CN113461929B - 一种tpgs系列产品的精制提纯方法 - Google Patents

一种tpgs系列产品的精制提纯方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其包括如下操作：向熔融TPGS中加入酰化剂与萃取剂，充分混合，使维生素E与酰化剂进行酰化反应并生成酰基化维生素E，通过萃取剂萃取去除酰基化维生素E，经过滤浓缩，得到精制TPGS。本申请通过将TPGS中的维生素E转化为酰基化维生素E，降低其极性，从而能够通过极性较小的萃取剂除去酰基化的维生素E，进而显著地提高了TPGS的纯度。

Description

一种TPGS系列产品的精制提纯方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其是涉及一种TPGS系列产品的精制提纯方法。
背景技术
TPGS系列产品是指维生素E琥珀酸酯或维生素E醋酸酯与不同分子量的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚进行酯化反应所得的产物。TPGS不仅具有维生素E的亲油性，还具有聚乙二醇的亲水性，因此TPGS一般可用作表面活性剂、乳化剂、增溶剂、水溶性金属催化剂等。
另外，TPGS系列产品中的维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯由于能够与难溶性药物形成胶束或乳剂，显著增加药物在胃肠中的吸收，提高生物利用率，因而被用作营养补充剂。同时，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯具有生育酚酯的结构，通过对生育酚结构的修饰，有助于防止生育酚被氧化，增加其稳定性，因而维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯在医药、化妆品以及食品等领域也得到广泛应用。
发明人认为TPGS系列产品在制备过程中，会生成副产物维生素E，维生素E难以去除且极易氧化变色并转化为醌类物质，严重影响产品的物理性质和化学性质。
发明内容
本申请提供一种TPGS系列产品的精制提纯方法，能够有效地除去TPGS系列产品中掺杂的维生素E杂质，提高TPGS的纯度，保障其物理和化学性质的稳定。
第一方面，本申请提供一种TPGS系列产品的精制提纯方法，该方法包括如下操作：
向熔融TPGS中加入酰化剂与萃取剂，充分混合，使维生素E与酰化剂进行酰化反应并生成酰基化维生素E，通过萃取剂萃取去除酰基化维生素E，经过滤浓缩，得到精制TPGS。
TPGS系列产品是由维生素E琥珀酸酯或维生素E醋酸酯与不同分子量的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚进行酯化反应所得的产物。由于酯化反应是高温(110～140℃)下进行，导致制备过程中维生素E琥珀酸酯或维生素E醋酸酯在高温下分解产生副产物维生素E，进而影响TPGS系列产品的物理和化学性能。本申请中通过采用酰化剂将TPGS中的维生素E转化为酰基化维生素E，再通过萃取剂将酰基化的维生素E萃取去除，显著地提高了TPGS产品的纯度，提高了其应用范围。且其工艺简单，过程安全可控，处理成本低，适合工业化生产。
上述提纯精制的作用机理可能在于，初始状态下，维生素E的分子链中含有酚羟基，具有一定的极性，而TPGS产品的分子链中含有聚乙二醇，也具有一定的极性，因而维生素E与TPGS的极性较为相近，难以通过萃取剂将两者分离。在加入酰化剂后，维生素E的酚羟基被酰化剂的酰基所取代，生成了酰基化维生素E，使得其极性相较于维生素E下降。因此可通过极性较小的萃取剂将酰基化维生素E与TPGS分离，实现TPGS产品的纯化。
在提纯操作中，为促进酰化剂与维生素E的充分反应，反应中可同步进行搅拌，以缩短反应时间。
优选的，所述维生素E与酰化剂中酰基基团的摩尔比为1.0～1.1。
为精准的控制酰化剂的用量，减少新杂质的引入，在加入酰化剂前应当采用HPLC等检测方法对TPGS产品中的维生素E含量进行检测。根据酰化反应的机理，维生素E分子链上的酚羟基被酰化剂的酰基所取代，因此，理论上维生素E与酰化剂中酰基基团的摩尔比为1:1时即可充分去除维生素E杂质，但也可能存在极少量酰基未参与反应的情况，因此本申请也可添加略微过量的酰化剂以充分脱除维生素E。
优选的，所述酰化剂采用酸酐类试剂或酰氯类试剂。
本申请中酰化剂可采用酰溴、酰氯、酸酐、羧酸酯、羧酸、酰胺、烯酮等，其均能够与维生素E的酚羟基反应生成酰基化的维生素E，以便于其分离。其中，酰溴、酰氯与酸酐类酰化剂反应活性较强，能够与维生素E充分反应，进而有利于充分去除TPGS产品中的维生素E。而羧酸酯、羧酸、酰胺、烯酮等反应活性较差，需要较高的反应温度或其它催化剂，容易使维生素E变质或引入新的杂质，不利于提高TPGS产品的纯度。
优选的，所述酸酐类试剂采用乙酸酐或三氟乙酸酐中的一种。
采用上述酸酐类酰化剂进行提纯，均能够显著地去除TPGS产品中的维生素E杂质，提高TPGS产品的纯度，保障其物理和化学性质的稳定。其中，三氟乙酸酐因氟的吸电子诱导效应使C＝O键更易断裂，其酰基正离子易形成，故反应活性较强。
优选的，所述酰氯类试剂采用乙酰氯或苯甲酰氯中的一种。
采用上述酰氯类酰化剂进行提纯，均能够显著地去除TPGS产品中的维生素E杂质，且其活性较高，反应快速，进而有效提高TPGS产品的纯度，保障其物理和化学性质的稳定。
优选的，所述萃取剂采用甲苯、二甲苯、二氯甲苯、石油醚、正庚烷、环己烷与正己烷中的一种。
本申请采用极性较小的有机溶剂作为萃取剂，其与TPGS产品难以相溶，而与酰基化维生素E具有较好的相溶性，促使混合体系分层，下层为TPGS以及极少量的萃取剂，上层为萃取剂与酰基化维生素的混合相。下层通过减压蒸馏即可将TPGS中极少量的萃取剂脱除，得到精制纯化的TPGS；上层经减压蒸馏回收萃取剂供后续使用。
另外，上述萃取剂均具有较低的极性，与酰基化维生素E具有较好的相溶性；且密度较小，与TPGS的密度相差较大，容易产生分层，有利于减少下层TPGS中萃取剂的含量。更为重要的是，其毒性小，闪点高，有利于保障工作人员操作时的安全。
优选的，所述精制提纯过程中，控制温度在45～100℃之间。
通过采用上述温度，一方面促使TPGS与维生素E熔融成液态，以便于维生素E同酰化剂充分反应。另一方面，温度升高，有利于降低体系粘度，促进反应的进行，便于分离萃取。
优选的，所述精制提纯过程中，控制温度在55～70℃之间。
通过采用上述温度范围，有利于提高最终TPGS的纯度，进一步降低维生素E的含量。其原因可能在于，一方面，在上述温度范围内能够使TPGS及维生素E充分熔融，降低粘度，促进酰化反应的进行；另一方面，当温度超过70℃后，维生素E容易氧化生成醌类物质，无法进行酰化反应，导致TPGS的纯化失败。
优选的，所述萃取剂采用正庚烷。
通过采用上述技术方案，其在满足密度低、极性小、毒性小、闪点高的同时，其沸点能够在上述熔融温度范围(55～70℃)内萃取使用，不易在萃取过程中沸腾挥发，保障了萃取的进行。
综上所述，本申请具有如下有益效果：
1、本申请通过采用酰化剂将TPGS产品中的维生素E杂质转化为酰基化维生素E，降低其极性，以扩大TPGS与杂质的极性差，进而通过萃取剂将两者分离，实现TPGS的精制纯化。
2、本申请优选采用反应活性高的酰氯类试剂与酸酐类试剂为酰化剂，促使维生素E充分转化为酰基化维生素E，以提高最终TPGS的纯度。
3、本申请的精制提纯过程中，优选制温度在55～70℃之间，并选用正庚烷为萃取剂，能够有效的降低维生素E的含量，提高TPGS的纯度。
具体实施方式
本申请的目的是对TPGS系列产品中的维生素E杂质脱除，以提高TPGS系列产品的纯度，保障其物理性质和化学性质的温度，扩大其应用范围。为实现该目的，本申请中采用了酰化剂将维生素E转化为酰基化维生素E，降低其极性以扩大其与TPGS的极性差，进而得以萃取出酰基化维生素E，脱除了维生素E杂质。该提纯精制工艺简单，过程安全可控，处理成本低，适合工业化生产。
在提纯前先采用HPLC检测法对TPGS产品中的维生素E含量进行检测。以精准的控制酰化剂的用量，减少新杂质的引入。
实施例
实施例1，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，包括如下操作：
于500ml反应釜中，加入TPGS-750-M粗品100g水浴加热升温至60±2℃溶清，滴加加入乙酰氯(酰化剂)0.5g，搅拌30min后，加入正庚烷(萃取剂)2g，继续搅拌15min，静置分层，收集下层并转移至蒸馏瓶内，控温≤60℃减压蒸馏脱除萃取剂，脱除完毕后，趁热将蒸馏瓶内的料液倒出，得TPGS-750-M精品95.8g，收率95.8％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表1所示。
表1实施例1中TPGS-750-M提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例2，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，包括如下操作：
检查500L反应釜洁净干燥，所有阀门关闭，加入TPGS-750-M粗品100㎏加入该反应釜中，开启夹套热水加热，升温至60±2℃溶清，加入乙酸酐(酰化剂)0.35kg(维生素E与乙酸酐中酰基基团的摩尔比为1:1)，搅拌30min后，加入正庚烷(萃取剂)25kg，继续搅拌15min，静置分层，下层转入另一干燥洁净的200L蒸馏釜内，控温≤60℃减压蒸馏脱除萃取剂，脱除完毕后，趁热将釜内的料液放出，包装，得TPGS-750-M精品96.2kg，收率96.2％，上层减压回收正庚烷，回收的正庚烷套用于下批精制。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表2所示。
表2实施例2中TPGS-750-M提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例3，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，包括如下操作：500L反应釜中，投入100kg维生素E琥珀酸酯、162kg聚乙二醇单甲醚和5kg对甲苯磺酸(催化剂)，升温至80～90℃反应，同时抽真空(真空度-0.098MPa)脱水，反应5小时后取样HPLC检测，反应至维生素E琥珀酸酯残留≤3.0％为合格，制得反应液。
开启夹套循环水降温，降温至60～70℃溶清，向反应液中加入乙酸酐(酰化剂)0.5kg，搅拌30min后，加入正庚烷(萃取剂)25kg，继续搅拌15min，静置分层，下层转入另一干燥洁净的200L反应釜内，控温≤60℃减压蒸馏脱除萃取剂，脱除完毕后，趁热将釜内的料液放出，包装，得TPGS-750-M精品157.4kg，收率92.9％，上层减压回收正庚烷，回收的正庚烷套用于下批精制。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表3所示。
表3实施例3中TPGS-750-M提纯精制前后的HPLC检测结果
备注：原料除去较为简单，可吸附除去，也可中和成盐后水洗除去。
实施例4，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，包括如下操作：
向5L四口瓶中加入1128g聚乙二醇-750M(2eq)，升温至65～70℃再，并抽真空(真空度-0.098MPa)，30分钟后加入300g维生素E-琥珀酸酯和15g对甲苯磺酸(催化剂)。升温至85～90℃，高真空进行酯化反应，反应4h后，取样送检HPLC，当原料剩余≤3％时，反应结束。否则继续反应使原料剩余≤3％，制得反应液。
开启夹套循环水降温，降温至60～70℃溶清，向反应液中加入乙酸酐(酰化剂)10g，搅拌30min后，加入正庚烷(萃取剂)1500g，继续搅拌15min，静置分层，收集下层并转移至蒸馏瓶内，控温≤60℃减压蒸馏脱除萃取剂，脱除完毕后，趁热将蒸馏瓶内的料液放出，得TPGS-1000精品804.7g，收率93.1％，上层减压回收正庚烷，回收的正庚烷套用于下批精制。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表4所示。
表4实施例4中TPGS-1000-M提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例5，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，PGS-1000-M粗品的纯度不同以及采用的酰化剂为苯甲酰氯；且具体操作如下：500ml反应釜中，加入TPGS-1000-M粗品100g，热水加热，水浴加热升温至65～70℃溶清，滴加加入苯甲酰氯1.0g，搅拌30min后，加入正庚烷2g，继续搅拌15min，静置分层，收集下层并转移至蒸馏瓶内，控温≤60℃减压蒸馏脱除萃取剂，脱除完毕后，趁热将蒸馏瓶内的料液倒出，得TPGS-750-M精品94.9g，收率94.9％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表5所示。
表5实施例5中TPGS-1000-M提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例6，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，采用的酰化剂为乙酰溴0.9g；最终，得到TPGS-750-M精品96.0kg，收率96.0％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表6所示。
表6实施例6中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例7，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，采用的萃取剂为2g的正己烷。最终，得到TPGS-750-M精品96.0g，收率96.0％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表7所示。
表7实施例7中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例8，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，采用的萃取剂为2g的环己烷。最终，得到TPGS-750-M精品95kg，收率95.1％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表8所示。
表8实施例8中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例9，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，采用的萃取剂为2g的石油醚。最终，得到TPGS-750-M精品94.5g，收率94.8％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表9所示。
表9实施例9中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例10，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，采用的萃取剂为2g的甲苯。最终，得到TPGS-750-M精品96.0kg，收率96.0％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表10所示。
表10实施例10中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例11，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，采用的萃取剂为2g的二甲苯。最终，得到TPGS-750-M精品96.2g，收率96.2％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表11所示。
表11实施例11中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例12，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，采用的萃取剂为2g的二氯甲苯。最终，得到TPGS-750-M精品95.5g，收率95.5％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表12所示。
表12实施例12中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例13，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，加入TPGS-750-M粗品后，水浴加热升温至50±2℃。最终，得到TPGS-750-M精品89.9g，收率90％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表13所示。
表13实施例13中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
实施例14，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，加入TPGS-750-M粗品后，水浴加热升温至80±2℃。最终，得到TPGS-750-M精品92g，收率91.8％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表14所示。
表14实施例14中TPGS-750提纯精制前后的HPLC检测结果
对比例
对比例1，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，未加入乙酰氯(酰化剂)，其具体操作如下：
于500ml反应釜中，加入TPGS-750-M粗品100g水浴加热升温至60±2℃溶清，加入正庚烷(萃取剂)2g，搅拌45min，静置分层，收集下层并转移至蒸馏瓶内，控温≤60℃减压蒸馏脱除萃取剂，脱除完毕后，趁热将蒸馏瓶内的料液倒出，得TPGS-750-M精品95g，收率95％。采用HPLC检测法对TPGS-750-M精品进行分析检测，检测结果如表15所示。
表15对比例1中TPGS-750-M提纯精制前后的HPLC检测结果
对比例2，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，未加入萃取剂，其具体操作如下：
于500ml反应釜中，加入TPGS-750-M粗品100g水浴加热升温至60±2℃溶清，滴加加入乙酰氯(酰化剂)0.5g，搅拌45min，未观察到分层现象，无法提纯。
对比例3，一种TPGS系列产品的精制提纯方法，与实施例1的区别在于，未加入酰化剂与萃取剂，其具体操作如下：
于500ml反应釜中，加入TPGS-750-M粗品100g水浴加热升温至60±2℃溶清，搅拌45min，未观察到分层现象，无法提纯。
实施例结果分析：
(1)结合实施例1～14和对比例1～3并结合表1～表15可以看出，采用酰化剂与萃取剂一同配合，能够显著地除去TGPS系列产品中的维生素E杂质，提高TGPS系列产品的纯度。其原因可能在于，由于维生素E的分子链中含有酚羟基，具有一定的极性，而TPGS产品的分子链中含有聚乙二醇，也具有一定的极性，因而维生素E与TPGS的极性较为相近，溶解性较为接近，因此难以通过萃取剂将两者分离。而在加入酰化剂后，维生素E的酚羟基被酰化剂的酰基所取代，生成了酰基化维生素E，使得其极性相较于维生素E下降，扩大了杂质与TPGS的极性差，改变了杂质的溶解性。从而能够通过极性较小的萃取剂将酰基化维生素E从TPGS分离，实现TPGS产品的精制纯化。
(2)结合实施例1～4并结合表1～表4可以看出，实施例1中将本申请的提纯方法应用于小试试验，实施例2中将本申请的提纯方法应用于TPGS粗品的工业化提纯；实施例3～4中将本申请的提纯方法应用于不同种类的TPGS粗品的工业化生产中；且上述实施例者均取得了较好的提纯效果。综上，本申请的提纯方法可应用于TPGS系列产品的提纯中，且能够应用于工业化生产的精制提纯。
(3)结合实施例1～6并结合表1～表6可以看出，采用酰氯类酰化剂与酸酐类酰化剂均能够取得显著地提纯效果。
(4)结合实施例1与实施例7～12并结合表1和表7～12可以看出，采用甲苯、二甲苯、二氯甲苯、石油醚、正庚烷、环己烷与正己烷中的任意一种作为萃取剂均能够取得显著地提纯效果，且正庚烷的萃取效果最为优异。其原因可能在于，上述萃取剂的极性较小，TPGS在上述萃取剂中的溶解性较差，而极性较低的酰基化维生素E能够很好的溶解于上述萃取剂中，达到除杂提纯目的。
(5)结合实施例1与实施例13～14并结合表1和表13～14可以看出，实施例1在提纯过程中将温度控制于55～70℃之间，而实施例13～14分别控制在50±2℃与80±2℃范围内。最终，实施例1的提纯效果优于实施例13～14。其原因可能在于，在55～70℃范围内能够在保障TPGS及维生素E充分熔融的前提下，降低维生素E容易因温度过高变质生成醌类物质的概率，因而能够减少其他杂质的引入，提高提纯效果。
尽管以上详细地描述了本发明的优选实施例，但是应该清楚地理解，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，包括如下操作：
在45～100℃下,使TPGS熔融，加入酰化剂与萃取剂，充分混合，使维生素E与酰化剂进行酰化反应并生成酰基化维生素E，通过萃取剂萃取去除酰基化维生素E，经过滤浓缩，得到精制TPGS。
2.根据权利要求1所述的一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，所述维生素E与酰化剂中酰基基团的摩尔比为1.0～1.1。
3.根据权利要求1所述的一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，所述酰化剂采用酸酐类试剂或酰氯类试剂。
4.根据权利要求3所述的一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，所述酸酐类试剂采用乙酸酐或三氟乙酸酐中的一种。
5.根据权利要求3所述的一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，所述酰氯类试剂采用乙酰氯或苯甲酰氯中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，所述萃取剂采用甲苯、二甲苯、二氯甲苯、石油醚、正庚烷、环己烷与正己烷中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，所述精制提纯过程中，控制温度在55～70℃之间。
8.根据权利要求7所述的一种TPGS系列产品的精制提纯方法，其特征在于，所述萃取剂采用正庚烷。
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