.
실제, 프로바이오틱스가 항-염증 효과가 있으며, 즉 전-염증성 사이토카인의 분비를 조절함으로써, 병원성 물질의 증식을 저해하는데 직접 작용할 수 있으며, 장막에서 군집을 형성하여 이를 보호할 수 있다는 것이 충분히 입증되어 있다.
본 발명자들은, 광범위한 실험을 통해, 현재 이용가능한 약물 요법과 관련하여 보고된 연관된 부작용이 기본적으로 없으며, 허용성이 우수한, 파킨슨 질환 및 유사 신경퇴행성 병태를 치료적 및/또는 예방적 처치하는데 효과적인 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 포함하는 조성물을 개발하게 되었다.
본 발명의 맥락에서, "박테리아 균주" 및/또는 이의 "파생물"이 청구된다.
"박테리아 균주"는 a) 살아있는 박테리아 균주 및 b) 죽은 박테리아 균주를 포괄하는 것을 의미한다. 죽은 박테리아 균주 그룹 (b)은, 비-제한적인 예로, b1) 박테리아 세포벽 추출물, b2) 틴달화된 (tyndallized) 박테리아, b3) 초음파 처리된 (sonicated) 박테리아 (초음파 처리로 처리된 박테리아), 및 b4) 세포분해된 (lysed) 박테리아를 포괄하는 것으로 의도된다.
"파생물"은 비-제한적인 예로 박테리아 균주로부터 유래된 생활성 펩타이드 (박테리아 대사산물)를 포괄하는 것으로 의도된다.
특히, 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS03 (Probiotical S.p.A.에 의해 (Italy) DSMZ에 2009년 7월 23일자로 기탁된 (ID1382) - DSM 22776) 및 이의 파생물이 산화 스트레스의 진행을 억제하고 전-염증성 사이토카인의 분비를 억제하는 2가지 측면에서 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체에서 중요한 항-염증성 활성을 수행하는 것으로, 확인되었다.
아울러, 박테리아 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS03 및 이의 파생물은 장막 손상 예방 및 회복 양쪽 측면에서 사용하기 우수한 균주인 것으로 입증되었다.
구체적으로, 락토바실러스 살리바리우스 LS03 및 이의 파생물은 산화 스트레스를 현저하게 낮추고, 막 투과성을 현저하게 유지 및 회복시키고, 가장 중요한 사이토카인 패턴을 조절하는데 효과적이다.
"신경퇴행성 질환"은 장기적이고 선택적인 세포 사멸 과정 또는 뉴런에 발생하는 중증 퇴행을 특징으로 하는 중추 또는 말초신경계의 병태를 의미한다. 신경퇴행성 질환에 대한 비-제한적인 예로는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측색 경화증 (ALS) 또는 루게릭병, 노인성 치매, 헌팅턴 질환, 진행성 핵상안근 마비, 전두측두엽 치매 및 루이소체 치매가 있다.
본 발명의 범위에서, 신경퇴행성 질환의 "처치"는 개체의 건강 상태 회복, 기존 상태의 유지 및/또는 빠른 악화 방지, 또는 건강 상태의 악화 서행을 목표로하는 요법을 의미한다.
본 발명의 범위에서, 병태의 "예방"은 개체에서 병태의 발병 방지뿐 아니라 병리학적 병태 또는 기존 장애의 합병증 또는 작용 방지를 목표로 하는 요법을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물에서, 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물은, 바람직하게는, 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS03 (ID1382) - DSM 22776 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2009년 7월 23일자로 기탁), 균주 LS01 DSM 22775 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2009년 7월 23일자로 기탁), 균주 LS02 DSM 32204 - (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2015년 11월 13일자로 기탁), 균주 LS 06 DSM 26037 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 6월 6일자로 기탁), 균주 LS 07 DSM 29476 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2014년 10월 9일자로 기탁) 및 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되며; 더 바람직하게는, 하나 이상의 균주는 LS03 DSM 22776, LS01 DSM 22775 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 조성물에서, 혼합물은, 바람직하게는, 개체가 남성 (남성 성별)일 경우, 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 (Mofin Srl에 의해 BCCM-LMG에 2001년 10월 16일자로 기탁), 락토바실러스 루테리 DLLRE 09 DSM 25685 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 락토바실러스 아시도필러스 LA 02 DSM 21717 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 8월 6일자로 기탁), 락토바실러스 람노수스 LR 06 DSM 21981 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 11월 14일자로 기탁)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 더 포함하거나, 또는
개체가 여성 (여성 성별)일 경우, 비피도박테리움 락티스 BS01 LMG P-21384 (Anidral S.r.l.에 의해 BCCM LMG에 2002년 1월 31일자로 기탁); 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁) 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁)으로 구성되는, 바람직하게는 1:1:1:1:1 비율의 혼합물 (DLBL5S)로부터 선택되는, 하나 이상의 균주 및/또는 이의 파생물을 더 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 바람직한 구현예에서, 혼합물은 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS03 (ID1382) - DSM 22776을 포함하며, 또한, 개체가 남성 (남성 성별)일 경우, 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 (Mofin Srl에 의해 BCCM-LMG에 2001년 10월 16일자로 기탁), 락토바실러스 루테리 DLLRE 09 DSM 25685 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 락토바실러스 아시도필러스 LA 02 DSM 21717 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 8월 6일자로 기탁), 락토바실러스 람노수스 LR 06 DSM 21981 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 11월 14일자로 기탁)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물, 또는
개체가 여성 (여성 성별)일 경우, 비피도박테리움 락티스 BS01 LMG P-21384 (Anidral S.r.l.에 의해 BCCM LMG에 2002년 1월 31일자로 기탁); 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁) 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁)으로 구성되는, 바람직하게는 1:1:1:1:1 비율의 혼합물 (DLBL5S)로부터 선택되는 하나 이상의 균주 및/또는 이의 파생물을 또한 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 추가적인 구현예에서, 혼합물은 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS03 (ID1382) - DSM 22776, 균주 LS01 DSM 22775를 포함하며, 또한, 개체가 남성 (남자 성별)일 경우, 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 (Mofin Srl에 의해 BCCM-LMG에 2001년 10월 16일자로 기탁), 락토바실러스 루테리 DLLRE 09 DSM 25685 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 락토바실러스 아시도필러스 LA 02 DSM 21717 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 8월 6일자로 기탁), 락토바실러스 람노수스 LR 06 DSM 21981 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 11월 14일자로 기탁)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 포함하거나, 또는
개체가 여성 (여성 성별)일 경우, 비피도박테리움 락티스 BS01 LMG P-21384 (Anidral S.r.l.에 의해 BCCM LMG에 2002년 1월 31일자로 기탁); 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁), 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁) 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673 (Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁)으로 구성되는, 바람직하게는 1:1:1:1:1 비율의 혼합물 (DLBL5S) 중에서 선택되는 하나 이상의 균주 및/또는 이의 파생물을 또한 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 인간 개체에 사용하기 위한 것이거나 또는 수의학적 용도, 비-제한적인 예로 고양이 또는 개와 같은 애완 동물 및 기타 포유류에 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 인간에 사용하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 개체에 조성물의 투여는 경구로, 예를 들어, 환제, 코팅될 수 있는 정제, 캡슐제, 용액제, 현탁액, 시럽, 프로바이오틱 박테리아를 함유한 식품 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 임의의 다른 형태로 이루어진다.
본 발명에 따른 처치가 2 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물의 투여를 포함한다면, 본 발명에 따른 투여는 동시에, 예를 들어 단일 제형으로, 또는 빠른 연속 (rapid sequence)으로서, 예를 들어 2개의 구분되는 조성물 형태로 짧은 간격의 시간대 (1-30분)로, 임의 순서로, 개체에 복용되는 2개 이상의 제형을 이용해 수행할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 사용 조성물은, 락토바실러스 살리바리우스 종의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물 외에도, 통상적으로 사용되며 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 것들 중 하나 이상의 부형제와 같은 하나 이상의 불활성 성분을 포함할 수 있다.
"불활성 성분"은, 안정성, 방출 및 기타 특성을 수정할 순 있지만, 최종 제품에서 발견되나 활성 성분은 아닌, 약제학적, 식이성 또는 영양보조 (nutraceutical) 형태의 생산물에 대한 보조제인 임의 물질 또는 물질들의 조합을 의미한다.
약제, 영양보조 또는 식품 산업에서 제형화 기술 분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 이러한 성분에 대한 비-제한적인 예로는 부형제, 예를 들어, 희석제, 흡착제, 윤활제, 착색제, 계면활성제, 항산화제, 감미제, 결합제, 분해제 (disaggregating agent) 등이 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 사용 조성물은, 하나 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물 외에도, 천연 또는 합성 기원의 추가적인 활성 성분 하나 이상을 포함한다. 이러한 화합물에 대한 비-제한적인 예로는 비타민, 항산화제 또는 식물성 물질 및 제제 (보타니컬) 등이 있다.
조성물은 의료 장치 형태 (유럽 의료 장치 규정 (EU) 2017/745 - (MDR) 및 지침 93/42/EEC -(MDD)에 의거하여), 또는 식품 또는 영양보조 용도, 예를 들어 식이 보조제로서 적합한 조성물, 또는 약학적 조성물의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물, 식이 보조제 또는 의료 장치는 고체, 액체 또는 반고체일 수 있으며, 예를 들어 현탁액 또는 겔일 수 있으며, 식품, 약제 또는 영양보조 제형 분야의 당업자들에게 공지된 임의 형태, 비-제한적인 예로, 구강에서 적어도 부분적으로 용해가능한 또는 수용성인 캡슐제, 정제 또는 분말, 과립제, 펠렛 또는 선택적으로 사셰 또는 캡슐 안에 수용되는 미세입자, 또는 미니-정제, 액체 또는 반고체 제제, 겔, 현탁액, 용액, 2상 액체 시스템 형태 및 등가의 형태 (equivalent form)일 수 있다.
아래 실험 파트는 본 발명의 실제 구현예들에 대한 예를 제공하나, 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실험
파트
본 발명의 시험관내 실험은 본 발명자에 의해 인간을 대상으로 (생체내) 수행되었으며, 병리에 대부분 관여하는 사이토카인의 방출 및 산화 스트레스에 대한 미생물의 직접적인 효과를 조사하기 위해, 파킨슨 질환에 걸린 환자의 혈액에서 단리한 PBMC (말초혈 단핵 세포)에 대해 여러가지 박테리아 균주의 활성을 분석하고자 하였다.
본 발명자들은, 다른 선별 박테리아 균주 대비 박테리아 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS03 (DSM 22776)의 효과를 분석하기 위해, 본 시험관내 실험을 수행하였다. 비교는 선천 및 후천성 면역 반응에 참여하는 주요 세포 하위집단에서 수행하였다. 하위집단은 파킨슨 질환에 걸린 개체의 말초혈로부터 분리하였으며, 건강한 개체의 샘플과 비교하였다.
| 실험 균주 | 기탁 번호 및 기탁일 | pro- Th2 | 항- IL17A |
| 락토바실러스 아시도필러스 LA02 | DSM 21717 - 2008년 8월 6일 | X | X |
| 락토바실러스 델브루에키 아종 델브루에키 LDD01 | DSM 22106 - 2008년 12월 10일 | X | X |
| 락토바실러스 플라타룸 LP01 | LMG P-21021 - 2001년 10월 16일 | X | X |
| 락토바실러스 플라타룸 LP02 | LMG P-21020 - 2001년 10월 16일 | X | |
| 락토바실러스 람노수스 LR06 | DSM 21981 - 2008년 11월 14일 | X | |
| 락토바실러스 루테리 LRE04 | DSM 23880 - 2010년 8월 5일 | X | X |
| 락토바실러스 루테리 DLLRE09 | DSM 25685 - 2012년 2월 16일 | X | X |
| 락토바실러스 살리바리우스 LS01 | DSM 22775 - 2009년 7월 23일 | X | X |
| 락토바실러스 살리바리우스 LS02 | DSM 32204 - 2015년 11월 13일 | X | X |
| 락토바실러스 살리바리우스 LS03 | DSM 22776 - 2009년 7월 23일 | X | X |
| 락토바실러스 살리바리우스 LS06 | DSM 26037 - 2012년 6월 6일 | X | X |
| 락토바실러스 살리바리우스 LS07 | DSM 29476 - 2014년 10월 9일 | X | |
| GG | 1736 | X | |
| 비피도박테리움 브레브 BR03 | DSM 16604 - 2004년 7월 20일 | X | |
| 비피도박테리움 브레브 BR05 | DSM 29494 - 2014년 10월 9일 | X | |
| 비피도박테리움 브레브 BS01 | LMG P-21384 - 2002년 1월 31일 | X | |
| 균주 5종의 DLBL 혼합물 (DLBL5S) | 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672, 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673, 모두 2012년 2월 16일에 기탁 | X |
파킨슨 질환자로부터 분리한 PMBC 시험관내 모델에서 산화 스트레스 및 사이토카인 패턴 조절에 대한 미생물 작용 영향 평가
재료 및 방법
균주: 표 1 참조
파킨슨 질환 (PD)에 걸린 개체:
ㆍ 여성 15명, 남성 25명;
ㆍ 평균 연령: 69.9±8년
ㆍ 환자 27명은 레보도파 (Levodopa) (남성 17명/여성 10명)를 이용한 약물 치료 중임
ㆍ 환자 13명은 약물 치료받지 않음 (남성 8명/여성 5명)
ㆍ 질환의 평균 지속 기간: 5±4년; 정맥혈 20 cc를 모든 개체들에서 채혈함.
ㆍ 혈액에 항응고제인 헤파린을 혼합하고, 수집 당일 가공 처리하였다.
말초혈 단핵 세포 (PBMC)를 덱스트란 침강 및 히스토파큐 농도구배 원심분리의 표준 프로토콜에 따라 파킨슨 환자의 말초혈로부터 분리하였다.
본 실험에서, 표 1의 Probiotical S.p.a. 수집물의 박테리아 균주들을 모두 사용하였으며, 락토박테리아는 선별 배지 MRS (De Man, Rogosa 및 Sharpe 배지)에서, 비피도박테리아는 MRS + 0.05% 시스테인 (중량/총 중량)에서 T = 37℃ 하에 배양하였다.
PBMC 세포 모델의 경우, 산소 유리 라디칼 생성에 대한 미생물의 시험관내 효과를 간접적인 분광광도 기법인 슈퍼옥사이드 음이온 분석 (ROS 검사)을 이용해 분석하였다.
실험 중인 여러가지 박테리아 균주와 함께 인큐베이션한 후, PMBC에 의한 가장 중요한 전-염증성 및 항-염증성 사이토카인의 시험관내 방출이 조절되는지를 조사하였으며, 2가지 사이토카인 패밀리의 (Th1/Th2) 비율을 조사하였다.
데이터 분석과 통계학적 측정은 ANOVA 검정으로 수행하였으며; 데이터는 p<0.05인 경우를 유의한 것으로 간주하였다.
결과
산화 스트레스 평가
파킨슨 환자의 단핵세포 (1x106 세포/웰)에 표 1의 박테리아 균주를 24시간 동안 처리하였다. 그런 후, 간접적인 분광광도 검사를 사용해, 산화 스트레스의 지표인 슈퍼옥사이드 음이온 (O2 ―)의 생성과 정비례하는 시토크롬 C의 감소를 분석하였다 (도 1). 도 2 및 3 (§ = 활성이 매우 높다는 표시)은 여성 및 남성 환자에서 유래된 PBMC에서 검사한 여러가지 박테리아 균주들의 활성 차이를 나타낸다.
사이토카인 Th1 (전-염증성) 및 Th2 (항-염증성)의 방출 평가
파킨슨 환자의 혈액으로부터 분리한 PBMC를 24시간 동안 프로바이오틱 균주로 자극하였다 (37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션). 전-염증성 사이토카인 TNF-alpha (pro-Th1) 및 항-염증성 사이토카인 IL-10 (pro-Th2)의 방출을 조사하였다. 수득한 방출 결과를 이용해, 전-염증성 또는 항-염증성 조절에 대한 균주의 활성을 나타내는 Th1/Th2 비율을 계산하였다 (도 4, ANOVA 검정 p<0.0001****, NS = 유의하지 않음).
도 5 및 6 (§ = 활성이 매우 높다는 표시)은 남성 환자 및 여성 환자에서 유래된 PBMC에 대한 여러가지 미생물의 활성 차이를 나타낸다.
결론: 박테리아 균주 17종 중 12종이 전-염증성 사이토카인 및 항-염증성 사이토카인의 방출을 유의한 수준으로 조절한다.
결과에 대한 통계학적 분석
도 7의 표에서, 균주는 "가장 강"한 것에서 "가장 약한" 순서로 (화살 방향) 열거되며; 통계학적 분석 (회귀)을 연령 파라미터, 질환 지속 기간, UPDRS (파킨슨병 진행 척도 (Unified Parkinson's Disease Rating Scale)) 및 레보도파를 이용한 치료에 대해 보정하였다. 남성 (M) 및 여성 (F)에서 검사한 박테리아 균주를 (함께 그리고 각각) 선별하였다:
-
ROS 생산에 대한 활성 (도 7의 표의 파트 1);
-
사이토카인 (TH)에 대한 활성 (도 7의 표의 파트 2).
중립 (ROS=1 및 TH=1)으로부터 ROS 및 TH의 전체 거리를 합하여, 이들 양쪽 활성에 대해 효과가 강한 박테리아 실험 균주를 선별하였다 (표의 파트 3).
이후, 파킨슨 질환을 앓고 있는 개체 (여성 15명 및 남성 25명) 및 건강한 개체를 대상으로 추가적인 실험을 수행하였다.
균주의 장 투과성도 측정하였다.
건강한 개체에서, 파킨슨 질환을 앓고 있는 환자 대비 산화 스트레스.
락토박테리아는 선별 배지 MRS (De Man, Rogosa 및 Sharpe 배지)에서, 비피도박테리아는 MRS + 0.05% 시스테인 (중량/총 중량)에서 T = 37℃ 하에 균주를 배양하였다. 세포 면역 시스템 모델인 PBMC (말초혈 단핵 세포)를, 건강한 공여자 및 PD 환자의 헤파린 처리된 정맥혈로부터, 표준적인 덱스트란 침강 및 히스토파큐 농도구배 원심분리에 의해 분리하고; 사이토카인 패턴을 조사하기 위해 이들 세포에서 ELISA (효소-연결된 면역흡착 분석) 검사를 수행하였다. 12웰 플레이트에서 24시간 둔 후 응착에 의해 건강한 공여자 및 PD 환자의 PBMC로부터 단핵세포를 분리하였으며; 산화 스트레스를 분석하기 위해 슈퍼옥사이드 음이온 분석 (ROS 검사)을 수행하였다.
산화 스트레스 평가
건강한 개체 (남성 10명, 여성 10명) 및 파킨슨 환자 (남성 25명, 여성 15명)의 단핵세포 (1x106 세포/웰)에, 도 8 및 9에 명시된 프로바이오틱 균주, 즉 건강한 개체의 경우 LS03, LP02, BR03, LS01을, 파킨슨 질환자의 경우 LS03, LP01, LDD01, BR03 및 LS01을 24시간 처리한 다음, RPMI 1640 배지 중의 5 mM 호모시스테인으로 다시 2시간 자극하였다. 산화 스트레스의 지표인 슈퍼옥사이드 음이온 (O2 ―)의 생성과 정비례하는 시토크롬 C의 감소를 간접적인 분광광도 검사로 분석하였다.
장 투과성 평가
재료 및 방법
장 상피 세포 모델인 CACO-2 세포를 24웰 트랜스웰 플레이트에서 DMEM 배지 (Gibco)에서 배양하였으며; 경피 전기 저항 (TEER)을 측정하여 장 투과성의 온전성을 분석할 목적으로 이들 중 하나에 대해 검사를 수행하였다.
도 10 및 11에 표시된 균주들 모두, 장 상피 조직의 시험관내 모델인 컨플루언스로 CACO-2 세포 배양한 24-멀티웰 플레이트에서 검사하였다. 2가지 병행 실험 프로토콜을 수행하였다: 보호를 평가하기 위한 프로토콜과 장막 온전성 회복을 평가하기 위한 프로토콜.
양쪽 경우에, 전-염증성 물질 및 균주로 2시간 자극한 후, 상층액을 회수하였다. 배지를 교체하고 24시간 후, 막 온정성에 대해 인정되는 파라미터인 경피 전기 저항 (TEER)을 측정하였다 (보호 평가는 도 10 및 회복 평가는 도 11).
사이토카인 방출 분석: TNF-alpha 및 IL-10
파킨슨 환자 (남성 25명, 여성 15명)의 혈액으로부터 분리한 PBMC를 도 12에 표시된 프로바이오틱 균주로 24시간 자극하였다. 전-염증성 사이토카인 TNF-alpha (pro-Th1) 및 항-염증성 사이토카인 IL-10 (pro-Th2)의 분비를 조사하였다. 수득된 분비 결과를 이용해, 전- 또는 항-염증성 조절에 대한 균주 활성을 나타내는 Th1/Th2 비율을 계산하였다 (도 12). Th1= Th2 (비율 = 1) Th1/Th2 = 1은 시스템 평형을 의미한다. Th1/Th2 <1은 항-염증성 활성을 의미한다.
사이토카인 IL-8 방출 분석
피토헤마글루티닌 (PHA)으로 자극한 건강한 공여자 (남성 10명, 여성 10명)의 혈액으로부터 분리한 PBMC를 도 13에 명시된 박테리아 균주와 함께 24시간 인큐베이션하였다. 염증과 관련한 중요한 사이토카인인 전-염증성 사이토카이며 산화 스트레스에 의해 증가된 IL-8의 방출을 측정하였다 (도 13).
사이토카인 IL-17의 방출 분석
건강한 공여자 및 파킨슨 환자의 혈액으로부터 분리한 PBMC를 도 14 (건강한 개체) 및 도 15 (파킨슨 질환을 앓고 있는 개체)에 표시된 프로바이오틱 균주와 함께 24시간 인큐베이션하였다. 호중구 동원 및 활성화에 참여함으로써, 병원체에 대해 방어하는데 주요한 사이토카인인 전-염증성 사이토카인 IL-17A의 방출을 측정하였다.
도 14 및 도 15에서 알 수 있는 바와 같이, 박테리아 균주 LS03은 건강한 개체에서 사이토카인 IL-17A를 50%까지 저해하였으며, 파킨슨 개체에서는 사이토카인을 완전히 저해하였다.
결론
(I)
건강한 개체 및 파킨슨 질환자의 단핵세포에서 재현된 산화 스트레스의 시험관내 모델에서, 박테리아 균주 LS03은 호모시스테인 (=1)에 의해 유도된 염증성 상태를 65%까지 감소하였으며, 균주 LP01, LP02, LDD01, BR03 및 LS01보다 우수한 것으로 입증되었다.
(II)
장 투과성에 대한 시험관내 CACO-2 세포 모델에서, 박테리아 균주 LS03는 염증성 손상으로부터 막 온전성을 88% 유지시킬 수 있었으며, 막 온전성 회복 효과는 90%이었다.
(III)
박테리아 균주 LS03는, 파킨슨 개체에서 사이토카인 패턴을 항-염증성 방향 (Th1<Th2)으로의 조절하는데, 그리고 건강한 개체와 파킨슨 환자의 PBMC 세포 모델에서 사이토카인 IL-17A 및 건강한 개체에서 사이토카인 IL-8을 저해하는데, 상당한 활성을 발휘하는 것으로, 또한 입증되었다.
Claims (5)
- 조성물로서,
락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) 종에 속하는 하나 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 유효량의 혼합물을 포함하고,
상기 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 하나 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물이, 이탈리아 Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2009년 7월 23일자로 기탁된 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS03 DSM 22776, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2009년 7월 23일자로 기탁된 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS01 DSM 22775, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2015년 11월 13일자로 기탁된 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS02 DSM 32204, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 6월 6일자로 기탁된 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS 06 DSM 26037, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2014년 10월 9일자로 기탁된 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS 07 DSM 29476, 및 상기 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물들의 혼합물을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되고,
상기 조성물이 인간 개체에서 하나 이상의 신경퇴행성 병태 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상 또는 장애의 치료적 처치 (curative treatment) 및/또는 예방적 처치 방법에 사용하기 위한 것이고,
상기 처치 방법이 상기 조성물을 인간 개체에 투여하는 것을 포함하고,
상기 하나 이상의 신경퇴행성 병태가 파킨슨 질환인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 하나 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물이 락토바실러스 살리바리우스 LS03 DSM 22776, 락토바실러스 살리바리우스 LS01 DSM 22775 또는 이들의 혼합물인, 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 혼합물이, 인간 개체가 남성 개체일 경우, Mofin Srl에 의해 BCCM-LMG에 2001년 10월 16일자로 기탁된 락토바실러스 플라타룸 (Lactobacillus plantarum) LP01 LMG P-21021, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁된 락토바실러스 루테리 DLLRE 09 DSM 25685, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 8월 6일자로 기탁된 락토바실러스 아시도필러스 LA 02 DSM 21717, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2008년 11월 14일자로 기탁된 락토바실러스 람노수스 LR 06 DSM 21981, 및 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 박테리아 균주 및/또는 이의 파생물을 더 포함하거나, 또는
인간 개체가 여성 개체일 경우, 상기 하나 이상의 균주 및/또는 이의 파생물이 Anidral S.r.l.에 의해 BCCM LMG에 2002년 1월 31일자로 기탁된 비피도박테리움 락티스 BS01 LMG P-21384; Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁된 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁된 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁된 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁된 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 및 Probiotical S.p.A.에 의해 DSMZ에 2012년 2월 16일자로 기탁된 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673으로 구성되는, 바람직하게는 1:1:1:1:1 비율의 혼합물 DLBL5S; 및 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여가 경구로 이루어지는, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치 방법이 파킨슨 질환을 앓거나 또는 파킨슨 질환 발병 위험성이 있는 인간 개체에게 상기 조성물의 투여를 포함하는, 조성물.
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