CN116445606A - 血清分子标志物comp在辅助诊断抑郁症中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了血清分子标志物COMP在辅助诊断抑郁症中的应用，所述血清分子标志物COMP在本发明收集的临床样本中表现出对抑郁症较好的诊断效能，准确性和敏感性均较高，且其诊断效能在本发明构建得到的抑郁模型小鼠中得到了进一步的验证，本发明为抑郁症的早期诊断提供了一种新思路，具有重要的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地，本发明涉及血清分子标志物COMP在辅助诊断抑郁症中的应用。
背景技术
抑郁症是全世界最常见的精神疾病，它的主要特征是情绪低落、兴趣减退、睡眠和食欲紊乱。因其发病机制复杂、表型表现多样以及高度共病性，使其诊断和治疗具有很大难度。为了阐明抑郁症的病理生理学机制，相关研究学者们经过了多方尝试并且提出了多种假说，包括神经营养假说、细胞因子(或巨噬细胞)假说、谷氨酸盐假说、多胺假说和微生物群-炎症体假说等。由于目前还没有获得抑郁症发病机制的确切结论，因此，其临床诊断仍以量表(例如，汉密尔顿抑郁量表、贝克抑郁自评问卷、抑郁自评量表等)、问诊等为主要手段，现有的诊断方法对抑郁症的识别率仍然较低、对抑郁症早期的筛查诊断缺乏敏感性和特异性，这是由于目前对抑郁症的诊断主要依赖于临床医生的精神检查和个人经验，缺乏客观有效的生物学指标；此外，虽然针对抑郁症的治疗方法多样，但是治疗效果有限，误诊、漏诊、用药不当、病情复发等现象频频出现，最终给患者、家庭、社会造成沉重负担。因此，筛选抑郁病人的血清分子标志物可为抑郁症的诊断和治疗提供确切的量化指标，是目前抑郁症机制不清现状下破解其诊治难题的重要技术途径。寻找新的敏感性血清分子标志物对于抑郁症的早期诊断和治疗、改善患者的生存质量均具有重要的临床意义。
COMP(Cartilage oligomeric matrix protein)为软骨寡聚基质蛋白，是一种在软骨和心血管系统中大量表达的基质细胞蛋白。其中，软骨细胞分泌的COMP具有吸引软骨细胞、促发软骨组织受损区域再生的作用。但如果软骨细胞内质网中COMP过度累积，则会诱发细胞氧化应激和炎性应激反应，最终导致软骨细胞死亡和长骨生长功能丧失。临床上常使用COMP作为软骨变性相关的骨关节炎和类风湿关节炎的生物标记物，也可作为关节损伤的预后标记物。同时，COMP在维持心血管系统稳态方面也具有重要作用。由血管平滑肌细胞(VSMC)表达和产生的COMP可维持VSMC收缩表型。COMP缺乏会增强VSMC迁移并加重VSMC钙化和动脉粥样硬化，也能够导致小鼠自发扩张型心肌病。另外，COMP也可由循环血液中的血小板分泌，并调节止血和诱导血栓形成。一系列COMP结合蛋白，如整合素α7β1、整合素β3、凝血酶和骨形态发生蛋白2，已被证实可在心血管系统中介导各种COMP功能。基质金属蛋白酶ADAMTS-7负责心血管系统中COMP的降解反应，因此，COMP可介导ADAMTS-7在动脉粥样硬化和血管钙化中的作用。
目前，尚未见有关COMP与抑郁症诊断相关的研究或报道。
发明内容
为了克服目前本领域存在的上述技术问题，本发明提供了血清分子标志物COMP在辅助诊断抑郁症中的应用，所述血清分子标志物COMP在抑郁症患者外周血中的表达水平与健康对照者存在显著性差异，且对抑郁症的诊断具有较高的准确性和敏感性，本发明的发明人在构建得到的抑郁小鼠模型中对血清分子标志物COMP的诊断效能进行了进一步的验证。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明的第一方面提供了检测样本中分子标志物表达水平的试剂在制备诊断抑郁症的产品中的应用。
进一步，所述分子标志物为COMP。
进一步，所述试剂包括：检测样本中分子标志物的mRNA表达水平的试剂、检测样本中分子标志物的蛋白表达水平的试剂。
进一步，所述检测样本中分子标志物的mRNA表达水平的试剂包括：特异性扩增所述分子标志物的引物、特异性识别所述分子标志物的探针；
优选地，所述检测样本中分子标志物的蛋白表达水平的试剂包括：特异性结合所述分子标志物编码的蛋白的结合剂；
更优选地，所述结合剂包括：特异性结合所述分子标志物的抗体、抗体片段、亲和性蛋白。
进一步，所述特异性扩增所述分子标志物的引物的序列如SEQ ID NO:1-SEQ IDNO:2所示。
在本发明中，所述特异性结合所述分子标志物编码的蛋白的结合剂包括但不限于：所述蛋白的受体、针对蛋白的抗体、针对蛋白的肽抗体、结合蛋白的凝集素、双特异性双重结合剂或双特异性抗体；优选地，特异性结合所述分子标志物编码的蛋白的结合剂为针对所述蛋白的抗体。
进一步，所述分子标志物同生物标志物、基因标志物、标志物、标志分子，是指患者(在本发明中特指抑郁症患者)表型的指示物，例如病理学状态或对治疗剂的可能的反应性的指示物，其可以在所述患者的生物样本中检测到，分子标志物包括但不限于DNA、RNA、蛋白质、小分子代谢物质、糖类、基于糖脂的分子等；在本发明的具体实施例中，所述分子标志物为基因COMP，所述分子标志物的信息如下：基因COMP(Cartilage oligomeric matrixprotein)，Gene ID为1311，其详细信息可在https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/获得。
在本发明中，所述基因COMP包括人COMP基因以及人COMP基因的任何功能等同物的多核苷酸。可以是天然的或是人工合成的，或者使用可以表达COMP的DNA片段的载体转染细胞获得。所述载体包括病毒载体、真核表达载体。所述病毒载体可以是任何适当的载体，包括但不限于：逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺病毒相关病毒载体、疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒、痘苗病毒及EB病毒)载体、甲病毒载体。所述真核表达载体可以是任何适当的表达载体，包括但不限于：pCMV-Myc表达载体、pcDNA3.0表达载体、pcDNA3.1表达载体、pEGFP表达载体、pEF Bos表达载体、pTet表达载体、pTRE表达载体、或者在公知表达载体的基础上经改造的载体，比如pBin438、pCAMBIA1301等。
在本发明中，基因COMP的表达产物包括人COMP蛋白以及人COMP蛋白的部分肽。所述COMP蛋白的部分肽含有与抑郁症相关的功能域。COMP蛋白包括COMP蛋白以及COMP蛋白的任何功能等同物。所述功能等同物包括COMP蛋白保守性变异蛋白质、或其活性片段，或其活性衍生物，等位变异体、天然突变体、诱导突变体、在高或低的严格条件下能与人COMP的DNA杂交的DNA所编码的蛋白质。
在本发明中，所述样本是指获自或衍生自目标受试者的组合物，其包含有待例如基于物理、生物化学、化学和/或生理学特征表征和/或鉴定的细胞实体和/或其他分子实体。该样本可以获自受试者的血液和生物来源的其他流体样本及组织样本，如活检组织样本或从其衍生的组织培养物或细胞。组织样本的来源可以是实体组织，如来自新鲜、冷冻和/或保藏的器官或组织样本、活检组织或吸出物；血液或任意血液组分；体液；来自个体妊娠或发育的任何时间的细胞；或血浆。术语样本包括在其获得后以任何方式处理过的生物样本，如经试剂处理、稳定化、或针对某些成分(如蛋白质或多核苷酸)富集、或包埋在用于切片目的的半固体或固体基质中。
进一步，所述样本包括但不限于：血液、血清、血浆、组织、血液来源的细胞、淋巴液、滑膜液、脑脊髓液、胸膜液、支气管灌洗、痰、腹腔液、膀胱冲洗液、分泌物(例如，乳腺分泌物)、口腔冲洗液、拭子(例如，口腔拭子)、触碰准备物、细针穿刺物、细胞提取物及其组合，在本发明的具体实施方案中，所述样本优选为受试者来源的血清或组织，更优选为受试者来源的血清。
进一步，所述引物同扩增引物，是指包含5-100个核苷酸的核酸片段，优选地，所述引物或扩增引物包含能起始酶促反应(例如，酶促扩增反应)的15-30个核苷酸，在本发明的具体实施方式中，所述特异性扩增分子标志物COMP的引物的序列如SEQ ID NO:1-SEQ IDNO:2所示。
进一步，所述探针是指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，探针通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为靶多核苷酸)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严格性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。杂交方式包括但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。本发明中的示例性探针包括基因特异性DNA寡核苷酸探针，例如固定于微阵列基底上的微阵列探针、定量核酸酶保护检验探针、与分子条形码连接的探针、以及固定于珠上的探针。
杂交反应的严格性可以由本领域普通技术人员容易的确定，而且通常根据探针长度、洗涤温度和盐浓度凭经验计算。一般而言，较长的探针要求较高的温度以正确退火，而较短的探针需要较低的温度。杂交通常依赖于当互补链存在于低于其解链温度的环境中时变性DNA重新退火的能力。探针和可杂交序列之间的期望同源性程度越高，可使用的相对温度也越高。结果是，推断出较高相对温度将趋向于使反应条件更为严格，而较低温度也就较不严格。
进一步，所述特异性结合分子标志物COMP编码的蛋白的结合剂包括与所述分子标志物蛋白特异性结合的抗体、肽、适配体、和/或化合物。
进一步，所述抗体是本领域众所周知的，是指针对抗原位点的特异性免疫球蛋白。本发明中的抗体是指与本发明所述的分子标志物COMP蛋白特异性结合的抗体，可以根据本领域中的常规方法来制造抗体。抗体的形式包括多克隆抗体或单克隆抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段)、单链Fv(scFv)抗体、多特异性抗体(诸如双特异性抗体)、单特异性抗体、单价抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原结合位点的融合蛋白，以及包含抗原结合位点的任何其他修饰的免疫球蛋白分子，只要该抗体表现出所需的生物学结合活性即可。
进一步，所述肽具有与靶物质(本发明所述的分子标志物COMP蛋白)高度结合的能力，并且在热处理或化学处理期间不会发生变性。而且，由于其尺寸小，可以通过将其附接到其它蛋白上而用作融合蛋白。具体而言，因为可以特异性地附接到高分子蛋白链上，其可以用作诊断试剂盒和药物递送物质。
进一步，所述适配体是指一种由特定类型的单链核酸(DNA、RNA或修饰的核酸)组成的多核苷酸，所述单链核酸自身具有稳定的三级结构，并且具有能够以高亲和力和特异性与靶分子(本发明所述的分子标志物COMP蛋白)结合的特性。如上所述，由于适配体可以像抗体那样特异性结合抗原性物质，但比蛋白更稳定并具有简单的结构，并且是由易于合成的多核苷酸组成，因此可以代替抗体来使用。
进一步，所述表达水平同水平或浓度，是指本发明中所述分子标志物COMP的绝对量或相对量，可以通过多种技术确定本发明中所述分子标志物COMP的表达水平，特别地，可以通过使用本领域技术人员熟知的方法对本发明中所述分子标志物的绝对量或相对量进行检测。
进一步，所述诊断是指基于与个体相关的一个或多个的症状、数据或其他信息，来对个体的健康状态或状况的发现、判断或认知。个体的健康状态可被诊断为健康的/正常的(即不存在疾病或疾患)，或者可被诊断为不健康的/异常的(即存在疾病或疾患)，上述术语诊断、早期诊断、进行诊断及这些术语的变化型包括与特定疾病或疾患(在本发明中特指抑郁症)相关地疾病的早期发现；疾病的特性或分类；疾病的进展、治愈或复发的发现；个体的处置或治疗后对疾病的反应的发现，在本发明中，所述抑郁症的诊断包括对不患有抑郁症的个体和患有抑郁症的个体的进行区分。
进一步，所述试剂是通过测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术、蛋白免疫技术检测受试者待测样本中分子标志物COMP的表达水平。
进一步，所述测序技术为核酸测序技术，包括链终止子(Sanger)测序技术和染料终止子测序技术，本领域的普通技术人员将认识到，由于RNA在细胞中不太稳定并且在实验中更易受到核酸酶攻击，因此，在测序前通常将RNA逆转录成DNA，此外，所述测序技术还包括下一代测序技术(即深度测序/高通量测序技术)，高通量测序技术是一种基于单分子簇的边合成边测序技术，基于专有的可逆终止化学反应原理。测序时将基因组的DNA的随机片段附着到光学透明的玻璃表面，这些DNA片段经过延伸和桥式扩增后，在玻璃表面形成数以亿计的簇，每个簇是具有数千份相同模板的单分子簇，然后，利用带荧光基团的四种特殊脱氧核糖核苷酸，通过可逆性的边合成边测序技术对待测的模板DNA进行测序。
进一步，所述核酸杂交技术包括但不限于原位杂交(ISH)、微阵列和Southern或Northern印迹。
进一步，所述核酸扩增技术选自聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。
进一步，所述蛋白免疫技术包括夹心免疫测定，例如夹心ELISA，其中使用识别分子标志物COMP上不同表位的两种抗体进行该分子标志物COMP的检测；放射免疫测定(RIA)、直接、间接或对比酶联免疫吸附测定(ELISA)、酶免疫测定(EIA)、荧光免疫测定(FIA)、蛋白质印迹法、免疫沉淀法和基于任何颗粒的免疫测定(如使用金颗粒、银颗粒或乳胶颗粒、磁性颗粒或量子点)。
本发明的第二方面提供了一种用于诊断抑郁症的产品。
进一步，所述产品包括检测样本中分子标志物表达水平的试剂，所述分子标志物为COMP。
进一步，所述试剂包括：特异性扩增所述分子标志物的引物、特异性识别所述分子标志物的探针、和/或特异性结合所述分子标志物编码的蛋白的结合。
进一步，所述特异性结合所述分子标志物COMP编码的蛋白的结合剂包括与所述分子标志物蛋白特异性结合的抗体、肽、适配体、和/或化合物。
进一步，所述产品包括试剂盒、芯片；
优选地，所述试剂盒包括特异性结合所述分子标志物的引物、探针或芯片；
优选地，所述芯片包括固相载体、附着在固相载体上的特异性识别所述分子标志物的探针。
进一步，所述试剂盒还包括选自以下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。
进一步，所述试剂盒包括RT-PCR试剂盒、ELISA试剂盒、蛋白芯片试剂盒、快速检测试剂盒、DNA芯片试剂盒、或MRM(多反应监测)试剂盒；
优选地，所述试剂盒可进一步包含反转录聚合酶链式反应所必需的元件。RT-PCR试剂盒包含一对特异性针对编码标记物蛋白的基因的引物。各引物是具有特异性针对所述基因的核酸序列的核苷酸，其长度可为约7至50bp，更特别为约10-39bp。此外，所述试剂盒可进一步包含特异性针对对照基因的核酸序列的引物；
更优选地，所述RT-PCR试剂盒还可包含测试管或合适的器皿、反应缓冲液(不同pH值和镁浓度)、脱氧核苷酸(dNTP)、酶(例如Taq聚合酶和反转录酶)、脱氧核糖核酸酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、DEPC-水、和无菌水；
优选地，所述试剂盒可包含用于操作DNA芯片所必需的元件。所述DNA芯片试剂盒可包含与基因或cDNA或相当于其片段的寡核苷酸结合的底物、及用于构建荧光标记的探针的试剂、药剂和酶。此外，所述底物可包含对照基因或cDNA或相当于其片段的寡核苷酸；
在一些实施方案中，本发明公开的试剂盒可包含用于进行ELISA所必需的元件。所述ELISA试剂盒可包含特异性针对蛋白(本发明所述的分子标志物COMP蛋白)的抗体。所述抗体具有针对标记物蛋白的高选择性和亲合力，与其他蛋白无交叉反应性，并且可以是单克隆抗体、多克隆抗体或重组抗体。此外，所述ELISA试剂盒可包含特异性针对对照蛋白的抗体。此外，所述ELISA试剂盒可进一步包含能够检测被结合的抗体的试剂，例如，标记的第二抗体、发色团、酶(例如，与抗体缀合)、及其底物或能够结合所述抗体的物质。
进一步，所述芯片也称为阵列，指包含连接的核酸或肽探针的固体支持物。阵列通常包含按照不同的已知位置连接至基底表面的多种不同的核酸或肽探针。这些阵列，也称为微阵列，通常可以利用机械合成方法或光引导合成方法来产生这些阵列，所述光引导合成方法合并了光刻方法和固相合成方法的组合。阵列可以包含平坦的表面，或者可以是珠子、凝胶、聚合物表面、诸如光纤的纤维、玻璃或任何其它合适的基底上的核酸或肽。可以以一定的方式来包装阵列，从而允许进行全功能装置的诊断或其它方式的操纵。
微阵列是杂交阵列原件有序排列在基质上，所述杂交阵列原件诸如聚核苷酸探针(例如寡核苷酸)或结合剂(例如抗体)。所述基质可以是固体基质，例如，玻璃或二氧化硅玻片、珠、纤维光学粘结剂或半固态基质，例如硝酸纤维素膜。核苷酸序列可以是DNA、RNA或其中的任何排列。
在本发明中，所述芯片包括基因芯片、蛋白芯片；所述基因芯片包括固相载体；以及有序固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述的寡核苷酸探针特异性地对应于COMP所示的部分或全部序列。所述蛋白芯片包括固相载体，以及固定在固相载体上的COMP编码的蛋白的特异性抗体或配体。
进一步，本发明的配体可包含能够特异性结合COMP的肽、抗体或其片段、或适配体或寡核苷酸。本发明中使用的针对COMP蛋白的抗体以最广义使用，而且具体涵盖例如单克隆抗体、多克隆抗体、具有多表位特异性的抗体，多特异性抗体和抗体片段。此类抗体可以是嵌合的，人源化的，人的和合成的。只要所述片段能够保留与COMP蛋白的结合能力即可。
在本发明中，所述单克隆抗体明确包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而重链和/或轻链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们展现出期望的生物学活性。
本发明的第三方面提供了检测样本中分子标志物表达水平的试剂在制备诊断抑郁症的系统和/或装置中的应用。
进一步，所述分子标志物为COMP。
本发明的第四方面提供了一种诊断抑郁症的系统和/或装置。
进一步，所述系统/装置包括处理器、输入模块、输出模块；
其中，处理器用于对输入的信息采用生物信息学方法进行逻辑运算；输入模块用于输入受试者样本中分子标志物COMP的表达水平，包含指令的计算机可读介质，所述指令在由所述处理器执行时在COMP的输入表达水平上执行算法；输出模块用于输出受试者是否患有抑郁症或者患有抑郁症的风险。
进一步，本发明中所述的受试者意指任何动物，还指人类和非人类的动物。术语非人类的动物包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、和任何家畜或宠物；以及非哺乳动物，如鸡，两栖类，爬行动物等，在本发明的具体实施方式中，所述受试者优选为人。
本发明的第五方面提供了一种计算机可读存储介质。
进一步，所述计算机可读存储介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现本发明第四方面所述的系统和/或装置。
进一步，所述系统/装置是用于区分不同级别的不同组件、元件、部件、部分或装配的一种方法。然而，如果其他词语可实现相同的目的，则可通过其他表达来替换所述词语。本领域所属技术领域的技术人员熟知，本发明可以实现为设备、方法或计算机程序产品。因此，本发明公开的内容可以具体实现为以下形式，即可以是完全的硬件、也可以是完全的软件(包括固件、驻留软件、微代码等)，还可以是硬件和软件结合的形式。此外，在一些具体实施例中，本发明还可以实现为在一个或多个计算机可读介质中的计算机程序产品的形式，该计算机可读介质中包含计算机可读的程序代码。
可以采用一个或多个计算机可读的介质的任意组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或者计算机可读存储介质。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电、磁、光、电磁、红外线、或半导体的系统、装置或器件，或者任意以上的组合。在本发明中，所述计算机可读存储介质可以是任何包含或存储程序的有形介质，该程序可以被指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用。
进一步，计算机可读存储介质的更具体的例子包括但不限于：具有一个或多个导线的电连接、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦式可编程只读存储器(EPROM或闪存)、光纤、便携式紧凑磁盘只读存储器(CD-ROM)、光存储器件、磁存储器件，或者上述的任意合适的组合。
相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果：
(1)本发明首次发现COMP在抑郁症患者中显著上调，与抑郁症具有极高的关联度，在本发明收集的临床样本中表现出对抑郁症较好的诊断效能，准确性和敏感性均较高，且其诊断效能在本发明构建得到的抑郁模型小鼠中得到了进一步的验证，能够作为辅助诊断抑郁症的敏感性血清分子标志物，用于抑郁症的早期诊断和筛查中，进而在早期进行及时有效的干预和治疗。
(2)本发明提供的敏感性血清分子标志物COMP具有较高的准确性和敏感性，具有良好的开发为诊断方法的前景，从而为抑郁症的患病风险评估、诊断以及寻找潜在药物靶点提供依据，同时为解决本领域在临床实践中因主要依赖于医生的精神检查和个人经验而导致抑郁症的识别率较低、漏诊率和误诊率较高这一技术问题奠定基础。
附图说明
图1显示在测试集中健康对照者及抑郁症患者血清中COMP的表达水平分析结果图，其中，**P<0.01；
图2显示在验证集中健康对照者及抑郁症患者血清中COMP的表达水平分析结果图，其中，**P<0.01；
图3显示在测试集和验证集中健康对照者及抑郁症患者的血清中COMP的表达水平对应的ROC曲线结果图，其中，A图：测试集，B图：验证集；
图4显示在健康对照者及抑郁症患者(40例抑郁症患者：40例健康对照者)血清中COMP的表达水平对应的ROC曲线结果图；
图5显示正常对照小鼠及LPS刺激抑郁模型小鼠血清中COMP的表达水平分析结果图，其中，*P<0.05；
图6显示正常对照小鼠及LPS诱导抑郁模型小鼠大脑皮层中COMP的RT-PCR及其定量分析结果图，其中，A图：RT-PCR结果图，B图：RT-PCR定量分析结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。
实施例筛选并验证血清分子标志物对抑郁症的诊断效果
1、抑郁症患者样品收集
研究对象：以2021年1月-2021年12月在北京大学第六医院收治的40例抑郁症患者作为病例组。纳入标准：①符合美国精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-Ⅳ)抑郁症诊断标准、汉密顿抑郁量表(HAMD)、焦虑/抑郁自评量表；②首发患者或入组前3个月内未服抗抑郁药物；③年龄20-53岁，男性。排除标准：①患有其他精神疾病；②患有脑外伤等躯体或神经系统疾病；③有酗酒或药物滥用史；④入组前1个月内有输血史；⑤入组前3个月内使用过无抽搐电休克治疗(MECT)者。
40例健康对照者作为对照组，入组标准：①无精神疾病家族史；②近1个月内无重大创伤事件；③近1个月内无输血；④年龄20-50岁，男性，体检均正常。与病例组一般情况的差异无统计学意义(P>0.05)，本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有受试者或受试家属(监护人)均签署知情同意书。
样品采集：所有受试者均于6：00am空腹采集外周血，样品于室温自然凝固10-20分钟，离心20分钟(2000-4000转/分)，仔细收集上清，置于低温冰箱待测。保存过程中如出现沉淀，应再次离心。
将本发明收集的40例抑郁症患者和40例健康对照者随机分为测试集和验证集，其中，测试集中的样本量为抑郁症患者：健康对照者＝15：15，验证集中的样本量为抑郁症患者：健康对照者＝25：25。
2、抑郁模型小鼠样品收集
研究对象：采用8周龄、雄性C57小鼠、符合SPF级(北京斯贝福)20只，其中，健康组10只，LPS炎性应激组10只；小鼠于正常12小时光照、12小时黑暗，22℃室温条件下饲养。
其中，所述LPS炎性应激组为脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)诱导的抑郁样行为小鼠模型组，所述抑郁样行为小鼠模型的构建方法如下：
抑郁小鼠模型构建方法：
LPS(Sigma公司，L3129)粉末，无菌生理盐水稀释，早7：00腹腔注射，剂量为0.83mg/kg，4小时后进行行为学测试，次日7:00眼球取血后短颈处死，取小鼠大脑皮层于-80℃保存，待检测。
样品采集：LPS组小鼠于造模后进行行为学测试，采用旷场实验(OFT)、悬尾实验(TST)、强迫游泳实验(FST)等行为学实验筛选符合标准的小鼠，并于7:00am眼球取血，按照如前所述的方法分离血清。
3、COMP表达水平检测
采用酶联免疫吸附实验(ELISA)方法对人和模型小鼠血清中COMP的表达水平进行检测，检测试剂盒购自于云克隆公司，具体实验步骤参照检测试剂盒说明书。
采用RT-PCR方法检测LPS诱导的抑郁模型小鼠大脑皮层中COMP的表达水平，具体实验方法如下：
(1)RNA提取步骤：
①取适量脑组织样品置于1mL TRIZOL试剂中，室温静置4-5min；
②将静置后的混合液用匀浆仪3000r/min使组织完全裂解；
③4℃离心机12000r/min，离心15-20min；
④离心后液体分为三层，即RNA混合层、膜蛋白层、TRIZOL试剂层。将混合层放入新的无酶离心管中，加入等比例的异丙醇试剂，摇晃混合液并室温静置10-20min；
⑤4℃离心机12000r/min离心10min；
⑥此时离心管会有白色沉淀，弃上清，将剩余液体吸干；
⑦用75％乙醇(DEPC：无水乙醇＝1：3)清洗沉淀，4℃离心机7500r/min离心5min，再次弃上清(注意沉淀勿倒出)；
⑧尽量吸干剩余液体，加入30μL DEPC水混合均匀，检测RNA浓度及质量(OD260/OD280)。
(2)RNA反转录cDNA：
①用无RNA酶的0.5mL离心管，按2μg的总RNA体系计算，按照上述测得的RNA浓度计算所需RNA体积，反应体系定为20μL，所述反应体系见下表1。
表1反应体系
②反应程序见下表2。
表2反应程序
扩增完成后-20℃保存。
(3)引物设计：
在NCBI搜寻目的基因COMP的cDNA序列并设计特异性的反转录引物，引物序列如下表3。
表3引物序列
(4)目的基因PCR扩增过程：
①取进口PCR管，每只PCR管试剂各组分用量见下表4。
表4各组分用量
②设定PCR程序，所述PCR程序见下表5。
表5PCR程序
4℃冰箱保存备用。
(5)电泳鉴定：配置1.5％琼脂糖凝胶，检测目的蛋白及内参的表达丰度。
4、COMP诊断效能的验证
为了进一步验证所述抑郁症血清分子标志物COMP，本实施例分别对包含抑郁症患者和健康对照者样品中分子标志物含量的测试集和验证集的ROC曲线进行了分析，所述测试集是指包含一定样本数的抑郁症患者和健康对照者样品中分子标志物含量的数据集合，用于测试血清分子标志物COMP的诊断效能，所述验证集是用于进一步验证血清分子标志物COMP的诊断效能。所述测试集和验证集中的样本含量如前所述。
使用R包“pROC”执行接收器工作特性(ROC)分析健康对照者与抑郁患者血清中COMP的浓度，绘制ROC曲线，并计算出曲线下面积(AUC)作为判别模型效能的评价参数，以评估血清分子标志物COMP在测试集、验证集以及在本发明所收集的所有的样本(40例抑郁症患者和40例健康对照者)中对诊断抑郁症的准确性，以及其敏感性和特异性，特异性表征的是对于不患病判对的概率，敏感性指的是对于患病判对的概率。
5、实验结果
(1)检测测试集中健康对照者及抑郁症患者血清中COMP的表达水平，采用GraghPrism 9.0软件分析ELISA检测结果，P<0.05被视为有显著统计学差异，结果如图1所示，结果显示，在测试集中，COMP的表达水平在健康对照者血清和抑郁症患者血清中存在显著性的差异表达，与健康对照者相比，抑郁症患者血清中COMP的表达水平显著升高。为了进一步验证这一结果，本实施例进一步采用上述方法检测了验证集中健康对照者及抑郁症患者血清中COMP的表达水平，结果如图2所示，结果显示，在验证集中，抑郁症患者血清中COMP的表达水平同样为显著升高，进一步证明了与健康对照者相比，抑郁症患者血清中COMP的表达水平显著升高。
(2)采用ROC曲线分析上述测试集中健康对照者与抑郁症患者血清中COMP的浓度，测试集对应的ROC曲线结果如图3A所示，结果显示，COMP在测试集中的AUC值较高，AUC值为0.7556，且具有较高的敏感性(80％)，表明了血清分子标志物COMP对抑郁症诊断的准确性较高，能够较好的应用于抑郁症的诊断中。为了进一步验证COMP对抑郁症的诊断效能，本实施例进一步采用ROC曲线分析了上述验证集中健康对照者与抑郁症患者血清中COMP的浓度，验证集对应的ROC曲线结果如图3B所示，结果显示，COMP在测试集中同样具有较高的AUC值，AUC值为0.7639，且同样具有较高的敏感性(90％)，进一步表明了血清分子标志物COMP对抑郁症诊断的准确性较高，能够较好的应用于抑郁症的诊断中。在本发明所收集的所有的样本(40例抑郁症患者和40例健康对照者)中验证COMP对抑郁症的诊断效能的结果图如图4所示，结果显示COMP在总的样本集中同样具有较高的AUC值，AUC值为0.7244，且同样具有较高的敏感性(85％)，进一步证明了血清分子标志物COMP对抑郁症诊断的准确性较高，能够应用于抑郁症的早期筛查诊断中。
(3)采用ELISA方法检测正常对照小鼠及LPS刺激抑郁模型小鼠血清中COMP的表达水平，采用Gragh Prism 9.0软件分析ELISA检测结果，P<0.05被视为有显著统计学差异，结果如图5所示，结果显示，COMP的表达水平在对照小鼠血清和LPS刺激抑郁模型小鼠血清中存在显著性的差异表达，与对照小鼠相比，LPS刺激抑郁模型小鼠血清中COMP的表达水平显著升高，COMP的表达差异在抑郁模型小鼠血清中进一步获得证实。
(4)采用RT-PCR方法检测正常对照小鼠和LPS诱导的抑郁模型小鼠大脑皮层中COMP的表达水平，采用Gragh Prism 9.0软件分析RT-PCR检测结果，P<0.05被视为有显著统计学差异，结果如图6A和6B所示，结果显示，COMP的表达水平在对照小鼠大脑皮层和LPS诱导的抑郁模型小鼠大脑皮层中存在显著性的差异表达，与对照小鼠相比，LPS诱导的抑郁模型小鼠大脑皮层中COMP的表达水平显著升高，COMP的表达差异在抑郁模型小鼠大脑皮层中进一步获得证实。
通过以上实验结果可知，COMP在健康对照者血清和抑郁症患者血清中、正常对照小鼠及LPS刺激抑郁模型小鼠血清中、正常对照小鼠和LPS诱导的抑郁模型小鼠大脑皮层中均存在显著性的差异表达，并且其在本发明收集得到的测试集和验证集中均具有较好的诊断效能，表明了COMP能够作为辅助诊断抑郁疾病的敏感性血清分子标志物。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.检测样本中分子标志物表达水平的试剂在制备诊断抑郁症的产品中的应用，其特征在于，所述分子标志物为COMP。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂包括：检测样本中分子标志物的mRNA表达水平的试剂、检测样本中分子标志物的蛋白表达水平的试剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述检测样本中分子标志物的mRNA表达水平的试剂包括：特异性扩增所述分子标志物的引物、特异性识别所述分子标志物的探针；
优选地，所述检测样本中分子标志物的蛋白表达水平的试剂包括：特异性结合所述分子标志物编码的蛋白的结合剂；
更优选地，所述结合剂包括：特异性结合所述分子标志物的抗体、抗体片段、亲和性蛋白。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述特异性扩增所述分子标志物的引物的序列如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:2所示。
5.一种用于诊断抑郁症的产品，其特征在于，所述产品包括检测样本中分子标志物表达水平的试剂，所述分子标志物为COMP。
6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述试剂包括：特异性扩增所述分子标志物的引物、特异性识别所述分子标志物的探针、和/或特异性结合所述分子标志物编码的蛋白的结合剂。
7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于，所述产品包括试剂盒、芯片；
优选地，所述试剂盒包括特异性结合所述分子标志物的引物、探针或芯片；
优选地，所述芯片包括固相载体、附着在固相载体上的特异性识别所述分子标志物的探针。
8.检测样本中分子标志物表达水平的试剂在制备诊断抑郁症的系统和/或装置中的应用，其特征在于，所述分子标志物为COMP。
9.一种诊断抑郁症的系统和/或装置，其特征在于，所述系统/装置包括处理器、输入模块、输出模块；
其中，处理器用于对输入的信息采用生物信息学方法进行逻辑运算；输入模块用于输入受试者样本中分子标志物COMP的表达水平，包含指令的计算机可读介质，所述指令在由所述处理器执行时在COMP的输入表达水平上执行算法；输出模块用于输出受试者是否患有抑郁症或者患有抑郁症的风险。
10.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述计算机可读存储介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现权利要求9所述的系统和/或装置。
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