CN111973609A - 三七皂苷r2的医药新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三七皂苷R2在的一种新的医药用途,包括在制备防治哺乳动物肥胖、2型糖尿病的药物中的用途,在制备促进哺乳动物白色脂肪细胞棕色化的药物中的用途和在制备促进哺乳动物线粒体生成的药物中的用途。通过本发明,为肥胖、2型糖尿病等脂质代谢异常相关疾病提供新的治疗手段。
Description
技术领域
本发明属于医学和药学领域,具体涉及三七皂苷R2(NGR2)的新的医药用途。
背景技术
三七是五加科人参属植物三七(Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen)的干燥根及根茎,具有化瘀止血、消肿止痛等功效,内服主要用于心脑血管疾病的治疗,外用则多用于跌打损伤等的治疗。三七总皂苷是三七的主要活性部位,迄今已经分离出人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1,三七皂苷R1、R2、R3、R4、R6等20多种皂甙成分;其中以人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1含量最高。
三七皂苷R2具有20(S)和20(R)两种立体异构,具体结构见下式I和II。
文献报道三七皂苷R2具有神经保护作用。中国发明专利申请“一种三七皂苷Ft1的用途”(公开号CN108014118 A,公开日2018年5月11日)披露三七皂苷Ft1(结构式如下式III所示)具有TGR5激动作用,可以改善小鼠的脂质代谢、糖代谢及胰岛素敏感性;但是包括三七皂苷R2在内的其它九种皂苷都没有TGR5激动作用。
肥胖及其紧密相关的心血管疾病、糖尿病和癌症已经成为影响当代人类健康的重大疾患。世界卫生组织报道肥胖的发病率逐年升高,由此带来极重的医疗和社会负担。发现肥胖相关靶点并由此开发出有效的治疗药物,一直是医药领域的热点。
哺乳动物体内根据脂肪组织不同的颜色和功能可分为三类:白色脂肪组织(whiteadipose wtissue,WAT)、棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪(beigecell)。白色脂肪的主要功能是以甘油三酯的形式储存能量。白色脂肪可分泌大量的激素及细胞因子影响其他组织进而调节整体的能量平衡。当身体由饮食摄入的能量超过维持细胞功能所需时,白色脂肪的数量和体积不断增加,由此造成超重和肥胖。同时白色脂肪分泌的激素和细胞因子也增多,可使代谢平衡紊乱,并引起一些相关病症,如胰岛素抵抗症和II型糖尿病。与储能型白色脂肪组织相反,棕色脂肪组织是耗能型的,约占成人脂肪组织的10%。棕色脂肪大量表达解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP-1),其可解偶联线粒体氧化磷酸化,促进游离脂肪酸代谢,从而消耗机体过剩的能量。机体受到冷刺激之后,白色脂肪组织中会出现棕色样脂肪细胞(brown-like adipocyte),这个过程被称为“白色脂肪棕色化”。米色脂肪细胞在未激活前类似于白色脂肪细胞,具有低水平表达的UCP-1,受到冷刺激或长时间去甲肾上腺素刺激时,脂滴发生变化,与棕色脂肪一样,在环腺苷酸(cyclicadenosine monophosphate,CMP)的刺激下,表达高水平的UCP-1,并提高了呼吸频率。因此,米色脂肪同棕色脂肪在功能上相似,均可消耗脂肪,减轻体重,改善新陈代谢,并有助于提高葡萄糖耐受性和增强胰岛素敏感性。促进白色脂肪棕色化为治疗肥胖和糖尿病提供新的治疗策略。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供七皂苷R2新的医药用途,为肥胖、II型糖尿病等糖、脂质代谢异常的患者提供一种新的临床用药选择。
为了实现上述技术效果,本发明采用了如下的技术方案:
三七皂苷R2在制备防治哺乳动物肥胖、2型糖尿病的药物中的用途;优选地,所述哺乳动物为人。
优选地,所述的肥胖为能量过剩致糖脂紊乱引起的肥胖。
本发明还提供三七皂苷R2在制备促进哺乳动物白色脂肪细胞棕色化的药物中的用途;优选地,所述哺乳动物为人。
此外,本发明还提供三七皂苷R2在制备促进哺乳动物线粒体生成的药物中的用途;优选地,所述哺乳动物为人。
作为一个优选的实施方案,三七皂苷R2是所述防治哺乳动物肥胖、2型糖尿病的药物、所述促进哺乳动物白色脂肪细胞棕色化的药物或所述促进哺乳动物线粒体生成的药物的唯一活性成分。
优选地,所述三七皂苷R2选自20(S)-三七皂苷R2、20(R)-三七皂苷R2及其外消旋体中的一种。
更优选地,所述三七皂苷R2为20(S)-三七皂苷R2。
本发明还提供一种防治哺乳动物(优选为人)肥胖、2型糖尿病的药物组合物,由治疗有效量的三七皂苷R2和药学上可接受的辅料组成,按照常规方法制成临床上可以接受的制剂。
本发明还提供一种促进哺乳动物(优选为人)白色脂肪细胞棕色化的药物组合物,由治疗有效量的三七皂苷R2和药学上可接受的辅料组成,按照常规方法制成临床上可以接受的制剂。
作为一个优选的实施方案,三七皂苷R2选自20(S)-三七皂苷R2、20(R)-三七皂苷R2及其外消旋体中的一种。
更优选地,所述三七皂苷R2为20(S)-三七皂苷R2。
作为一个优选的实施方案,所述防治哺乳动物(优选为人)肥胖、2型糖尿病的药物组合物或所述促进哺乳动物白色脂肪细胞棕色化的药物组合物为口服制剂。
更优选地,所述口服制剂选自片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、口服液和混悬液剂中的一种或几种。
根据不同的制剂,本发明所述药物组合物可以含有0.1%-99.0%重量,优选10-60%重量的三七皂苷R2。
本发明所述药学上可以接受的辅料,包括但不限于(1)稀释剂,例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等;(2)粘合剂,例如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等;(3)崩解剂,例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等;(4)润滑剂,例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等。
本发明采用前脂肪细胞3T3-L1细胞系和原代培养的白色脂肪组织血管基质细胞,发现三七皂苷R2可以显著抑制前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞,显著下调成脂分化标志基因Pparγ和Cebpa的mRNA表达。
本发明采用初分化的脂肪细胞,发现三七皂苷R2可以显著促进白色脂肪细胞棕色化,显著上调棕色化相关的基因Ucp1、Cidea、Dio2、Pgc1a的mRNA表达;进一步研究发现七皂苷R2上调上述基因的mRNA表达和促进线粒体的生成有关。
附图说明
下面结合附图,对本发明做进一步的说明。
图1示出的是不同浓度20(S)-三七皂苷R2对3T3-L1细胞活力的影响。
图2示出的是20(S)-三七皂苷R2对3T3-L1前体脂肪细胞分化的抑制作用。其中,
A:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷2处理组(NGR2)油红O染色的结果;
B:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷2处理组(NGR2)甘油三脂含量。
图3示出的是20(S)-三七皂苷R2对原代培养的前体脂肪细胞分化的抑制作用。其中,
A:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷2处理组(NGR2)Bodipy染色的结果;
B:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)成脂基因Pparg mRNA相对表达水平;
C:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)成脂基因Cebpa的mRNA相对表达水平;
D:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)成脂基因Pgc1a的mRNA相对表达水平。
图4示出的是20(S)-三七皂苷R2使3T3-L1白色脂肪细胞棕色化标志基因Pgc1a、Cidea、Dio2在mRNA水平上调,说明20(S)-三七皂苷R2能够促进白色脂肪细胞棕色化。其中,
A:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷2处理组(NGR2)油红O染色的结果;
B:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷2处理组(NGR2)甘油三脂含量;
C:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)棕色化标志基因Pgc1a的mRNA相对表达水平;
D:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)棕色化标志基因Cidea的mRNA相对表达水平;
E:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)棕色化标志基因Dio2的mRNA相对表达水平。
图5示出的是20(S)-三七皂苷R2促进原代培养白色脂肪细胞产热基因表达及线粒体生成,从而使白色脂肪细胞棕色化。其中,
A:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷2处理组(NGR2)Bodipy染色的结果;
B:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)成脂基因Pparg的mRNA相对表达水平;
C:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)成脂基因Cebpa mRNA相对表达水平;
D:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)棕色化标志基因Dio2的mRNA相对表达水平;
E:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)棕色化标志基因Cidea的mRNA相对表达水平;
F:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组(NGR2)棕色化标志基因Ucp1的mRNA相对表达水平;
G:示出的是对照组和20(S)-三七皂苷R2处理组线粒体生成的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明。但这些实例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下,可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改和替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
下述实施例和试验例中采用的原料、试剂、仪器等,如无特殊说明,则均可商购化得到,所采用的方法,均为本领域常用的方法。
实验例
1.材料和实验方法
20(S)-三七皂苷R2购自上海融禾医药科技有限公司,纯度≥98%。
3T3-L1细胞,中国医学科学院药用植物研究所郭鹏教授赠送;DMEM(Dulbecco’sModified Eagle Medium)购自美国Corning公司;胎牛血清购自美国Gibco公司;3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、胰岛素(INS)和地塞米松(DEXA)购自Sigma公司;胰蛋白酶溶液购自BBI Life Science公司;青霉素-链霉素溶液购北京索莱宝科技有限公司;荧光定量PCR引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成;荧光定量PCR相关试剂购自Takara公司;TG检测试剂盒,购自北京中生北控生物科技股份有限公司;其他生化试剂均为分析纯,购自国药集团北京化学试剂有限公司。
细胞诱导液:基本培养基(BM):DMEM高糖培养基,含有10%FBS(原代培养细胞为20%FBS)、1%青霉素和链霉素。诱导培养基(IM):含有2.85mol/L胰岛素,0.63mmol/L IBMX和0.3mol/L地塞米松的BM。分化培养基(DM):含有200nmol/L胰岛素10nmol/L T3的BM。NGR210 M配制于IM和DM中,贮存液10mM溶于DMSO中。
取幼龄(1月龄-2月龄)小鼠,分离腹股沟的白色脂肪组织(inguinal whiteadipose tissue,iWAT),剪碎,以1.5mg/ml胶原酶37℃消化40-60min。加入等体积含血清培养液终止消化,用100μm的尼龙膜过滤,滤液1500g离心5min,弃上清。加入新的培养基,吹打混匀,制成细胞悬液接种于培养皿,置培养箱。每隔2天更换培养基。待细胞融合率达到80%,按照白色脂肪细胞的诱导分化程序,诱导4d,分化4d至细胞成熟,待测。
油红染色:去培养基,PBS洗3次,4%多聚甲醛室温固定15min,油红工作液染色20min后用含60%异丙醇的PBS洗涤后,使用莱卡DM 6000B荧光显微镜进行拍照。用100%异丙醇提取脂肪细胞中的油红,测定490nm吸光度。
Mito-tracker和Bodipy染色:分化成熟的细胞分别以含有200 nMGreen FM和2μM Bodipy的DM培养基孵育45min,PBS洗涤3次,换上新鲜DM培养基,使用莱卡DM 6000B荧光显微镜进行拍照。
实时荧光定量PCR:采用Trizol提取细胞总RNA,Nanodrop 3000测定RNA的纯度和浓度。提取RNA后按试剂盒步骤进行逆转录成cDNA,Roche Lightcycler 480 PCR实时荧光定量PCR系统检测,以18S rRNA为内参,基因的相对表达量用2-ΔΔCt计算。相关基因的引物序列如表所示。
引物名称 | 引物序列 |
PPARY-F | GAGCTGGGTCTTTTCAGAATAATAAG |
PPARY-R | CAAGAATACCAAAGTGCGATCAA |
CEBPa-F | GTCACTGGTCAACTCCAGCAC |
CEBPa-R | CAAGAACAGCAACGAGTACCG |
Ucp1-F | AAGCTGTGCGATGTCCATGT |
Ucp1-R | AAGCCACAAACCCTTTGAAAA |
Cidea-F | TGCTCTTCTGTATCGCCCAGT |
Cidea-R | GCCGTGTTAAGGAATCTGCTG |
PGC1α-F | GGATTGAAGTGGTGTAGCGAC |
PGC1α-R | GCTCATTGTTGTACTGGTTGGA |
Dio2 F | AATTATGCCTCGGAGAAGACCG |
Dio2 R | GGCAGTTGCCTAGTGAAAGGT |
统计方法:计量资料数据用平均值±标准误(mean±standard error)表示,各组间差异比较采用t检验,由EXCEL统计软件完成。p<0.05为有显著差异,p<0.01为有极显著差异。
2.结果
2.1 20(S)-三七皂苷R2抑制前体脂肪细胞分化
首先对20(S)-三七皂苷R2进行细胞生长的毒性检测。3T3-L1细胞接种于96孔细胞板培养,加入不同浓度的20(S)-三七皂苷R2(终浓度分别为0,0.1,1,10,100μM)孵育24h,采用MTT检测细胞活力。结果发现与对照孔比较,100μM的20(S)-三七皂苷R2可使细胞存活率降到70%,其它浓度未见明显影响(详见图1),故采用10μM的20(S)-三七皂苷R2进行试验。
接下来,为研究20(S)-三七皂苷R2对前体脂肪细胞分化的影响,在3T3-L1细胞培养诱导期加入10μM的20(S)-三七皂苷R2。经过诱导分化8天后,采用油红O染色和甘油三脂(TG)检测试剂盒检测成熟脂肪细胞和甘油三脂(TG)含量。结果参见图2。图2示出,与对照组比较,20(S)-三七皂苷R2处理组(图A)的成熟脂肪细胞减少、脂滴变小,TG含量显著降低(图B)。表明NGR2可以显著抑制前体脂肪细胞分化、降低细胞内脂质积聚。
为进一步研究20(S)-三七皂苷R2对原代培养的前体脂肪细胞分化的影响,分离2月龄小鼠的原代白色脂肪血管基质细胞(stromal vascular fraction cells,SVF)细胞,收集培养细胞,诱导期加入10μM的NGR2,经过诱导分化8天后,采用bodipy染色,结果见图3。图3示出,与对照组比较,20(S)-三七皂苷R2处理组的成熟脂肪细胞减少、脂滴变小(图A)。同样,qPCR结果显示20(S)-三七皂苷R2处理组的成脂基因Pparg和Cebpa的mRNA水平分别下调30%、40%(图B-DD),表明20(S)-三七皂苷R2可以显著抑制前体脂肪细胞分化、降低细胞内脂质积聚。
2.2 20(S)-三七皂苷R2促进白色脂肪细胞棕色化
体外培养的白色脂肪细胞在激素等因素影响下可以被诱导为将脂滴分解产热的米色脂肪细胞,即白色脂肪细胞棕色化。为研究20(S)-三七皂苷R2是否具有促白色脂肪细胞棕色化作用,采用诱导4d分化2d的分化后3T3-L1,加入10μM的20(S)-三七皂苷R2继续分化4d,采用油红O染色和甘油三脂(TG)检测试剂盒,结果与对照组比较,20(S)-三七皂苷R2处理组的成熟脂肪细胞数目(图4B)和TG含量(图4的A图)均未见显著变化,但脂滴变小。qPCR结果显示20(S)-三七皂苷处理组(NGR2)的棕色化标志基因Pgc1a、Cidea、Dio2的mRNA水平上调(见图4的B-E图),其中Cidea上调了约10倍(见图4的D图)。
采用原代培养的白色脂肪细胞分化后加入10μM的20(S)-三七皂苷R2继续分化4d,采用Bodipy染色。与对照组比较,20(S)-三七皂苷处理组(NGR2)的成熟脂肪细胞数目(见图5的A图)及成脂基因Pparg和Cebpa的mRNA水平(见图5的B-C图)未见显著变化,qPCR结果显示NGR2处理组的棕色化标志基因Dio2、Cidea、Ucp1的mRNA水平分别上调3.5、1.5、3.5倍(见图5的D-F)。白色脂肪细胞棕色化和具有较高线粒体含量有关。采用mito-tracker荧光染色,结果NGR2处理组具有更强的荧光信号(图5G),表明20(S)-三七皂苷R2通过促进原代培养白色脂肪细胞产热基因表达和线粒体生成促进白色脂肪细胞棕色化。
上述实验结果提示,20(S)-三七皂苷R2可以显著下调成脂分化标志基因Pparγ和Cebpa的mRNA表达,从而显著抑制前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞。此外,20(S)-三七皂苷R2显著上调棕色化相关的基因Ucp1、Cidea、Dio2、Pgc1a的mRNA表达,从而促进白色脂肪细胞棕色化。
Claims (10)
1.三七皂苷R2在制备防治哺乳动物肥胖、2型糖尿病的药物中的用途;优选地,所述哺乳动物为人。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的肥胖为能量过剩致糖脂紊乱引起的肥胖。
3.三七皂苷R2在制备促进哺乳动物白色脂肪细胞棕色化的药物中的用途;优选地,所述哺乳动物为人。
4.三七皂苷R2在制备促进哺乳动物线粒体生成的药物中的用途;优选地,所述哺乳动物为人。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其特征在于:三七皂苷R2是所述的药物的唯一活性成分。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途,其特征在于:所述三七皂苷R2选自20(S)-三七皂苷R2、20(R)-三七皂苷R2及其外消旋体中的一种;
优选地,所述三七皂苷R2为20(S)-三七皂苷R2。
7.一种防治哺乳动物肥胖、2型糖尿病的药物组合物,其特征在于:由治疗有效量的三七皂苷R2和药学上可接受的辅料组成,按照常规方法制成临床上可以接受的制剂。
8.一种促进哺乳动物白色脂肪细胞棕色化的药物组合物,其特征在于:由治疗有效量的三七皂苷R2和药学上可接受的辅料组成,按照常规方法制成临床上可以接受的制剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物,其特征在于:所述三七皂苷R2选自20(S)-三七皂苷R2、20(R)-三七皂苷R2及其外消旋体中的一种;
优选地,所述三七皂苷R2为20(S)-三七皂苷R2。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述制剂为口服制剂;
优选地,所述口服制剂选自片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、口服液和混悬液剂中的一种或几种。
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CN114392266A (zh) * | 2022-01-22 | 2022-04-26 | 暨南大学附属第一医院(广州华侨医院) | 包含PPARγ抑制剂的药物组合物及其应用 |
CN114392266B (zh) * | 2022-01-22 | 2022-11-15 | 暨南大学附属第一医院(广州华侨医院) | 包含PPARγ抑制剂的药物组合物及其应用 |
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