CN113209113B - 连翘酯苷a在制备抗食管鳞癌药物中的应用 - Google Patents

连翘酯苷a在制备抗食管鳞癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种连翘酯苷A在制备抗食管癌药物中的应用，其中，连翘酯苷A作为所述抗食管鳞癌药物中的活性成分，其分子式为C29H36O15。连翘酯苷A主要是通过抑制食管鳞癌细胞增殖、克隆形成、细胞迁移，或者通过阻滞食管鳞癌细胞周期、促进食管鳞癌细胞凋亡以达到抗食管鳞癌的目的；所以，连翘酯苷A对食管鳞癌的恶性表型具有抑制作用。

Description

连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用。
背景技术
食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤，是全球六大致死性肿瘤之一，在我国癌症死亡率中排名第四。根据组织学类型，食管癌分为食管鳞癌和食管腺癌，其中，食管鳞癌是主要的病理类型。食管癌在我国的发生呈逐年上升趋势，我国新发病例占据世界新发食管癌病例一半以上，而河南安阳的林州市是食管癌的高发区。由于早期食管癌并无特异性的临床症状，大多数食管癌患者就诊时已是中晚期，甚至出现了远端转移。目前，食管癌的5年生存率不到15％，其中一个重要的原因是患者术后治疗效果不佳，临床上缺乏具有明确疗效的药物。随着中国中药现代化进程的迅速发展，将传统中药应用到肿瘤的临床治疗成为癌症药物研究的流行动态。
连翘为木犀科连翘属植物，大量生长于我国河南、山西等地，是双黄连口服液、银翘解毒胶囊的主要原料，归肺、心、小肠经，始记载于《本草神农经》，有“疮家圣药”之称，具有清热解毒、通调三焦、除湿退黄、消肿散结的作用。连翘酯苷A(Forsythoside，FSA)，是从连翘干燥果实中分离的苯乙醇类糖苷单体，是连翘提取物的主要活性成分，具有抗氧化、保护肺损伤、抗病毒和抗炎的药理作用。
例如，北京中医药大学于2019年12月13日申请的、申请号为CN2019112858957名称为“一种用于抑制肿瘤增殖、迁移的新双黄连配方药物”的发明专利申请中公开了一种用于抑制肿瘤增殖、迁移的新双黄连配方药物，包括从金银花中提取得到的绿原酸、从黄芩中提取得到的黄芩苷，以及从连翘中提取得到的连翘酯苷A；其中，黄芩苷:绿原酸:连翘酯苷A的摩尔比为30～50:500～600:115～190。上述发明专利申请提供的新双黄连配方药物经过实验验证，可以有效抑制CT26结肠癌细胞的增殖和迁移，因此可以有效抑制CT26结肠癌细胞肝、肺转移，具有较好的抗肿瘤效果。
上述专利申请中虽然涉及FSA，但是，其中并没有明确公开FSA在抑制肿瘤增殖、迁移的新双黄连配方药物中的具体作用。所以，目前FSA作为抗肿瘤有效药物的研究尚未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明有必要提供连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用。
为此，本发明提供了连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用，其中，连翘酯苷A作为抗食管鳞癌药物中的活性成分，其分子式为C29H36O15，结构式为
Figure GDA0003539348990000021
优选地，连翘酯苷A是从连翘干燥果实中分离的苯乙醇类糖苷单体。具有抗炎、抗病毒、抗氧化等药理作用，分子量：624.58，CAS号：79916-77-1。
基于上述，所述抗食管鳞癌药物为抑制食管鳞癌细胞增殖、克隆或迁移的药物。
基于上述，所述抗食管鳞癌药物为阻滞食管鳞癌细胞周期或促进食管鳞癌细胞凋亡的药物。
基于上述，浓度为50～100μM的连翘酯苷A在制备所述抗食管鳞癌药物中。
基于上述，所述食管鳞癌细胞为KYSE450或KYSE30。
基于上述，浓度为100μM的连翘酯苷A在制备所述抗食管鳞癌药物中。
其中，所述抗食管鳞癌药物还包括医药学上可用的辅料。
经研究发现：本发明提供的连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中作为活性成分应用，其主要是通过抑制食管鳞癌细胞增殖、克隆形成或细胞迁移，或者通过阻滞食管鳞癌细胞周期、促进食管鳞癌细胞凋亡以达到抗食管鳞癌的目的；所以，连翘酯苷A对食管鳞癌恶性表型具有抑制作用。
附图说明
图1为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE450的增殖作用效果图。
图2为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE30的增殖作用效果图。
图3为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE450克隆形成数量的柱状图。
图4为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE30克隆形成数量的柱状图。
图5为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE450凋亡的影响图。
图6为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE30凋亡的影响图。
图7为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE450细胞周期的影响图。
图8为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE30细胞周期的影响图。
图9为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE450迁移的影响图。
图10为不同浓度连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE30迁移的影响图。
图11为分别经过DMSO和连翘酯苷A处理的KYSE450细胞的RNA-Seq的火山图。
图12为分别经过DMSO和连翘酯苷A处理的KYSE450细胞的RNA-Seq的热图。
图13为分别经过DMSO和连翘酯苷A处理的KYSE450细胞的差异基因的GO富集分析图。
图14为分别经过DMSO和连翘酯苷A处理的KYSE450细胞的差异基因的KEGG富集分析图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。若未特别指明，以下实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
以下各实施例采用的试剂及来源如下：连翘酯苷A购自成都埃法生物科技有限公司，纯度为98％；胎牛血清购自以色列BiologicalIndustries公司；DMEM培养基购自以色列BiologicalIndustries公司；0.25％胰酶购自以色列BiologicalIndustries公司；CCK-8试剂盒、细胞周期试剂盒、细胞凋亡试剂盒购自于上海碧云天生物技术有限公司；DMSO(二甲基亚砜)购自美国Sigma-Aldrich公司；4％多聚甲醛、结晶紫染液、PBS磷酸盐缓冲液、酒精购自上海生工生物工程有限公司。
以下各实施例采用的仪器与耗材如下：细胞培养箱(美国Thermo Scientific公司)；倒置显微镜(日本OLYMPUS公司)；高速冷冻离心机(德国Eppendorf公司)；超净工作台(苏州净化有限公司)；多功能酶标仪(美国ThermoScientific公司)；流式细胞仪(美国艾森公司)；6孔板、96孔板(丹麦Nunc公司)；超低温冰箱(美国ThermoScientific公司)；15mL、50mL离心管(广州洁特生物过滤股份有限公司)；移液器(德国Eppendorf公司)；25cm2培养瓶、6cm和10cm细胞培养皿(广州洁特生物过滤股份有限公司)。
以下各实验的实验对象主要涉及三组：一组为连翘酯苷A组，也称为加药组或FSA组，即待测试的人食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30分别经过连翘酯苷A处理；一组为DMSO组，即待测试的人食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30经溶剂DMSO处理，且未添加连翘酯苷A；另一组为空白组，即待测试的人食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30未经过任何处理。
其中，细胞培养方法包括：均来自于郑州大学基础医学院的细胞KYSE450和KYSE30贴壁培养于含10％胎牛血清DMEM培养基的培养瓶中，置于37℃，含5％CO2水饱和的培养箱中培养。
FSA组中连翘酯苷A处理细胞的方法包括：取对数生长期的KYSE450或KYSE30细胞加入到6孔板中，细胞过夜贴壁后，加入对照溶剂DMSO以及连翘脂苷A至终浓度分别为0、100μM、50μM、20μM和10μM。
以下各实验的样品均经过3次平行实验，涉及误差线的各图表示3次独立重复实验的标准偏差，其中的数值以均值±标准误表示；各实验结果的P值是通过非配对t检验与DMSO组相比计算确认，且*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。
1、细胞增殖实验
为进一步研究连翘酯苷A的抗肿瘤作用，采用不同浓度的连翘酯苷A和DMSO分别对食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30进行CCK-8处理，并通过检测处理后的细胞活力体现连翘酯苷A对食管鳞癌细胞增殖的影响。
具体实验方法包括：KYSE450和KYSE30分别复苏传代3～6代，细胞状态良好，细胞融合度80％左右，传代并采用血球计数板计数；分别取含有2000～5000个细胞的100μLKYSE450细胞悬液和KYSE30细胞悬液，并分别接种到96孔板中，对应的细胞贴壁生长后分别加入浓度为DMSO、100μM、50μM、20μM或10μM的连翘酯苷A稀释液培养72h，更换培养基为100μLDMEM培养基(含10％CCK-8溶液)，CO2培养箱孵育2h后通过酶标仪450nm检测吸光度。经过计算，不同连翘酯苷A浓度对食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30的增殖曲线分别如图1和图2所示。
从图1和图2中可以看出：对比DMSO组，随着连翘酯苷A的浓度的增加，食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30的活力也都逐渐降低，即，抑制食管鳞癌细胞增殖效果随着连翘酯苷A浓度的增加而增强。所以，连翘酯苷A能显著抑制KYSE450和KYSE30的增殖，且50μM和100μM对KYSE450的抑制效果最理想，100μM对KYSE30的抑制效果最理想。
2、平板克隆形成实验
采用空白组、DMSO组和不同浓度的FSA组分别对食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30进行平板克隆形成实验，甲醇固定后结晶紫染色计算克隆数量，以进一步研究FSA对癌细胞平板克隆的影响。
具体实验方法包括：将处于对数生长期的KYSE450和KYSE30细胞胰酶消化后，于6孔板培养板中各实验组接种1000个细胞/孔，继续培养到7～14天，中途每隔4～5天显微镜下观察细胞状态，至绝大多数单个克隆中细胞数大于50为止。PBS洗涤1次，每孔加入1mL4％多聚甲醛固定20min，PBS洗涤1次，结晶紫染色20min，随后洗去多余结晶紫溶液，拍照计数，结果如图3和图4所示。
其中，从图3和图4中可以看出：相比于DMSO组，50μM和100μM的FSA组的癌细胞几乎不形成克隆，说明50μM和100μM的连翘酯苷A能明显抑制食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30的克隆形成，证实了连翘酯苷A对食管鳞癌细胞克隆形成抑制的有效性。
3、细胞凋亡检测实验
通过流式细胞仪检测不同浓度FSA对细胞凋亡的诱导作用，PI-Annexin V双染进行检测，以研究连翘酯苷A对食管鳞癌细胞凋亡的影响。
具体实验方法包括：取对数生长期的KYSE450和KYSE30细胞分别加入到6孔板中，细胞过夜贴壁后，加入连翘酯苷A至终浓度分别为100μM、50μM、20μM和10μM，处理48h后，碧云天AnnexinV-FITC细胞凋亡检测试剂盒(产品编号:C1062L)检测细胞凋亡。具体步骤如下：把细胞培养液吸出至一合适离心管内，PBS洗涤贴壁细胞一次，加入400μL胰酶在37℃培养箱中消化细胞，随后用收集的细胞培养液终止消化，将细胞悬液收集到2mL离心管中，2000g离心，5min以收集细胞。随后用1mLPBS重悬洗涤细胞一次，2000g离心，5min收集细胞。弃上清。将空白组、DMSO对照组以及处理组细胞均加入195μLAnnexinV-FITC结合液轻轻重悬细胞；空白组需设置FITC单染、PI单染以及PI与FITC双染对照已校正补偿，其他组依次加入5μLAnnexinV-FITC和10μLPI染色液，轻轻混匀。室温(20-25℃)避光孵育10～20min，随后采用流式细胞仪检测，并计算细胞凋亡率。结果如图5和图6所示。
图5说明50μM和100μM连翘酯苷A能显著促进食管鳞癌KYSE450细胞的凋亡。图6说明100μM连翘酯苷A能显著诱导食管鳞癌KYSE30细胞凋亡。所以，无论是KYSE450还是KYSE30，100μM连翘酯苷A显著诱导食管鳞癌细胞的凋亡。
4、细胞周期检测实验
通过流式细胞仪检测分别经DMSO和不同浓度FSA处理，PI染细胞核后的细胞周期阻滞，以研究连翘酯苷A对食管鳞癌细胞周期的影响。
取对数生长期的KYSE450和KYSE30细胞分别加入到6孔板中，细胞过夜贴壁后，加入连翘酯苷A至终浓度分别为100μM、50μM、20μM和10μM，处理48h后，碧云天细胞周期检测试剂盒(产品编号:C1052)检测细胞周期。
具体步骤如下：把细胞培养液吸至合适离心管内，PBS洗涤贴壁细胞一次，加入400μL胰酶在37℃培养箱中消化细胞，随后用收集的细胞培养液终止消化，将细胞悬液收集到2mL离心管中，2000g离心，5min以收集细胞。随后用1mLPBS重悬洗涤细胞一次，2000g离心，5min收集细胞。弃上清。70％预冷酒精对细胞进行固定，固定24h左右。将固定后的DMSO对照组以及FSA处理组细胞依次加入0.5mL染色缓冲液、25μLPI染色液、10μLRNaseA。37℃避光孵育30分钟，随后采用流式细胞仪检测，并统计计算细胞周期。结果如图7和图8所示，其中，图7和图8中的P值是通过对DMSO组和FSA处理组G0/G1、S期以及G2/M期的细胞比率进行非配对t检验计算而来。
图7说明：在KYSE450细胞中，100μM连翘酯苷A能显著降低G2/M期细胞比例。图8说明：在KYSE30细胞中，50μM和100μM连翘酯苷A显著增加了S期细胞比例，20μMFSA、50μMFSA和100μMFSA有效降低了G2/M期细胞比例。由此说明连翘酯苷A通过减少KYSE450和KYSE30细胞G2/M期细胞比例，将细胞周期阻滞在G2/M期以抑制细胞分裂。
5、细胞迁移实验
以上各实验表明50～100μM的连翘酯苷A为抑制食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30生长的最适浓度。所以，通过在分别经过DMSO、50μM和100μM的连翘酯苷A处理的KYSE450和KYSE30细胞中进行Transwell实验，以进一步研究连翘酯苷A对食管鳞癌细胞迁移的影响。
具体地，取对数生长期的KYSE450和KYSE30细胞分别进行常规胰酶消化，离心后加入无血清DMEM并用血球计数板计数。24孔板下室一般加入600μl含20％胎牛血清或趋化因子的培养基。将Transwell培养小室(孔径8μm)放入24孔板中，小室内则加入200μL含8000～15000个细胞的细胞悬液，加入连翘酯苷A至终浓度100μM和50μM，细胞培养24h后取出transwell小室，用棉签拭去上室内多余的细胞，正反各转动约5次，PBS洗掉多余细胞，甲醇固定20min后PBS洗一次，随后用结晶紫染色20min，清水洗掉多余结晶紫，倒置显微镜下观察细胞并拍照，如图9和图10所示。
从图9和图10中可以看出：相对于DMSO组，50μM和100μM的连翘酯苷A均能够抑制食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30的迁移，且100μM连翘酯苷A对食管鳞癌细胞KYSE450和KYSE30迁移抑制的效果更明显。
6、抗肿瘤分子机制研究实验
采用RNA-Seq分别检测经DMSO和100μM连翘酯苷A处理KYSE450细胞后对KYSE450细胞转录组水平的变化，以研究连翘酯苷A在食管鳞癌细胞中抗肿瘤的分子机制。
取对数期5×105个KYSE450细胞接种到6cm培养皿中，培养过夜后，加入5μLDMSO和100mM连翘酯苷A至连翘酯苷A终浓度100μM，48h后送至中科新生命有限公司进行RNA-seq测序分析，采用DESeq2进行差异分析，筛选阈值为|logFC|＞1，FDR＜0.05；结果如图11、图12、图13和图14所示。
从图11和图12中可以看出：相比于DMSO组，100μMFSA组处理食管鳞癌细胞KYSE450引起大量基因表达发生改变，包括诱导细胞周期相关蛋白p21(CDKN1A)以及细胞凋亡相关蛋白BMF的表达。从图13中的GO和图14中的KEGG结果表明：连翘酯苷A对食管鳞癌恶性表型的抑制作用主要通过细胞分化、转录失调、JAK-STAT等信号通路实现。
通过上述细胞增殖实验、平板克隆形成实验、细胞凋亡检测实验、细胞周期检测实验和细胞迁移实验等相关实验证实食管鳞癌抗癌新药连翘酯苷A具有抑制食管鳞癌细胞增殖、克隆、迁移，以及阻滞食管鳞癌细胞周期和诱导细胞凋亡的生物学作用，并通过RNA-seq发现连翘酯苷A通过诱导细胞周期蛋白调控p21、细胞凋亡蛋白BMF的表达发挥抗肿瘤分子机制，以促进食管鳞癌新药研发，减轻或消除食管鳞癌患者的病痛。由此说明连翘酯苷A可用于制备抗肿瘤药物。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (6)

1.连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用，其特征在于：连翘酯苷A作为抗食管鳞癌药物中的活性成分，其分子式为C29H36O15，结构式为
Figure FDA0003539348980000011
2.根据权利要求1所述的连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用，其特征在于：所述抗食管鳞癌药物为抑制食管鳞癌细胞增殖、克隆或迁移的药物。
3.根据权利要求1所述的连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用，其特征在于：所述抗食管鳞癌药物为阻滞食管鳞癌细胞周期或促进食管鳞癌细胞凋亡的药物。
4.根据权利要求2或3所述的连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用，其特征在于：浓度为50～100μM的连翘酯苷A在制备所述抗食管鳞癌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用，其特征在于：所述食管鳞癌细胞为KYSE450或KYSE30。
6.根据权利要求5所述的连翘酯苷A在制备抗食管鳞癌药物中的应用，其特征在于：浓度为100μM的连翘酯苷A在制备抑制所述食管鳞癌细胞生长的药物中的应用。
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Ethanol extract of Forsythia suspensa root induces apoptosis of esophageal carcinoma cells via the mitochondrial apoptotic pathway;LIANMEI ZHAO et al.;《MOLECULAR MEDICINE REPORTS》;20151231;第11卷;第871-880页 *
连翘叶乙醇提取物对人食管癌细胞增殖抑制作用的研究;雷秋香;《肿瘤防治研究》;20121231;第39卷(第4期);第394-399页 *

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