CN113403382B - Ube2f在诊治股骨头坏死中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了UBE2F在诊治股骨头坏死中的应用。本发明首次发现了UBE2F在股骨头坏死患者中表达下调，且具有较好的诊断效能。本发明提供了一种可用于诊断股骨头坏死的产品，本发明还提供了一种筛选治疗股骨头坏死的候选药物的方法。

Description

UBE2F在诊治股骨头坏死中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及UBE2F在诊治股骨头坏死中的应用。
背景技术
股骨头坏死(osteonecrosis ofthe femoral head,ONFH)是由多种病因造成股骨头血液循环中断或受损，引发的骨细胞及其骨髓成分凋亡，随后组织进行修复，最终使股骨头的结构发生变化，甚至出现塌陷和髋关节破坏，从而引发一连串病理生理改变和临床表现。ONFH可分为创伤性股骨头坏死和非创伤性股骨头坏死。前者的病因明确，后者主要包括长期大量使用激素、长期饮酒、凝血功能障碍、自身免疫性疾病等。由于ONFH的自然进程较快，如果不进行早期诊断和治疗，最终患者需要进行髋关节置换术，严重影响患者生活质量水平。
ONFH进展较快，是不可逆转的病理过程。ONFH由局部微环境病理改变或很微小坏死发展而来，故可推断在ONFH病理过程的最早期，会首先引起体内某些代谢标志物的改变。标志物用于ONFH预测显示出巨大前景，有助于ONFH高危人群筛查和患者早期诊断。近年ONFH基因遗传多态性相关研究为ONFH易感人群筛查、超早期诊断和早期干预提供了理论依据，具有重要临床意义。对这些基因，可通过外周血液及聚合酶链反应(PCR)－限制性片段长度多态性(RFLP)技术进行分析研究。通过对相关易感基因的筛查和研究，可发现潜在的ONFH，利于作出早期诊断和预防性治疗，同时可于分子水平揭示ONFH病理变化，明确ONFH对激素、乙醇等致病因素敏感性个体差异的原因。可见，相关基因可作为ONFH的潜在分子标志物。目前ONFH相关标志物研究已取得可喜成果，但特异性和敏感性标志物还很少，有待进一步深入研究和发现。
发明内容
本发明的目的是提供一种可用于诊断、治疗股骨头坏死的生物标志物。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明第一方面提供了检测生物标志物的试剂在制备可用于诊断股骨头坏死的产品中的应用，所述的生物标志物包括UBE2F。
术语“生物标志物”是指以可用于预测个体的疾病状态的不同浓度存在于个体中的生物分子。生物标志物可包括，但不限于，核酸、蛋白质及其变体和片段。生物标志物可以是包含编码该生物标志物的全部或部分核酸序列或这类序列的互补体的DNA。可用于本发明的生物标志物核酸被认为包括包含任何目的核酸序列的全部或部分序列的DNA和RNA。
可以通过将来自测试受试者的样本中的生物标志物的水平与合适的对照进行对比来确定来源于测试受试者的生物样本中的生物标志物的水平是否与存在于正常受试者中的生物标志物的水平不同。技术人员可以为所讨论的测定选择适当的对照。例如，合适的对照可以是来源于已知受试者(例如，已知是没有患病的正常受试者)的生物样本。如果从正常受试者获得合适的对照，则测试受试者中的生物标志物的水平相对于合适的对照的统计学显著差异指示受试者患有疾病。在一个实施方案中，生物标志物的水平的差异是降低。合适的对照也可以是参比标准。参比标准用作对比的参比水平，使得可以将测试样本与参比标准进行对比，以推断受试者的股骨头坏死状态。参比标准可以代表已知受试者(例如，已知为正常受试者的受试者或已知患有股骨头坏死的受试者)中生物标志物的水平。同样地，参比标准可以代表已知受试者群体(例如，已知为正常受试者的受试者群体或已知患有股骨头坏死的受试者群体)中的一种或多种生物标志物的水平。例如，可以通过合并来自多个个体的样本并确定所合并的样本中的生物标志物的水平来获得参比标准，从而在平均群体中产生标准。这类参比标准代表个体群体中的生物标志物的平均水平。例如，也可以通过将确定存在于从多个个体获得的个体样本中的生物标志物的水平平均来获得参比标准。这类标准还代表个体群体中的生物标志物的平均水平。参比标准也可以是值的集合，每个值代表个体群体中已知受试者中的生物标志物的水平。在某些实施方案中，可以将测试样本与这类值的集合进行对比，以推断受试者的股骨头坏死状态。在某些实施方案中，参比标准是绝对值。在这类实施方案中，可以将测试样本与绝对值进行对比，以推断受试者的股骨头坏死状态。在一个实施方案中，通过执行软件分类算法进行样本中的一种或多种生物标志物相对于合适对照的水平之间的对比。
在本发明中，UBE2F(基因ID：140739)包括UBE2F基因及其编码的蛋白及其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的UBE2F，以及源自细胞中加工的任何形式的UBE2F。该术语涵盖UBE2F的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。
进一步，所述的股骨头坏死包括非创伤性股骨头坏死、创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的股骨头坏死为非创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死包括激素型股骨头坏死、酒精性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死为激素型股骨头坏死。
本发明第二方面提供了一种可用于诊断股骨头坏死的产品，所述的产品包括检测UBE2F基因表达水平的试剂。
进一步，所述的股骨头坏死包括非创伤性股骨头坏死、创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的股骨头坏死为非创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死包括激素型股骨头坏死、酒精性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死为激素型股骨头坏死。
进一步，所述的试剂包括通过核酸测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术、蛋白免疫技术检测UBE2F基因表达水平的试剂。
本发明的核酸测序方法的示例性非限制性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。本领域的普通技术人员将认识到，由于RNA在细胞中不太稳定并且在实验中更易受到核酸酶攻击，因此在测序前通常将RNA逆转录成DNA。
本发明的核酸测序方法的另一示例性非限制性实例包括下一代测序(深度测序/高通量测序)，高通量测序技术是一种基于单分子簇的边合成边测序技术，基于专有的可逆终止化学反应原理。测序时将基因组的DNA的随机片段附着到光学透明的玻璃表面，这些DNA片段经过延伸和桥式扩增后，在玻璃表面形成数以亿计的簇，每个簇是具有数千份相同模板的单分子簇，然后利用带荧光基团的四种特殊脱氧核糖核苷酸，通过可逆性的边合成边测序技术对待测的模板DNA进行测序。
本发明中的核酸杂交方法包括但不限于原位杂交(ISH)、微阵列和Southern或Northern印迹。原位杂交(ISH)是一种使用标记的互补DNA或RNA链作为探针以定位组织一部分或切片(原位)或者如果组织足够小则为整个组织(全组织包埋ISH)中的特异性DNA或RNA序列的杂交。DNA ISH可用于确定染色体的结构。RNA ISH用于测量和定位组织切片或全组织包埋内的mRNA和其他转录本(例如，ncRNA)。通常对样本细胞和组织进行处理以原位固定靶转录本，并增加探针的进入。探针在高温下与靶序列杂交，然后将多余的探针洗掉。分别使用放射自显影、荧光显微术或免疫组织化学，对组织中用放射、荧光或抗原标记的碱基标记的探针进行定位和定量。ISH也可使用两种或更多种通过放射性或其他非放射性标记物标记的探针，以同时检测两种或更多种转录本。
将Southern和Northern印迹分别用于检测特异性DNA或RNA序列。使从样本中提取的DNA或RNA断裂，在基质凝胶上通过电泳分离，然后转移到膜滤器上。使滤器结合的DNA或RNA与和所关注的序列互补的标记探针杂交。检测结合到滤器的杂交探针。该程序的一种变化形式是反向Northern印迹，其中固定到膜的底物核酸为分离的DNA片段的集合，而探针是从组织提取并进行了标记的RNA。
本发明中的核酸扩增技术选自聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。其中，PCR需要在扩增前将RNA逆转录成DNA(RT-PCR)，TMA和NASBA直接扩增RNA。
通常，PCR使用变性、引物对与相反链的退火以及引物延伸的多个循环，以指数方式增加靶核酸序列的拷贝数；RT-PCR则将逆转录酶(RT)用于从mRNA制备互补的DNA(cDNA)，然后将cDNA通过PCR扩增以产生DNA的多个拷贝；TMA在基本上恒定的温度、离子强度和pH的条件下自身催化地合成靶核酸序列的多个拷贝，其中靶序列的多个RNA拷贝自身催化地生成另外的拷贝，TMA任选地包括使用阻断，部分、终止部分和其他修饰部分，以改善TMA过程的灵敏度和准确度；LCR使用与靶核酸的相邻区域杂交的两组互补DNA寡核苷酸。DNA寡核苷酸在热变性、杂交和连接的重复多个循环中通过DNA连接酶共价连接，以产生可检测的双链连接寡核苷酸产物；SDA使用以下步骤的多个循环：引物序列对与靶序列的相反链进行退火，在存在dNTPαS下进行引物延伸以产生双链半硫代磷酸化的(hemiphosphorothioated)引物延伸产物，半修饰的限制性内切酶识别位点进行的核酸内切酶介导的切刻，以及从切口3'端进行的聚合酶介导引的物延伸以置换现有链并产生供下一轮引物退火、切刻和链置换的链，从而引起产物的几何扩增。
本发明的蛋白免疫方法包括夹心免疫测定，例如夹心ELISA，其中使用识别生物标志物上不同表位的两种抗体进行该生物标志物的检测；放射免疫测定(RIA)、直接、间接或对比酶联免疫吸附测定(ELISA)、酶免疫测定(EIA)、荧光免疫测定(FIA)、蛋白质印迹法、免疫沉淀法和基于任何颗粒的免疫测定(如使用金颗粒、银颗粒或乳胶颗粒、磁性颗粒或量子点)。可例如在微量滴定板或条的形式中实施免疫法。
进一步，所述的试剂选自：
特异性识别UBE2F的探针；或
特异性扩增UBE2F的引物；或
特异性结合UBE2F编码的蛋白的抗体。
“引物”是指寡核苷酸，它与靶核酸中的序列(“引物结合位点”)杂交并且能够用作在适用于合成的条件下沿着核酸的互补链启动该合成的点。
“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，术语“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严格性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记。杂交方式，包括，但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。
如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子，其通过至少一个抗原结合位点识别并特异性结合靶标，诸如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合。如本文所用，该术语涵盖完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、单链抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段)、单链Fv(scFv)抗体、多特异性抗体(诸如双特异性抗体)、单特异性抗体、单价抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原结合位点的融合蛋白，以及包含抗原结合位点的任何其他修饰的免疫球蛋白分子，只要该抗体表现出所需的生物结合活性。抗体可以是五种主要类别的免疫球蛋白中的任一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。不同类别的免疫球蛋白具有不同的和熟知的亚单位结构和三维构型。抗体可以是裸露的或与其他分子缀合，包括但不限于毒素和放射性同位素。
进一步，所述的产品包括制剂、核酸膜条、芯片或试剂盒。
进一步，所述试剂盒包括检测UBE2F基因表达水平的一种或多种试剂；和选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。
本发明第三方面提供了一种组合物，所述的组合物包括促进UBE2F基因表达的试剂。
进一步，所述的试剂包括过表达UBE2F的载体或UBE2F的重组蛋白。
本发明第四方面提供了本发明第三方面所述的组合物在制备治疗股骨头坏死的药物中的应用。
进一步，所述的股骨头坏死包括非创伤性股骨头坏死、创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的股骨头坏死为非创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死包括激素型股骨头坏死、酒精性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死为激素型股骨头坏死。
本发明第五方面提供了一种筛选治疗股骨头坏死的候选药物的方法，所述的方法包括：1)使测试物质与表达UBE2F的培养体系接触；并
2)选择与在该测试物质不存在时检测到的表达水平相比促进UBE2F基因的表达水平的测试物质。
进一步，所述的股骨头坏死包括非创伤性股骨头坏死、创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的股骨头坏死为非创伤性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死包括激素型股骨头坏死、酒精性股骨头坏死。
进一步，所述的非创伤性股骨头坏死为激素型股骨头坏死。
本发明的优点和有益效果：
本发明首次发现检测UBE2F基因表达水平的试剂可用于诊断股骨头坏死，为诊断股骨头坏死提供了一种新方法。
本发明提供了一种组合物在制备治疗股骨头坏死的药物中的应用，所述的组合物包括促进UBE2F基因表达的试剂。
本发明还提供了一种筛选治疗股骨头坏死的候选药物的方法。
附图说明
图1为生物标志物UBE2F在SONFH患者中的表达情况图；
图2为以UBE2F为检测变量的ROC曲线图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
实施例1筛选股骨头坏死差异表达基因
1、实验方法
在GEO数据库中以“femoral head necrosis”作为关键词，查找与股骨头坏死相关的数据集。纳入标准为：①样本量＞6；②样本来源血液；③数据集中有正常对照。排除标准为：①细胞系或动物水平上的研究；②单样本的研究；③重复或重叠的研究。最终GSE123568纳入本研究。该数据集包含30名激素型股骨头坏死(SONFH)患者及10名非SONFH患者(类固醇给药后)的外周血样本。下载“.CLE”的原始文件，通过“affy”包中的RMA函数进行标准化。使用R软件中的“limma”包进行差异表达分析。差异基因的筛选标准为adj.Pvalue<0.01,|log2FC|>1。
2、实验结果
TCGA中差异表达的基因有370个，上调的差异表达基因有174个，下调的差异表达基因有196个。本发明涉及的生物标志物UBE2F在SONFH患者中表达下调，如表1和图1所示。
表1 UBE2F的差异表达情况
基因 AveExpr t P.Value adj.P.Val
UBE2F 6.51741526 -9.176723344 0.000000000 0.000000023
实施例2诊断效能验证
1、实验方法
使用R包“pROC”(版本1.15.0)绘制受试者工作曲线(ROC)，分析AUC值、敏感性和特异性，判断指标单独或者联合的诊断效能。在判断指标联合的诊断效能时，对各基因的表达水平进行logistics回归，通过拟合出的回归曲线计算出每个个体患病与否的概率，确定不同的概率划分阈值，根据确定的概率划分阈值，计算得出联合检测方案的灵敏度、特异性以及准确性等。
2、实验结果
UBE2F的诊断效能参见表2和图2，通过实验结果可知，UBE2F对于激素型股骨头坏死具有很好的诊断效能。
表2 UBE2F的诊断效能
基因 AUC 敏感性 特异性
UBE2F 0.977 0.867 1.000
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (5)

1.检测外周血中UBE2F表达水平的试剂在制备可用于诊断股骨头坏死的产品中的应用，所述股骨头坏死为激素型股骨头坏死。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的试剂包括通过测序技术、核酸分子杂交技术、核酸扩增技术检测UBE2F基因表达水平的试剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的试剂选自：
特异性识别UBE2F的探针；或
特异性扩增UBE2F的引物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的产品包括核酸膜条、芯片或试剂盒。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述试剂盒包括检测UBE2F基因表达水平的一种或多种试剂；和选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂或溶剂。
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