CN108503818A - 一种增溶剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种增溶剂的制备方法，属于增溶剂技术领域。该方法包括：将待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，加热溶解，使用盐水洗涤1‑5次，洗涤完后使用干燥剂进行干燥，干燥完成后过滤，蒸出有机溶剂得低聚乙二醇含量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯；所述待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中聚乙二醇的含量为5‑30wt%，维生素E琥珀酸酯的含量小于0.5wt%。该方法以简单的工艺和低廉的成本纯化维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粗品，操作简单，不需要特殊设备，能有效去除产品中的聚乙二醇将其控制在一定范围内并保留维生素E琥珀酸酯。

Description

一种增溶剂的制备方法

技术领域

本发明涉及增溶剂技术领域，具体涉及一种增溶剂的制备方法，尤其涉及一种使聚乙二醇的纯度小于0.5%且维生素E聚乙二醇琥珀酸酯基本无损失的纯化方法。

背景技术

维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS) 是天然维生索E的水溶性衍生物,由亲水的聚乙二醇(PEG) 与亲脂的维生素E琥珀酸酯发生酯化反应而得,同时兼具了PEG和维生素E的生理活性,常温下是白色或淡黄色蜡状固体，熔点为37-41℃,在空气中能稳定存在。TPGS最早于1950 年由美国伊士曼公司开发上市，由于它既有维生素E亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团,故具有表面活性剂的性质，可以作为乳化剂、增溶剂等。

虽然TPGS具有较强的增溶能力，但目前市售TPGS纯度较低，在使用过程中存在一定不确定性。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为维生素E 琥珀酸盐和聚乙二醇酯化而成的混合物，主要由维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、少量的聚乙二醇和微量的维生素E琥珀酸酯组成。由于合成方法的原因，市面上的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯均含有5%-30%的聚乙二醇，并含有少量原料维生素E琥珀酸酯等杂质。

以德国BASF公司生产的Kolliphor-TPGS为例，TPGS纯度仅为70%-87%，杂质主要为PEG-1000及微量未反应完的原料维生素E琥珀酸酯，杂质的存在使得TPGS增溶能力降低，进而需要提升其用量。

综上，申请人发现现有技术中所采用的TPGS 来源均不相同，涵盖了Eastman、BASF、Sigma 等。虽然目前的研究结果已经显示出TPGS 作为增溶剂的优良价值，但由于参差不齐的纯度，可能会影响其效果。因此，急需开一种TPGS在增溶剂的应用更加稳定高效。

发明内容

申请人发现，如果将各厂家生产的TPGS中聚乙二醇含量均在0.5%以下（本实施例中通常在0.2-0.5%，保证收率95%以上），就能保证其增溶性。该方法以简单的工艺和低廉的成本纯化维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（如市售产品），操作简单，不需要特殊设备，能有效去除产品中的聚乙二醇将其控制在一定范围内；通过该方法，聚乙二醇的纯度可降至0.5wt%以下，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和维生素E琥珀酸酯等有效成分基本保留，有效成分的收率大于95%。其技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种增溶剂的制备方法，该方法包括：将待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，加热溶解，使用盐水洗涤1-5次，洗涤完后使用干燥剂进行干燥，干燥完成后过滤，蒸出有机溶剂得低聚乙二醇含量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。其中，本发明中的待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯可以为市售产品，也可以为合成粗品，其聚乙二醇的含量为5-30wt%，其维生素E琥珀酸酯的含量小于0.5wt%。聚乙二醇和TPGS均溶于水和有机溶剂，尤其是TPGS本身是一种表面活性剂，既溶于水又溶于有机溶剂，大部分有机溶剂是很难分层的（容易进入水中，因此现有方法中绝不会采用该方法进行，而是采用过柱），实际上只有非常少数有机溶剂与盐水能实现分离而且保证收率。其中，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯。

进一步地，在水洗和干燥过程中为了加快处理速度，可升温至30-70℃。

其中，经过前述纯化方法处理后的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中聚乙二醇的含量小于0.5wt%，维生素E琥珀酸酯的含量小于0.5wt%（降低4-10%左右），一定浓度的杂质并不会影响其增溶效果。在本专利中，不管聚乙二醇的含量为5wt%，还是30wt%，处理后均能将其控制在一个很小的范围内，不会影响其增溶性。

其中，加热温度为30-70℃，要求能溶解TPGS且在溶剂本身的沸点以下。

其中，有机溶剂与待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为1-10：1，优选为2-5:1。

其中，洗涤过程为：加入盐水，搅拌均匀，静置分层；洗涤次数为1-5次（优选为3次），每次洗涤时，盐水的用量为待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯质量的1-10倍（2-5倍）；盐水为氯化钠溶液、氯化钾溶液、硫酸钠溶液或碳酸氢钠溶液，其质量浓度为5-35%；优选为15-25%的氯化钠溶液。

其中，干燥剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁和氧化铝等中的一种或多种，干燥剂与待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为0.01-1：1，优选为0.1-0.5:1。

优选地，本发明提供的方法包括：

(1)洗涤：将待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯加入到2-5倍重量的有机溶剂中，升温至30-70℃溶解，使用15-25wt%的盐水洗涤3次，每次洗涤时盐水的用量为待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯质量的2-5倍；有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯。

(2)干燥：洗涤完成后，取有机层，向有机层中加入干燥剂，干燥剂的用量为待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯质量的0.1-0.5倍，干燥完成后过滤、减压蒸出有机溶剂得低聚乙二醇含量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

本发明具有以下优点：

1、处理过程只需简单的萃取和干燥过滤，操作简单，适合工业化生产。

2、使用的有机溶剂可回收利用，污染小。

3、处理过程能显著去除产品中的PEG，产品中的有效成分基本不减少。

4、可控制不同来源TPGS有效成分的量，减少不同来源TPGS中因聚乙二醇量的不同造成结果的差异，保证其应用效果。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。

实施例1：

取市售TPGS 150g（含聚乙二醇15wt%，有效成分127.5g，有效成份中维生素E琥珀酸酯0.71g），加入到450g乙酸乙酯中，加热溶解，加入20wt%盐水450g，40℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗两次，取有机层，加入氧化钙20g，40℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无PEG-TPGS 121.3g（维生素E琥珀酸酯0.67g）,使用ELSD检测器（蒸发光散射检测器），液相检测PEG含量为0.35%，有效成分收率95%。

实施例2：

取市售TPGS 150g（含聚乙二醇20wt%，维生素E琥珀酸酯的含量3.9wt%，有效成分120g，），加入到600g乙酸丁酯中，加热溶解，加入15wt%盐水50g，60℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗五次，取有机层，入无水硫酸钠80g，60℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无PEG-TPGS 115.5g,PEG含量为0.23%,收率96%。

实施例3：

取合成得到的TPGS 150g（含聚乙二醇6%，有效成分141g），加入到500g甲苯中，加热溶解，加入25wt%盐水300g，30℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗三次，取有机层，加入氧化铝60g，30℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无PEG-TPGS 134.4g，PEG含量为0.32%，收率90.5%。

分离对比例

对比例1：

取市售TPGS 150g（含聚乙二醇15wt%，有效成分127.5g，有效成份中维生素E琥珀酸酯0.71g），加入到450g苯中，加热溶解，加入20wt%盐水450g，40℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗两次，取有机层，加入氧化钙20g，40℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无PEG-TPGS135.5g（维生素E琥珀酸酯0.53g）,使用ELSD检测器（蒸发光散射检测器），液相检测PEG含量为3.4%，有效成分收率90.3%。在对比例1中，分层时间比实施例1长很多且分层效果不明显，分液困难；从实施例1和对比例1可以看出，采用苯作为有机溶剂时，少量维生素E聚乙二醇琥珀酸酯会进入水层中，而少量水也会进入有机层中带入聚乙二醇，导致有效成分收率降低且聚乙二醇分离效果不好。

对比例2：

取市售TPGS 150g（含聚乙二醇15wt%，有效成分127.5g，有效成份中维生素E琥珀酸酯0.71g），加入到500g二氯甲烷中，加热溶解，加入20wt%盐水450g，40℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗两次，取有机层，加入氧化钙20g，40℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无PEG-TPGS131.9g（维生素E琥珀酸酯0.12g）,使用ELSD检测器（蒸发光散射检测器），液相检测PEG含量为0.19%，有效成分收率87.9%。在对比例2中，分层效果不明显，从实施例1和对比例2可以看出，采用二氯甲烷作为有机溶剂时，聚乙二醇的处理效果虽好，但是少量TPGS和大量维生素E聚乙二醇琥珀酸酯也被带入水中，导致收率较低。

增溶效果对比1：

将一定量的TPGS加热至45℃溶解，加入10g鱼油，搅拌均匀，缓慢滴加至50g，45℃的温水中，维持体系温度45℃，边滴加边搅拌，然后取1g用45℃的温水稀释至100ml，观察澄清度，不断增加TPGS用量使溶液澄清。

处理1：实施例1未处理的TPGS；

处理2：经过柱对实施例1得到的TPGS进行处理，收率79.3%，PEG含量为0.1%，维生素E琥珀酸酯0.05%；

处理3：实施例1处理后的TPGS；

处理4：实施例2处理后的TPGS；

其结果如表1所示：

表1

用量（g）	处理1	处理2	处理3	处理4
					20	浑浊	浑浊	浑浊	浑浊
22	浑浊	浑浊	浑浊	浑浊
					24	浑浊	浑浊	浑浊	浑浊
26	浑浊	浑浊	浑浊	浑浊
					28	浑浊	浑浊	澄清	浑浊
30	浑浊	澄清	澄清	澄清
					32	浑浊	澄清	澄清	澄清
34	浑浊	澄清	澄清	澄清
					36	澄清	澄清	澄清	澄清
38	澄清	澄清	澄清	澄清

从表1可以看出，经过本方法处理后的TPGS具有更好的增溶效果，相对于纯的TPGS，增溶效果相当或更好。

增溶效果对比2：

将鱼油更换为没食子酸酯，处理1在17g时变澄清，处理2-4均在24g时变澄清。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种增溶剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，加热溶解，使用盐水洗涤1-5次，洗涤完后使用干燥剂进行干燥，干燥完成后过滤，蒸出有机溶剂得低聚乙二醇含量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯；所述待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中聚乙二醇的含量为5-30wt%，维生素E琥珀酸酯的含量小于0.5wt%。

2.根据权利要求1所述的增溶剂的制备方法，其特征在于，加热温度为30-70℃。

3.根据权利要求1所述的增溶剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为1-10：1。

4.根据权利要求1所述的增溶剂的制备方法，其特征在于，洗涤过程为：加入浓度为5-35wt%的盐水，搅拌均匀，静置分层；洗涤次数为1-5次，每次洗涤时，盐水的用量为待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯质量的1-10倍；所述盐水为氯化钠溶液、氯化钾溶液、硫酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。

5.根据权利要求1所述的增溶剂的制备方法，其特征在于，所述干燥剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁和氧化铝中的一种或多种，所述干燥剂与待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为0.01-1：1。

6.根据权利要求1所述的增溶剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

(1)洗涤：将待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯加入到2-5倍重量的有机溶剂中，升温至30-70℃溶解，使用15-25wt%的盐水洗涤3次，每次洗涤时盐水的用量为待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯质量的2-5倍；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯；

(2)干燥：洗涤完成后，取有机层，向有机层中加入干燥剂，干燥剂的用量为待纯化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯质量的0.1-0.5倍，干燥完成后过滤、减压蒸出有机溶剂得低聚乙二醇含量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。