ITUB20155700A1 - Composizioni con azione sinergica tra un complesso gelificante muco-aderente contro il passaggio degli antigeni, e batteri immunomodulanti anti-IL17 per uso nel trattamento delle malattie autoimmuni e neurodegenerative IL17 dipendenti. - Google Patents

Composizioni con azione sinergica tra un complesso gelificante muco-aderente contro il passaggio degli antigeni, e batteri immunomodulanti anti-IL17 per uso nel trattamento delle malattie autoimmuni e neurodegenerative IL17 dipendenti. Download PDF

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Description

Composizioni con azione sinergica tra un complesso gelificante muco-aderente contro il passaggio degli antigeni, e batteri immunomodulanti anti-ILl7 per uso nel trattamento delle malattie autoimmuni e neurodegenerative ILI7 dipendenti.
La presente invenzione sì riferisce a composizioni con azione sinergica tra un complesso gelificante mucoaderente contro il passaggio degli antigeni, e batteri immunomodulanti anti-IL]7 per uso nel craiLamento delle malattie autoimmuni e neurodegenerative IL17 dipendenti.
E' noto che l’alterazione della permeabilità intestinale detta anche (Leaky Gvt Syndrome) è all'origine di varie patologie tra le quali le infezione da Candida, il morbo di Crohn, 1/eczema atopico, le intolleranze e le tutte le malattie autoimmuni e neodegenerative.
Il sistema immunitario esercita la sua attività di controllo nei gangli linfatici dell'intestino e sulle sue pareti (specie nel tenue con le Placche di Peyer) dove interviene nell'impedire il passaggio di sostanze pericolose o dannose per l'organismo.
In un corretto stato di salute, il sistema digerente funziona bene e, quindi, solo alcuni componenti, accuratamente selezionati, posso attraversare la mucosa dell'intestino ed entrare nel flusso sanguigno. Tuttavia, quando le condizioni non sono ottimali può verificarsi un'infiammazione della mucosa intestinale, specialmente del colon e del retto, con conseguente diminuzione della sua capacità di permeabilità selettiva. Un intestino disbiotico inoltre, cioè con una flora batterica alterata e insufficiente, diventa sede di varie sostanze tossiche che sovraccaricano continuamente il sistema immunitario (SI), il quale col tempo può perdere la sua efficienza e causare varie disfunzioni e malattie.
intestinale patologica può essere seriamente dannosa per la salute*Per esempio, una maggiore permeabilità intestinale produce una perdita delle capacità difensive intestinale che permette anche a grossi peptidi, tossine, batteri, patogeni, lieviti, funghi e parassiti, che in condizioni normali non potrebbero passare, di superare la barriera protettiva, rappresentata dalla mucosa intestinale, ed entrare nel sangue.
I batteri patogeni attaccano e penetrano con maggiore facilità la mucosa intestinale quando la mucosa intestinale è infiammata e/o quando il muco è scarsamente presente sulla parete intestinale. Pertanto è imperativo poter preservare la mucosa intestinale in modo da evitare, ridurre o, quantomeno, contrastare l'azione dannosa dei batteri patogeni.
L'aumento della permeabilità intestinale produce una perdita delle capacità difensive intestinali; grossi peptidi, batteri, funghi e parassiti, che in condizioni normali non potrebbero attraversare la mucosa intestinale, riescono ad attraversarla, provocando la reazione dei Sistema Immunitario (SI). Un'elevata permeabilità intestinale, definita come Laaky Gut di artrite, oltre che ad allergie ed intolleranze alimentari, e risulta essere presente anche nelle malattie autoimmuni. La continua esposizione a sostanze per le quali 1'intestino troppo permeabile non è in grado di impedirne 1'assorbimento, fa si che venga superata anche la capacità detossificante del fegato creando varie sintomatologie.
Pertanto, ad oggi, è chiaro che in condizioni di salute, solo pochi antigeni alimentari riescono a superare la parete intestinale e vengono subito neutralizzati. Se la quantità di questi antigeni è tuttavia elevata, le cellule dell'immunità aspecifica, i mastociti e le IgM immature, si saturano permettendo che altri antigeni attraversino la mucosa intestinale provocando un'elevata risposta anticorporale . Quando questi antigeni sono anche allergeni, tramite il torrente circolatorio, arriveranno alle mucose della vie respiratorie e alla onta, zone corporee ricche di anticcri specifici, le IgE. Queste IgE, andandosi a legare ai mastociti che hanno riconosciuto l'antigene, provocheranno la liberazione di mediatori chimici.
la causa che ha come effetto una sovrapproduzione di cìtochine come, ad esemplo, le citcchine della fdirìgila IL-17 che comprendono citcchine (interleuchine) proir.flaminatorie quali IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D e IL-l/F che sono prodotte dalle cellule Thl7.
L' interleuchina 17 {IL-17 c IL-17A) è prodotta dai linfociti T helper 17 {cellule umane pro-inflaminatorie -Thl7) ed indotea dall'IL-23. Le cellule Thl7 sono coinvolte a z itolo esemplificativo e non esaustivo, nella psoriasi, nell'artrite reumatoide, nel morbo di Chron, nella sclerosi multipla, nell'asma, nella dermatite atopica, nell' epilessia, nell' ischemia cerebrale, nel lupus eritematoso, nell'uvite e nella sindrome del dolore pelvico cronico (CPP3) .
Da un punto di vista funzionale, la IL-17 viene posizionata tra le molecole sia dell'immunità innata che acquisita .
Abbiamo già detto che il mantenimento di uno stato di funzionalità ottimale del sistema immunitario sia innato (non specifico o naturale) sia acquisito (specifico) è essenziale per la difesa dell'organismo contro e ben funzionante fornisce all ospite una barriera difensiva contro antigeni potenzialmente dannosi, regolando gli effetti della tolleranza verso di essi.
La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica che colpisce fino al 3% della popolazione mondiale. Nello sviluppo della psoriasi il sistema immunitario gioca un ruolo importante in quanto il sistema immunitario (SI) produce numerose proteine chiamate citochine, che svolgono il ruolo di "messaggere", coordinando la comunicazione tra le cellule immunitarie in risposta a un'infezione. Si ritiene che una di questo citochine, 1'interleuchina-17A (IL-17A), svolga un ruolo chiave nello sviluppo della psoriasi. La presenza di maggiori livelli di IL-17A nella cute può scatenare una risposta immunitaria anche in assenza di un innesco infettivo, causando sintomi infiammatori come prurito e arrossamento. Inoltre l'IL 17A stimola la produzione cutanea di nuove cellule a una velocità superiore al normale, generando sintomi pipici della psoriasi, quali ispessimento della cute e placche (cute desquamata), dovuti all'accumulo di cellule sulla superficie cutanea. L'interleuchina-17A (IL-17A) è una delle numerose proteine "messaggere" chiamate citochine che nel nostro comunicazione tra le cellule immunitarie. Normalmente, le cir-ochine agiscono segnalando alle cellule deputate a combattere le infezioni di attivare una risposta immunitaria per rispondere all'intrusione di un agente estraneo. I1-17A è risultata avere un ruolo chiave in alcune patologie immuno-mediate , quali la psoriasi a placche da moderata a severa, ed è considerata un target privilegiato per misurare l'efficacia delle terapie in fase di sviluppo.
ha psoriasi (malatria autoimmune) è una malattia infiammatoria sistemica dovuta a disregolazione del sistema immunitario. IL-17A è presente in concentrazioni più elevate nella cute affetta da psoriasi, con livelli fine a sei volte maggiori di quelli ritrovali nella cute non psoriasica. Maggiori livelli di IL-17A nella cute sono siati collegati anche a una maggiore gravità della psoriasi .
Ad esempio nel caso del lupus eritematoso sistemico (LES) è stato riportato che le cellule Thl7 e le cilochine IL-17 (IL-17A.) svolqono un ruolo importante nella patogenesi della LES. Analogamente, anche con riferimento all'artrite reumatoide, la sclerosi multipla cellule Thl7 e le citochine IL 17 (IL 17A) svolgono un ruolo importante nelle corrispondenti patologie.
Ricerche recenti hanno stabilito che IL-17A innesca un circolo vizioso nella psoriasi, in quanto invia segnali alle cellule cutanee e del sistema immunitario, scatenando i sintomi caratteristici della malattia. Per questo motivo, IL-17A è stata identificata come principale target d'intervento terapeutico e la ricerca farmacologica si è concentrata nel mettere a punto farmaci diretti alla sua l'inibizione diretta o indiretta di IL-17A.
Tuttavia, il concetto della "inibizione diretta o indiretta" di IL-17A non porta a significati risultati come dimostrano gli studi (uno per tutti è rappresentato dall'articolo scientifico dal titolo "Targeting of interleukin-17 in thè treatment of psoriasis" -Clinical Cosmetic and Investigational Dermatology 2014:7251-259) condotti con terapie a base di farmaci biologici quali Brodalumab che blocca le subunità dei recettori IL-17RA; 1'anticorpo monoclonale Secukinumab per il ligando IL-17A che neutralizza selettivamente IL-17A; Ixekizumab che è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-IL-17.
ulteriori studi di lunga durata per poter determinare con accuratezza la loro efficacia, i loro effetti collaterali e la loro safety.
Pertanto è sentita la necessità di poter disporre di una nuova terapia o sistema combinato di trattamento che sia naturale, efficace, sicuro per i soggetti trattati e priva di effetti collaterali per il trattamento di un disturbo, una malattia autoimmune, una malattia neurodegenerativa o una malattia infiammatoria sistemica dovuta ad una disregolazione del sistema immunitario che reagisce con una eccessiva produzione di interluchine-17 (IL-17, IL-17A).
La Richiedente, dopo una lunga e intensa attività di ricerca e sviluppo, è riuscita a dare un'adeguata risposta alle sopra citate necessità mettendo a punto una composizione naturale, efficace, sicura per i soggetti trattati e priva di effetti collaterali.
Formano oggetto della presente invenzione le composizioni aventi le caran eristiche tecniche come riportate nelle unite rivendicazioni.
risolve, in maniera vantaggiosa, il problema tecnico alla base della presente invenzione agendo, in maniera combinata, con una doppia azione: la prima azione, è diretta e mirata a ridurre/diminuire la permeabilità intestinale, .in modo da ridurre così gli antigeni che oltrepassano la barriera e, quindi, ridurre intrinsecamente la sovrapproduzione di citochine quali IL-17 da parte dell'organismo, mentre la seconda azione è diretta come attività di intervento direttamente sul sistema immunitario in modo da diminuire/modulare la risposta immuniaria con un ulteriore riduzione della quantità di citochine quali IL-17.
La soluzione tecnica alla base della presente invenzione comporta che una ridotta permeabilità intestinale porta ad una riduzione degli antigeni che oltrepassano la barriera intestinale. Una ridotta quantità di antigeni che oltrepassa la barriera intestinale comporta una minore sovrapproduzione di citochine quali IL-17 (IL-17Δ) da parte dell'organismo. Poi, la quantità residuale di IL-17 (1L-17A) che dovesse essere prodotta viene ultericrmenre ridotta mediante una modulazione della risposta immunitaria e, non, per inibizione diretta o indiretta della IL-17 (IL-17A).
Con riferimento all aspetto relativo alla modulazione della risposta immunit aria, la Richiedente a differenza degli insegnamenti presenti nella tecnica nota, che indirizzano verse una "inibizione diretta o indiretta" di IL-17A, ha applicato un nuovo concetto terapeutico che si basa sul principio di modulare la riduzione di IL-17 {piuttosto che inibire ia produzione di IL-17) sino al punto in cui la IL-17 conserva e mantiene la sua funzione di protezione contro le infezioni..
Pertanto, la Richiedente ha messo a punte delle composizioni aventi un'azione sinergica dovuta alla presenza di un complesso gelificante muco-aderente, che svolge un'azione mirata contro il passaggio degli antigeni, e di selezionati batteri inimunoinodulanti anti-IL17 (IL-17A), dette composizioni essendo per uso nel trattamento delle malattie autoimmuni e neurodegenerat ive ILI7 dipendenti .
Vantaggiosamente, le composizioni della presente invenzione sono per uso orale e sono utili nel trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo o una malattia autoimmune o una malattia neurodegenerativa o una malattia infiammatoria sistemica dovuta a una un eccessiva produzione di citochine guai! le ìnterleuchine-17 (TL-17, IL-17A).
Ferme di realizzazioni preferite della presente invenzione sono di seguite riportate al fine di meglio descrive l'oggetto della presente invenzione senza voler in alcun modo ridurre la portata della stessa.
La Tabella 1 riporta un elenco di ceppi di Lattobacilli utilizzati nel presente studio in vitro.
La Tabella 2 riporta un elenco di ceppi di Bifidobatteri utilizzati nel presente studio in vitro.
La Figura 1 riporta la modulazione dell'interleuchina-17 da parte di ceppi appartenenti al genere Lactobacillus.
La Figura 2 riporta la modulazione dell'ìnterleuchina 17 da parte di ceppi appartenenti al genere Bifidotaeterium.
La Figura 3 riporta i ceppi con capacità inibitoria appartenenti al genere Lactobacillus.
appartenenti al genere Bifidobacterium.
Nel contesto della presente invenzione per malattìe autoimmuni e neurodegenerative si intendono quelle dipendenti da una sovrapproduzione di 1L-17 quali, a titolo esempiif icativo e non esaustivo, la psoriasi, l'artrite reumatoide, il morbo di Cbron, la sclerosi multipla, l'asma, la dermatite atcpica, l'epilessia, l'ischemia cerebrale, il lupus eritematoso, l'uvite e la sindrome del dolore pelvico cronico (CPPS).
Inoltre, nel contesto della presente invenzione con "composizione della presente invenzione" si intende ricomprendere le composizioni farmaceutiche, le composizioni per dispositivi medici, le composizioni alimentari e le composizioni per integratori.
La composizione della presente invenzione comprende una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di: (i) una prima selezione di ceppi di batteri, detti ceppidi batteri essendo produttori in situ nel tratto gastrointestinale di gomme di origine batterica quali esopolisaccaridi (EPS in breve), una volta selezione di ceppi di batteri.
Dette gemme di origine batterica essendo prodotte da selezionati ceppi di batteri (i) in situ nel tratto gastro-intestinale. Dette gomme di origine batterica essendo prodotte in presenza di dette gomme vegetali (ii) dopo la somministrazione di detta miscela presente in detta composizione. Dette gomme batteriche essendo prodotte in situ direttamente nel tratto gastrointestinale da selezionati ceppi di batteri (i), assieme alle gomme vegetali (ii), sono in grado di preservare e proteggere la mucosa intestinale in modo da evitare, ridurre o quantomeno contrastare l'azione dei batteri patogeni deleteria per la mucosa stessa.
Detta miscela comprende almeno un ceppo di batteri (i) (che è produttore in situ direttamente nel tratte gastro-intestinale di dette gomme di origine batterica quali esopolisaccaridi (in breve EPS)), una gomma vegetale (ii) e una seconda selezione di ceppi di batteri (iii).
Detto almeno un ceppo di batteri (i) produttori di EPS è scelto dal gruppo comprendente i ceppi di batteri Blfidobatteri. Detto almeno un ceppo di batteri (i) è scelto preferibilmente dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di ceppi di batteri appartenenti a^la specie Streptococcus thermophilus, Lactobacillus piantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactcbacillus pentosvs , Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus reuteri, Bifidctacterium breve, Bilidobaeierium bifidum, Bidifobacterium lactis, Lactobacillus fermentar! e Lactobacillus delbrueeckii.
Detto almeno un ceppo di batteri (i) è scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di ceppi di batteri appartenenti alla specie Streptoccccus thermophilus, Lactobacillus plantarum o Lactobacillus rhamnosus. Detti ceppi di batteri (i) devono essere produttori di EPS in situ nel tratto gastro-intestinale, una volta somministrati.
Vantaggiosamente, detti ceppi di batteri (i) produttori di EPS in situ nel tratto gastro-intestinale appartengono alla specie Streptococcus thermophilus.
dì batteri (i) (che è produttore in sita direttamente nel tratto gastro-intestinale di dette gomme di origine batterica quali esopolisaccaridi (in breve EPS}} appartenente alla specie Straptococcus thermophilus, una gomma vegetale (ii) e una seconda selezione di ceppi di batteri (iii). Detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius.
Detta miscela può comprendere almeno uno, oppure due o tre o quattro ceppi di batteri (i) produttori di EPS, preferibilmente appartenenti alla specie Streptococcus thermophilus, Lactobacillus plantarum o Lactobacillus rhamnosus, in combinazione con una gomma vegetale (ii) e una seconda selezione di ceppi di batteri (iii). Detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius.
Vantaggiosamente detto almeno uno, oppure due o tre o quattro ceppi di batteri (i) produttori di EPS in situ nel tratto gastro-intestinale appartengono alla specie ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo coir.prendente o, alternativamente, consistente dei ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius.
Sono parte della presente invenzione anche realizzazioni comprendenti miscele di due o tre o quattro ceppi di batteri scelti ora di ceppi di batteri appartenenti alla specie Streptcccccus thermophilus e/o Lactobacillus piantarum e/o Lactobacillus rhamnosus, in combinazione con una gomma vegetale (ii) e una seconda selezione di ceppi di batteri (iii). Detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius.
Una gomma è un materiale disidratato o liofilizzato o essiccato in polvere o in scaglie che, una volta a contatto con acqua, produce un gel di gomma, in acqua (gel acquoso) o una gelatina di gomma. Alternativamente, un gel o una gelatina già preparata può essere validamente utilizzata. Le gomme utilizzate nel contesto della presente invenzione sono tutte le gomme per uso orale ammesse e utilizzate negli integratori alimentari e dispositivi medici.
Detta gomma vegetale (ii) contenuta in detta miscela, contenuta nelle composizioni della presente invenzione è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di Aloe, Aloe vera (l'Aloè vera -Aloe barbadensis Miller, è una pianta della famiglia delle Aioaacee) , Aloe arborescens , alginati, xyloglucani (o xylcgel) , carragenine, pectine, agar-agar e gomma di tara .
Vantaggiosamente, la gomma vegetale (ii) contenuta in detta miscela è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di Aloe, Aloe arborescens e gomma di tara.
Detta miscela può comprendere almeno uno, eppure due o tre o quattro ceppi di batteri (i) produttori di C?5, pref eribiIrniente appartenenti alla specie Streptococcus thermophilus , Lactobaci 1 lus plantarum o Lactobacillus rhamnosus, in combinazione con una gomma vegetale (il) scelta tra di Aloe, Aloe arborescens e gomma di tara, e una seconda selezione di ceppi di batteri (iii). Detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei salivazius .
Vantaggiosamente detto almeno uno, oppure due c tre o quattro ceppi di batteri fi) produttori di EPS in situ nei tratto gastro-intestinale appartengono alla specie Streptococcus thermophilus.
Vantaggiosamente detta gomma vegetale {ii) è una gomma di tara disponibili in commercio.
La gomma di origine batterica prodotta in situ nei tratto gastro-intestinale dei ceppi batterici (i), una volta somministrati, e la gomma vegetale (ii) agiscono per via meccanica proteggendo le mucose intestinali infiammate. La gomma vegetale (ii), come la gomma di tara, forma un film muccadesivo protettive di origine proteica che protegge la mucosa intestinale. Tuttavia una gomma vegetale (ii), come ad esempio la gomma di tara, dal momento in cui viene ingerita al momento in cui arriva a destinazione nell'intestino subisce una lenta ma inesorabile degradazione a mano a mano che passa dallo stomaco all'intestino. La gomma vegetale (ii) si degrada e perde di efficacia nel ripristinare le funzioni fisiologiche delle pareti dell'intestino.
Questa degradazione è dovuta a molteplici fattori quali ad esempio il pH, gli enzimi,, gli attacchi della flora batterica endogena, l'effetto della barriera gastroduodenale e un effetto di diluizione. In pratica, si ha una perdita di efficacia che avviene a mano a mane quando la gomma vegetale (ii)„ come ad esempio la gomma di tara, passa il -ratto gastrointestinale a seguito anche di un attacco acido, dei sali biliari, dei succhi pancreatici, degli enzimi. Quando la gomma vegetale {il), come ad esempio la gomma di tara, arriva al colon è in parte degradato e, quindi, è meno efficace nel proteggere le pareti dell'intestino dai batteri patogeni i quali oramite i loro flagelli sono in grado di penetrarvi .
La Richiedente ha trovato che la gomma di origine batterica, prodotta in situ dai ceppi {i) della presente Invenzione scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di ceppi di batteri appartenenti alla specie Streptococcus thermophi ìus, Lactobacillus plantarum c Lactobacillus rhamnosvs, da una parte, e una gomma vegetale (ii), dall'altra, hanno ciascuno di loro un effetto proprio e tra loro complementare .
TI primo effetto è un effetto gelificante esercitato dalla gomma vegetale (il) che è massimo nello stomaco (massima protezione) e minimo nel colon per effetto della degradazione e conseguente perdita di efficacia nel proteggere le mucose intestinali infiammate.
Il secondo effetto è un effetto di protezione esercitato dalla gomma di origine batterica, in particolare da esopolisaccaridi (EPS) prodotti in situ dai ceppi della presente invenzione scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di ceppi di batteri appartenenti alla specie Streptococcus therniophilus, Lactobacillus plantarvm o Lactobacillus rhamnosus. Questo secondo effetto è minimo nelle stomaco e massimo nel colon dove i batteri, della presente invenzione, arrivando vivi e vitali e a una concentrazione elevata, producono EPS in sxiu direttamente nel tratte gastrointestlnaie.
Questi due effetti complementari tra loro, sommati assieme, garantiscono una copertura totale nello stomaco (dovuto alla gemma vegetale (iì) e del tratto gastrointestinale (dovuto alla gomma di erigine batterica) dalle infezioni batteriche.
La composizione della presente invenzione grazie ai detti due effetti complementari, esercitati uno dalla gomma vegetale (ii) e l'altro dalla gomma di origine batterica, consente di ridurre/diminuire la permeabilità intestinale, in modo oa ridurre così gli antigeni che oltrepassano la barriera e, quindi, ridurre intrinsecamente la sovrapproduzione di citochìne quali 11-17 (IL-17A) da parte dell'organismo (prima azione).
Le composizioni della presente invenzione sono in grado di ripristinare l'effetto barriera che è venuto a mancare a causa di una scarsa protezione della mucosa nei tratto gastro-intestinale.
Le composizioni della presente invenzione sono in grado di prevenire e curare le infezioni, le infiammazioni e i disturbi dell'apparato gastro-intestinale, 1 batteri patogeni, le candidasi e la permeabilità intestinale.
La composizione della presente invenzione è in grado di formare un complesso gelificante mucoaderente specifico, composto da EPS, esopclisaccaridi di origino batterica (prodotti da selezionati ceppi di batteri (i) e riportati sotto, in particolare appartenenti alla specie Streptococcus thermophllus ST10 DSM 25246, lo Streptococcus thermophllus (Y04) DSM 16532 o miscele degli stessi in un rapporto in peso compreso da 1:2 a 2:1, preferibilmente 1:1, e da una gomma vegetale (ii) come la gomma di tara, un polisaccaride di origine vegetale. Detto complesso gelificante è in grado di instaurare un effetto barriera di tipo meccanico di protezione esteso a tutto il tratto gastro-intestinale.
La composizione della presente invenzione grazie alla presenza del gelificante gomma di tara, è in grado di fermare un idrogel entro pochi minuti dall'ingestione in virtù delle sue peculiarità ti.ssotropiche e di creare, in tal modo, nel primo tratto gastro-intestinale un effetto barriera di tipo meccanico nei confronti dei batteri patogeni e dei metaboliti ad attività proinfiammatoria. Tale effetto barriera è completato ed esteso a tutto il decorso del tratto gastro-intestinale dalla presenza di esopolisaccaridi (EPS), prodotti In situ dai ceppi dì batteri appartenenti alla specie Streptococcus thermophllus, sotto riportati, come ad esempio lo Streptococcus thermophllus STIC, io Streptococcus thermophllus YG04 o miscele degli stessi, che incrementano in tal modo la viscosità dell'ambiente esclusivamente meccanico. L assunzione del suddette batterio veicola nell'intestino umano una foncé di molecole ad attività gelificante, esercitando così un'azione totalmente complementare a quella della gomma vegetale (il) come la gomma di tara. 11 sopracitato complesso gelificante mucoaderente ha una proprietà innovativa da tenere in considerazione: la gomma di tara (come tutte le gomme di origine vegetale) viene progressivamente degradata durante il suo transito intestinale dal micrcbiota residente, riducendo così progressivamente il suo potere gelificante di contrasto meccanico. La graduale diminuzione dell'azione della gomma vegetale è compensata efficacemente dal graduale aumento di rilascio nel lume intestinale di esopoiisaccaridi (EPS) da parte ad esempio del ceppo batterico ST10 e/o YC04 che estrìnseca la sua peculiarità soprattutto nell'ileo e nel colon. La combinazione sinergica tra la gomma di tara e gli esopoiisaccaridi (EPS) garantisce, in tal modo, la presenza di molecole gelificanti per tutto il decorso del tratte gastro-intestinale, massimizzando ed ottimizzando l'azione di barriera meccanica propria del prodotto. La presenza, la produzione ed il mantenimento del gel idrofilo nel lume dell'organo può, pertanto, una prima area in cui è massima 1 azione della gomma vegetale ed una seconda area in cui è massima l'azione degli esopei isaccaridi (EPS).
Vantaggiosamente, i ceppii di batteri (i) contenuti in detta miscela contenuta a sua volta nella composizione della presente invenzione sono scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente , consistente di:
- Streptococcus thermophilus DSM 16590 (Y02) depositato presso l'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 20/07/2004,
- Streptoccccus thermophilus DSM 16592 (Y04) depositato presso 1' istituto di deposito DSMZ in Germania in data 20/07/2004,
- Streptoccccus thermophilus DSM 17843 (Y08) depositato presso l'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 21/12/2005
- Streptoccccus thermophilus DSM 25246 (3T10) depositato presso l'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 19/09/2011,
- Streptococcus thermophilus DSM 25247 (STI1) depositate presso 1'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 19/09/2011,
presso l istituto di deposito DSMZ in Germania in data 20/10/2011.
X ceppi di batteri sono stari depositati in accordo con il Trattato di Budapest e sono disponibili al pubblico.
In una realizzazione la composizione della presente invenzione comprende una miscela che comprendo o, alternativamente, consiste di almeno uno, oppure due o tre o quattro ceppi di batteri (i) scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: Strepiococcus thermophi1va DSM 16590 (Y02), Streptococcus thermophiIva DSM 16592 (Y04), Streptococcus thermophi1us DSM 17842 (Y08) e Streptococcus thermophilus DSM 25246 (ST10), in combinazione con una gomma vegetale (ii) scelta tra di Aloe, Aloe arborescens e gomma di tara, ed almeno un ceppo di batteri scelto da una seconda selezione di ceppi di batteri (ili). Vantaggiosamente, detta gomma vegetale (ii) è una gomma di tara, e detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus (b), (c), (d) e (e).
In un'altra realizzazione la composizione della presente invenzione comprende una miscela che comprende c, alternativamente, consiste di Streptccceeus thermophilus DSM 25246 (STIC), in corribinazione con una gomma vegetale (ii) scelta tra di Aloe, Aloe arbcrescens e gomma di tara, ed almeno un ceppo di batteri scelto da una seconda selezione di ceppi di batteri (ìii). Vantaggiosamente, detta gomma vegetale (ii) è una gomma di tara, e detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobaci llvs saiivarius, come quelli indicati più avanti cor. (a), (b), (c), (d) e (e).
In un<'>altra realizzazione la composizione della presente invenzione comprende una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di StrepLccoccus thermophilus DSM 25246 (STI 0) ed almeno un ceppo scelto tra Streptococcus thermophilus DSM 16590 (¥02), Streptococcus thermophilus DSM 16592 (¥04), Streptococcus thermophilus DSM 17843 (Y08), in combinazione con una gomma vegetale (ii) scelta tra di ceppo dì batteri scelto da una seconda selezione di ceppi di batteri (iii). Vantaggiosamente, detta gomma vegetale (ii) è una gomma di tara, e detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius, come quelli indicati più avanti con (a), (b), (c), (d) e (e).
In un'altra realizzazione la composizione della presente invenzione comprende o, alternativamente consiste di Streptococcus thermophilus DSM 25246 (ST10) e Streptococcus thermophilus DSM 16592 (Y04), in combinazione con una gomma vegetale (il) scelta tra di Aloe, Aloe arborescens e gemma di tara, ed almeno un ceppo di batteri scelto da una seconda selezione di ceppi di batteri (iii). Vantaggiosamente, detta gemma vegetale (ii) è una gomma di tara, e detta seconda selezione di ceppi di batteri (ili) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente dei ceppi dì batteri appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius, come quelli indicati più avanti con (a), (b), (c), (d) e (e).
farmaceutica , o una composizione per dispositivi medici, o una composizione per un prodotto integratore c una composizione per un prodotto a limentare , comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di :
(i) una prima selezione di ceppi di batteri, detti ceppi di batteri essendo produttori in situ nel tratto gastrointestinale di gomme di origine batterica quali esopoli saccaridi (EPS in breve}, una volta somministrati; <iì) gomme vegetali e (iii) una seconda selezione di ceppi di batteri;
detta composizione essendo per uso nel trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, una malattia autoimmune o una malattia infiammatoria sistemica dovuta a una disregolazione del sistema immunitario che reagisce con una eccessiva produzione di interleuchine-17 -IL- 17. Le cellule Thl ? sono coinvolte a titolo esemplificativo e non esaustivo, nella psoriasi, nell 'artrite reumatoide , nel morbo di Chror., nella sclerosi multipla, nei_i_'asma, nella dermatite atopica, nell' epilessia, nell'ischemia cerebrale, nel lupus eritema toso, nell' uvite e nella sindrome del dolore pelvico cronico (CPPS) .
riferisce a una selezione di batteri lattici per uso nel trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, una malattia autoimmune o una malattia infiammatoria sistemica dovuta a una disregolazione del sisteir.a immunitarie che reagisce con una eccessiva produzione di interleuchine- 17 -IL-17, aventi le caratteristiche come indicato nell'unita rivendicazione indipendente. Le cellule Thl7 sono coinvolte a titolo esemplificativo e non esaustivo, nella psoriasi, nell'artrite reumatoide, nel morbo dì Chron, nella sclerosi multipla, nell'asma, nella dermatite atopica, nell'epilessia, nell'ischemia cerebrale, nel lupus eritematoso, nell'uvice e nella sìndrome del dolore pelvico cronico (CPPS).Detti ceppi di batteri lattici Jiii) appartengono alla specie Lactobaci17ve salivarius.
Vantaggiosamente, netto almeno un ceppo di batteri scelto da detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) appartiene alla specie Lactobacillus salivarius ed è scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente rii:
(a) Lactobacillus salivarius DSM 22775 (LS01J, depositato in data 23/C7/200S presso l'istituto DSMZ da Probiotical SpA,
depositato in data 13/11/2015 presso l istituto DSMZ da Probiotical SpA,
(c) Lactobacillus salivarius DSM 22776 (LS03), depositato in data 23/07/2009 presso l'istituto DSMZ da Probiotical SpA,
(d) Lactobacillus saiivari us DSM 26037 (LS06), depositato in data 06/06/2012 presso l'istituto DSMZ da Probiotical SpA,
(e ) Lactoba ci11us sa1ivarìus DSM 29476 {LS07), depositato in data 09/10/2014 presso l'istituto DSMZ da Probiotical SpA.
Detto almeno un ceppo di batteri scelto da detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) può anche essere scelto dal qrupp>o comprendente o, alternativamente, consistente di :
(f) lactobacillus pianta rum LMG P-21021 (LP01), depositato in data 16/10/2001 presso l'Istituto BCCM LMG da Mofin S.r.1.
(g) Lactobacillus reuteri DSM 23880 (LRE04), depositato in data 05/08/2010 presso l'Istituto DSMZ da Probiotical SpA,
in data 16/02/2012 presso l Istituto DSMZ da Frobictical SpA,
(i) Lactobacillus delbrveki i DSM 22106 (LDD01), depositato in data 10/12/2008 presso l'Istituto DSMZ da Probiotical SpA,
(1) Bificiobaeterium breve DSM 29494 (BR05) , depositate in data 09/10/2014 presso 1'Istituto DSMZ da Probiotical SpA.
Ciascun singolo ceppo di batterio {i) e/o {iii) è presente in detta niscela, contenuta nella composizione della presente invenzione, ad una concentrazione compresa da 1x10<*>a lxlO<-1>UFC/g, preferibilmente da 1x10<s>a 1x10<10>IJFC/g.I ceppi di batteri (i) e/o (iii) possono essere presenti in detta miscela, contenuta nella composizione della presente invenzione, in forma solida o polvere o liofilizzata .
T ceppi di batteri (i) e/o (iii) possono essere presenti in detta miscela, contenuta nella composizione delia presente invenzione, come cellule vive o morte, sonicate, tindalizzate o lisate, o come enzimi o componenti estratte dalle cellule dei batteri.
specie Streptccoccus thermophiius, detti batteri sono in forma protetta (batteri rivestiti). Nel caso dei ceppi di batteri (ili) appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius , detti batteri possono preferibilmente essere in forma protetta (batteri rivestici). In entrambi i casi quando 1 batteri (i) e (iii) sono in forma protetta, questi possono essere rivestiti con un rivestimento lipidico (mono-coated c mono rivestimento) o con due rivestimenti lipidici (bi-coated c doppio rivestimento) di origine animale o vegetale (forma microincapsulata). Il rivestimento lipidico ha un punto di fusione compreso da 35 a 35°C, preferibilmente da 45 a 75<c>C, ancora più preferibilmente da 55 a 65<U>C.
Il rivestimento lipidico può essere un mono rivestimento o un doppio rivestimento realizzato con lo stesso lipide oppure con due lipidi diversi tra loro. Il rivestimento viene fatto utilizzando le apparecchiature, i lipidi e le tecniche note all'esperto del settore.
La miscela è contenuta nella composizione della presente invenzione in un rapporto in peso di 1:1 (50% del peso totale della composizione) eppure in una quantità in peso compresa da 50% a 75%, rispetto al peso totale delia corneosizione.
Considerando la miscela, contenuta nella composi zi one della presente invenzione, detta miscela contiene i ceppi di batteri (i) in un rapporto in peso rispetto alla gomma vegetale (ii) compreso da 2:1 a 1:2, preferibilmente 1:1.
Considerando la miscela, contenuta nella composizione della presente invenzione, detta miscela contiene i ceppi di batteri (i), detta gomma vegetale (ii) e detti ceppi di batteri (iii) in un rapporto in peso di 1:1:1, 0 2:1:2.
1 ceppi di batteri (i) e (iii) sopra indicati sono presenti nella composizione della presente invenzione in una quantità compresa da 0,1 a 50% in peso, preferibilmente da 0,5 a 15% in peso, ancora più preferibilmente da 1 a 10%, rispetto al peso totale della composizione o dell'integratore. Tuttavia, detta percentuale dipende dal tipo di forma farmaceutica che si desidera realizzare. Ad esempio, nel caso di capsule la quantità di detti batteri è maggiore del 30%, ad esempio maggiore del 35%. In una realizzazione, la composizione comprende una miscela di ceppi di batteri ad una concentrazione compresa da IxlO<6>a 1x10<1>UFC/g, ceppo singolo di balleri.
In una realizzazione, la composizione comprende ceppi di. batteri in una concentrazione compresa da IxlO<6>a 1x10" UFC/dose, preferibilmente da 1x10* a lxlG<1,;)>UFC/dose. La dose può essere compresa da 0,2 a 10 g, per esempio può essere 0,25 g, 1 g, 3 g, 5 g o 7 g. I ceppi di batteri possono essere presenti nella composizione in forma solida, ad esempio in forma di polvere, polvere disidratata, o polvere liofilizzata.
La composizione della presente invenzione è per uso orale e per il trattamento di un disturbo, o una malattia autcimmune o una malattia ini iammatcria sistemica dovuta a una disregolazione del sistema immunitario che reagisce con una eccessiva produzione di interluchine- 17 -IL-17. Le cellule Thi7 sono coinvolte a titolo esemplificativo e non esaustivo, nella psoriasi, nell'artrite reumatcide, nel morbo di Chron, nella sclerosi multipla, nell'asma, nella dermatite atopica, nell'epilessia, nell'ischemia cerebrale, nel lupus eritematoso, neìl'uvite e nella sindrome del dolore pelvico cronico (CPPS).
composizioni farmaceut iche c una composizione per dispositivi medici, o una composizione per prodotti integratori c una composizione per prodotti alimentari per il trattairiento, preventivo o curativo, di un disturbo, una malattia autoimmune o una malattia infiammatoria sistemica dovuta a una disregolazione deisistema immunitario che reagisce con una eccessiva produzione di interleuchine-17 -IL-17. Le cellule Thl7 sono coinvolte a titolo esemplificativo e non esaustivo, nella psoriasi, nell'artrite reumatoide, nel morbo di Chrcn, nella sclerosi multipla, nell'asma, nella dermatite atopica, nell' epilessia, nell 'ischemia cerebrale, nei lupus eritematoso, nell'uvite e nella sindrome del dolere pelvico cronico (CPPS).
La composizione della presente invenzione è in forma solida o in polvere e può essere formulata, mediante l'impiego di opportuni additivi tecnologici c coformulanti, stabilizzatori di pH, disperdenti, aromi ed eccipienti di grado farmaceutico per somministrazione orale in ferma di compressa, tavoletta, capsula, bustina c stick.
La Richiedente ha eseguito vari test e prove sperimentali condotti su un primo gruppo molte vasto di ceppi sia di batteri lattici che bifidobatteri per giungere, dopo accurate selezioni, a determinare un secondo gruppo di batteri lattici (Tabella 1) e bifidobatteri (Tabella 2) più efficaci nella riduzione di IL-17 o IL-17A (piuttosto che inibire la produzione di IL-17 o 1L-17A) sino al punto in cui la IL-17 conserva e mantiene la sua funzione di protezione contro le infezioni. Questi test e prove sperìmetnali sono stati condotti per ottenere detta seconda selezione dì ceppi di batteri (iii).
Nel presente studio in vitro, condotto presso i laboratori Biolab Researcb-Gruppo Mofin Alce, è stata valutata, dopo S giorni di stimolazione, la capacità di numerosi ceppi batterici dì modulare la secrezione delia citochina umana IL-17A.
1. METODO
1.1 Colture batteriche e condizioni di crescita
Nel presente studio in vitro sono stati utilizzati numerosi ceppi batterici (Tabelle 1 e 2), tutti appartenenti alla collezione interna Prcbictical SpA.
Roqosa Sharpe (MRS), addizionato solo per i bifidoba tieri di 0,C5 % L-cisteina (Sigma Chemical), in bagnetto termo statato alio temperature elettive per ogni singolo ceppo (intervallo 30-37<e>C). Per gli esperimenti di imrauncmodulazione, dopo una crescita di 16 ore circa, i batteri sono stati sub-ccltivati per 6 ore, nelle condizioni sopra citate, in mode da raggiungere la fase esponenziale di crescita. Sono stati quindi lavati due volte con tampone fosfato salino sterile (PBS, pH 7.2); io stato fisiologico e il numero di cellule è stato determinato con tecnica citofluorimetrica utilizzando il kit commerciale "Celi Viability Kit with liquid beads", commercializzato dalla ditta Becton Dickinson, seguendo le istruzioni fornite dal produttore. Le cellule sono state quindi portate alla concentra zione ottimale stabilita in esperimenti preliminari ed utilizzate nei successivi test .
Codice Numero Nome ceppo-sigla Identi£icativo deposito Probiotical Interno (ID) Collezione internazionale L. acidophilvs LA02 1688 DSM 21717 i. casei LCC3 1872 DSM 27537 L. deldrueckìi subsp.
1391 DSM 22106 delbz'ueckii LDD01
L. fermenLuniLFO9 1462 DSM 182S8 L. fermentum LF20 1637 DSM 19187 L. fermenzum LF11 1639 DSM 19188 L. plantarum LP01 1171 LMG P-21021 L. plantarum LPC2 91 LMG P-21020 L. reuteri LRE01 1775 DSM 23877 L. reutsri LRE02 1774 DSM 23878 L. reuteri LRE03 1777 DSM 23879 L. reuteri LRF04 1779 DSM 23880 L. reuteri DL LRE07 1848 DSM 25683 L. reuteri DL LRE08 1841 DSM 25684 L. salìvarius LS01 17S7 DSM 22775 L. salìvarius LS02 1468 DSM 32204 L. salìvarius LS03 1382 DSM 22776
L. salìvarius L305 1719 DSM 25036 L. salìvarius LS06 1727 DSM 26037
L. salìvarius DLV1 1806 DSM 25138
h. salìvarius DLV8 1813 DSM 25545
Tabella 2.
Codice Numero Nome ceppo-sigla Identificativo deposito Probiotical Interno (ID) Collezione internazionale
B. animalìs subsp
1195 LMG P-21384 lactis BS01
3. breve BR03 1270 DSM 16604
5. lactis BA05 1518 DSM 18352 B. longum 3L01 1293 DSM 28173 B. longuw BL02 1295 DSM 28174 B. longum BLC'4 1740 DSM 23233
B. 1ongum BL05 1352 DSM 23234
E. longum RLC6 N.P. DSM 24639
B. longum Wll 1114
B. longum Villwt 1161
B. longum PCB133 1687 DSM 24691
B. longum 31975 1742 DSM 24709
B. longum DLBL08 1823 DSM 25670
B. longum DLBL10 1824 DSM 25672
B. psevdo1ongum subsp.
1612 DSM 26456 globosum BPS01
1 .2 Separazione delle cellule monomicleate del sangue periferico
Le cellule mononucleate del sangue peri.fenico (PBMC) comprendono cellule coinvolte sia nell'immunità naturale, sia in quella specifica, e rappresentano un valido modello per studiare le proprietà immunclogiche dei potenziali batteri probiotici, in particolare per 1'analisi della secrezione citochinica. Le cellule separate mediante centrifugazione su gradiente di densità. A tale scopo sono stati utilizzati per ogni esperimento 20 mi di "buffy coat" di donatori sani afferenti al Servizio Immunetrasfusionale dell'Ospedale di Borgomanerc, ottenendo una resa media di 200 x ÌC PBMC/buffy. La quantità di cellule separate è stata determinata mediante conta cellulare in camere di Burker, utilizzando il colorante Turk che, permette la distinzione tra cellule mononucleate e cellule polimorfonucleate . Le cellule sono state portate ad una concenrrazione di 2 x 10 cellule/ml in terrene di crescita RPMI-1640 (Invltrogen) addizionato di 10% Siero fetale bovino (FCS, Gibco), inattivato al calore, 13⁄4 glutamina e 25mM Hepes.
1.3 Stimolazione delle PBMC con i ceppi batterici
Dopo la separazione, le PBMC sono state stimolate con tutti i ceppi batterici riportati nelle Tabelle 1 e 2 per 5 giorni. I controlli interni di ogni singolo esperimento sono rappresentati da:
Controllo negativo: PBMC da sole
Controllo positivo: PBMC stimolate con 10 pg/ral Fitoemoagglurinina (PHA-P; Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO).
centrifugate a 1500 rpm per 10 minuti. I surnatanti sono stati prelevati e conservati a -20°C sino al momento dell' analisi .
1 .4 Dosaggio citochinico
La concentrazione della citochina presente nei surnatanti di coltura è stata determinata tramite saggio Ei.L.l.S.A. (Enzyme-Linked Immuncahscrben t Assay) . Nello specifico, per il dosaggio dell'IL-17A è stato utilizzato il kit "Jftunan ELISA Raady-SET-Gc ! " della ditta eBioscence, (San Diego CA), seguendo le istruzioni fornite della ditta produttrice. Sensibilità KIT: 4 pg/ml .
2. RISULTATI
2.1 Modulazione dell'inter leuchina 17
Il diverso spettro di citochine secreie dalie sottopopolazioni cellulari coinvolte nelle risposte immunitarie gioca un ruolo importante nella scelta del tipo di sistema effettore che deve essere utilizzato in risposta ad una particolare sollecitazione antigenica. I linfociti T sono le principali cellule effettrici e regolatrici dell'immunità cellulo-mediata. In risposta ad un antigene o ad un agente patogeno, le cellule T servono per la crescita, il differenziamento e come fattori di attivazione per le altre cellule immunocompetenti .
Allo scopo di indagare se i ceppi batterici in studio potessero inibire la secrezione della citochina II,-IVA da parte delle PBMC umane, tali cellule sono state cocoltivate con i batteri per 5 giorni. La quantità di citochina, rilasciata nei surnatanti di coltura, è stata determinata tramite saggio E.L.T.S.A.
Come mostrato in Figura 1, dei 22 differenti ceppi batterici analizzati, tutti appartenenti ai genere Lactobacxllus (Tabella 1), ben 14 si sono dimostrati in grado di inibire la secrezione delia eitochina sotto indagine. Per quanto riguarda i batteri appartenenti al genere Bifidobacterxum (Tabella 2), solo 6 hanno dimostrate pari capacità (Figura 2).
Per capire se l'azione inibente sull'IL-17, fosse una caratteristica della specie o del ceppo batterico, è stato fatto un confronto utilizzando ceppi appartenenti alla stessa specie. Come mostrato nelle Figure 1B e 1C, nelle quali vengono riportati i dati inerenti alle ben visibile come la modulazione dell IL-17A non sia caratteristica della specie ma ceppo-dipendente . Analoghi risultati sono stati ottenuti utilizzando ceppi batterici di E. longum, (Figura 2B).
Il confronto dei risultati dei ceppi, che hanno inibito la secrezione dell'IL-17, ha permesse di evidenziare che ì ceppi batterici, con maggior capacità inibente, appartengono alla specie L. piantarum (n=l; inibizione 57%), L. reuteri (n=4; DL LREOS 46%; intervallo inibizione complessivo: 14-46%) e L. salivarius {n=5; LS03 54 %; LS06 573⁄4; intervallo inibiz ione complessive : 19-57%) (figura 3). Al contrario, l'analisi dei ceppi di Bif idobatteri non ha permesso di selezionare ceppi con spiccate proprietà inibitorie (20-25% inibizione di tutti ceppi analizzati) (Figura 4).
La Figura 1 riporta la modulazione dell'interleuchina 17 da parte di ceppi appartenenti al genere Lactobacillus . L'analisi è stata condotta sui surnatanti di coltura dopo 5 giorni di stimolazione batterica. I valori, espressi come percentuale , rappresentane:
Linea in grassetto orizzontale : Media. di 8 esperimenti indipendenti , Box intervallo dati sperimentali (minimo(basale,· assenza di stimolazione) ->inibizione della citcchina; box al di sopra della linea tratteggiata (basale, assenza di stimolazione) → induzione della citcchina .
Figura 2 riporta la modulazione dell'interleuchina 17 da parte di ceppi appartenenti al genere Sifidobacterium. L'analisi è stata condotta sui surnatanti di coltura dopo 5 giorni di stimolazione batterica. I valori, espressi come percentuale, rappresene ano:
Linea in grassetto orizzontale: Media, di 8 esperimenti indipendenti. Box intervallo dati sperimentali (minimomassimo) . Box al di sotto delia linea tratteggiata {basale, assenza di stimolazione) -* inibizione della citochina; box al di sopra della linea tratteggiata (basale, assenza di stimolazione) → induzione della citochina .
La Figura 3. Riporta i ceppi con capacità inibitoria appartenenti al genere Lactobacillus . L'analisi è stata condotta sui surnatanti di coltura dopo 5 giorni di stimolazione batterica. I valori, espressi come percentuale , rappresentano :
indipendenti. Box intervallo dati sperimentali (minimo massimo) . Box al di sotto della linea tratteggiata (basale, assenza di stimolazione)→inibizione della citochina; box al di sopra della linea traiteggiata (basale, assenza di stimolazione) ->induzione della citochina .
La Figura 4 riporta i ceppi con capacità inibitoria appartenenti al genere Bifidobacterium. L'analisi è stata condotta sui surnatanti di coltura dopo 5 giorni di stimolazione batterica. I valori, espressi come percentuale, rappresentano:
Linea in grassetto orizzontale: Media, di 8 esperimenti indipendenti. Box intervallo dati sperimentali (minimomassimo) . Box al di sotto della linea tratteggiata (basale, assenza di stimolazione) -» inibizione della citochina; box al di sopra della linea tratteggiata (basale, assenza di stimolazione)→induzione della citochina.
Nel presente Studio è stato valutato l'effetto di alcuni ceppi sull'inibizione dell/ interleuchina 17 secreta dalle PBMC umane. 1 dati hanno permesso la selezione di alcuni ceppi, appartenenti sia ai genere la secrezione dell IL 17 (L. piantamin LP01 57%; L. reuteri DL LRE0 9 46%; L. salivarius LS03 54%; L. salivarius LS0657%; Bifidobatteri intervallo 20-25%).
Di seguito viene riportato il procedimento dettagliato utilizzato nel metodo sopra riportato con riferimento al presente studio in vitro.
Tutti i campioni e i reagenti utilizzati nel metodo di cui sopra sono stati portati a temperatura ambiente di 25°C prima del loro utilizzo. Tutti i passaggi di seguito descritti sono stati condotti a 25°.
(i) Prendere un numero di piastre a 96 pozzetti con fondo piatto, specifiche per saggi E.L.I.S.A. (Corming Costar 9018 ELISA, incluse nel kit), in modo da avere un pozzetto per ogni campione da testare e un numero di pozzetti sufficienti alla preparazione della curva standard di calibrazione (16 pozzetti totali). (ii)Diluire la soluzione stock di anticerpo primario (Captare Ab; concentrazione finale 10 pg/ml) 250 volte nella soluzione di eeating IX (soluzione stock 10X, inclusa nel kit, da diluire 1:10 in acqua distillata sterile).
pozzetti; coprire la piastra con pellicola adesiva, e incubare tutta la notte (O.N.) a 4°C (frigorifero) .
(iv) Lavare 5 volte ogni pozzetto con 200 μΐ di soluzione di lavaggio (0.05% Tween 20 in P3S). Con l'ausilio di una pompa a vuoto, aspirare il liquido dell'ultimo lavaggio in tutti i pozzetti e capovolgere la piastra su un foglie di carta assorbente per rimuovere ogni residuo di soluzione.
(v) Aggiungere 200 μΐ di assay buffer IX (soluzione stock 5X, inclusa nel Kit, da diluire 1:5 in acqua distillata sterile) in tutti i pozzetti e incubare per 1 ora a temperatura ambiente (RT).
(vi) Lavare 5 volte ogni pozzetto con 200 μΐ di soluzione di lavaggio. Con l'ausilio di una pompa a vuoto, aspirare il liquido dell'ultimo lavaggio in tutti i pozzetti e capovolgere la piastra su un foglio di carta assorbente per rimuovere ogni residuo di soluzione .
(vii) Preparare la soluzione contenente la citochina ricombinante umana, necessaria per la curva standard di calibrazione, seguendo la tabella sottostante, avendo cura di centrifugare tutte le provette prima della loro apertura:
diluizione curva: 1:2; stock 51; tampone: 10 mi.
(vili) Diluizione seriale come da schema riportato in Figura 5, dispensare 100 μΐ di assay buffer IX nei pezzetti da C? a C8. Dispensare 200 μΐ di STOCK (preparate come da tabella precedente) nel pozzetto Ci e procedere con le diluizioni seriali 1:2 come riportato nello schema (Fig. 5). Le diluizioni possono essere fatte direttamente nei pozzetti oppure in provette tipo eppendorf.La curva deve essere preparata in doppio.
(ixj Aggiungere 100 μΐ di ogni camp»ione da dosare (S, in doppio) nel pozzetto assegnato secondo lo schema della piastra. Coprire la piastra con la p»ellicola adesiva e incubare tutta la notte (O.N.) a 4<D>C (frigorifero).
(x) Preparare la soluzione contenente 1 'anticorpo secondario biotinilatc (detection Ab) , diluendo 250 volte la soluzione stock in Assay buffer IX, come riportato seguendo le istruzioni fornite dalla ditta produttrice .
(xi) Lavare 5 volte ogni pozzetto con 200 ul di soluzione di lavaggio. Con l'ausilio di una pompa a vuoto, aspirare il liquido dell'ultimo lavaggio in tutti i pozzetti e capovolgere la piastra su un foglio di carta assorbente per rimuovere ogni residuo di soluzione .
secondario in Lutti i pezzetti, coprire la piastra con la strip adesiva, e incubare 1 ora a RT.
(xiii) Preparare la soluzione contenente l'enzima HRP-AVTDTNA (Avidin-HRP), diluendo 250 volte la soluzione stock in Assay buffer IX, come riportato nelle istruzioni fornite dalla ditta produttrice.
(xiv) Lavare 5 volte ogni pozzetto con 200 μΐ di soluzione di lavaggio. Con l'ausilio di una pompa a vuoto, aspirare il liquido dell'ultimo lavaggio in tutti i pozzetti e capovolgere la piastra su un foglio di carta assorbente per rimuovere ogni residuo di soluzione.
(xv) Dispensare 10C3 μ] dì soluzione con l'enzima in tutti i pozzetti, coprire la piastra con la strip adesiva e incubare 30 min a RT.
(xvi) Lavare 7 volte ogni pozzetto con 200 μΐ di soluzione di lavaggio. Con l'ausilio di una pompa a vuoto, aspirare il liquido dell'ultimo lavaggio in tutti i pozzetti e capovolgere la piastra su un foglio di carta assorbente per rimuovere ogni residuo di soluzione.
!xvii) Aggiungere 100 pi di Substrato (IX TMB solution} in tutti i pezzetti e incubare a RT per 1G minuti al tipo alluminio).
(xviii) Bloccare la reazione aggiungendo in lutti i pozzetti 50 pi di acido solforico 2N (la colorazione virerà dall'azzurro al giallo).
(xix) Leggere la piastra con un lettore spettrofotometrico adatto per piastre a 96 pozzetti entro 50 min. dallo sviluppo a una lunghezza d'onda di 450nm.
(xx) Si procedo con la lettura dei valori di assorbenza allo spettrofotometro in duplicato (standard e campioni) e alia preparazione delle relative curve al fine di calcolare le cuantità/concentrazioni di IL-17A.

Claims (1)

1 . Una composizione comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di: (i) una prima selezione di ceppi di batteri, detti ceppi di batteri essendo produttori in si tu nel tratto gastrointestinale di gomme di origine batterica quali esopolisaccaridi (EPS in breve), una volta somministrati, ed essendo scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente , consistente di ceppi di batteri appartenenti alle specie scelte dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente delle specie Streptococcus thermophilus , Lactobacillus plantarum o Lactobaci llus rhamnosus; (ii ) gomme vegetali, e (iii ) una seconda selezione di ceppi di batteri, detti ceppi di batteri essendo scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente , consistente di ceppi di batteri appartenente alla specie Lactobacillus salivarius; detta composizione essendo per uso nel trattamento , preventivo o curativo, di un disturbo o una malattia autoimmune o neodegenerativa o una malattia infiammatoria sistemica dovuta a una disregolazione del sistema immunitario che reagisce con una eccessiva produzione di interleuchine-17 (IL-17, IL-17A). in cui detta prima selezione di ceppi di batteri (i) comprende ceppi di batteri appartenenti alla specie Streptococcus thermophilus . 3 . La composizione per uso secondo la rivendicazione 2, in cui detti ceppi di batteri (i) appartenenti alla specie Streptococcus thermophilus sono scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: - Streptococcus thermophilus DSM 16590 (Y02) depositato presso 1'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 20/07/2004, - Streptococcus thermophilus DSM 16592 (Y04) depositato presso 1'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 20/07/2004, - Streptococcus thermophilus DSM 17843 (Y08) depositato presso 1'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 21/12/2005, - Streptococcus thermophilus DSM 25246 (ST10) depositato presso 1'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 19/09/2011, 19/09/2011, - Streptococcus thermophilus DSM 25282 (ST12) depositato presso 1'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 20/10/2011 . 4 . La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 , in cui detta gomma vegetale (ii) è scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di Aloe, Aloe arborescens e gomma di tara; preferibilmente è una gomma di tara. 5 . La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui il ceppo di batteri (i) appartenente alla specie Streptococcus thermophilus è lo Streptococcus thermophilus DSM 25246 (ST10) depositato presso 1'istituto di deposito DSMZ in Germania in data 19/09/2011, e detta gomma vegetale (ii) è una gomma di tara . 6 . La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detta seconda selezione di ceppi di batteri (iii) comprende ceppi di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus salivarius che (a ) Lactobacillus salivarius DSM 22775 (LS 01), depositato in data 23/07/2009 presso 1 istituto DSMZ da Probiotical S.p .A ., (b) Lactobacillus salivarius DSM 32204 (LS02) , depositato in data 13/11/2015 presso 1 istituto DSMZ da Probiotical SpA. , (c ) Lactobacillus salivarius DSM 22776 (LS 03), depositato in data 23/07/2009 presso 1 istituto DSMZ da Probiotical SpA. , (d) Lactobacillus salivarius DSM 26037 (LS 06), depositato in data 06/06/2012 presso 1 istituto DSMZ da Probiotical SpA. , (e ) Lactobacillus salivarius DSM 29476 (LS 07), depositato in data 09/10/2014 presso 1 istituto DSMZ da Probiotical SpA. 7 . La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui dette malattie autoimmuni e neurodegenerative sono scelte dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di psoriasi , artrite reuma toide, morbo di Chron, sclerosi multipla, asma, dermatite atopica , epilessia , ischemia cerebrale , lupus 8. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui detti ceppi di batteri (iii) sono scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: (a) Lactobacillus salivarius DSM 22775 (LSG1), depositato in data 23/07/2009 presso l'istituto DSMZ da Probiotical S.p.A, (b) Lactobacillus salivarius DSM 32204 (LS02), depositato in data 13/11/2015 presso 1'istituto DSMZ da Probiotical SpA, (c) Lactobacillus salivarius DSM 22776 (LS03), depositato in data 23/07/2009 presso l'istituto DSMZ da Probiotical SpA, (d) Lactobacillus salivarius DSM 26037 (LS06), depositato in data 06/06/2012 presso 1'istituto DSMZ da Probiotical SpA, (e) Lactobacillus salivarius DSM 29476 (LS07), depositato in data 09/10/2014 presso l'istituto DSMZ da Probiotical SpA, (f) Lactobacillus plantarum LMG P-21021 (LP01), depositato in data 16/10/2001 presso 1'Istituto BCCM LMG da Mofin S.r.1., SpA, (h) Lactobacillus reuteri DSM 25685 (LREO9), depositato in data 16/02/2012 presso l'Istituto DSMZ da Probiotical SpA, (i) Lactobacillus delbruekii DSM 22106 (LDD01), depositato in data 10/12/2008 presso 1'Istituto DSMZ da Probiotical SpA, (1) Bifidobacterium breve DSM 29494 (BROS), depositato in data 09/10/2014 presso 1'Istituto DSMZ da Probiotical SpA.
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