CN111494382A - 氯化两面针碱的新应用 - Google Patents

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Abstract

本申请属于医药技术领域，公开了氯化两面针碱在制备抑制胶质瘤细胞上皮间质转化的药物中的应用及在制备信号传导与活化转录因子3或磷酸化信号传导与活化转录因子3的抑制剂中的应用，为遏制胶质瘤侵袭转移的干预治疗和药物开发、实现彻底根除胶质瘤提供了依据。

Description

氯化两面针碱的新应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氯化两面针碱的新应用。
背景技术
脑胶质瘤(glioma)是中枢神经系统常见的原发性肿瘤，具有恶性程度高、治疗困难、易复发、预后差等特点。目前对胶质瘤的治疗主要采用手术切除肿瘤以及使用多种辅助治疗的综合治疗方法。但由于胶质瘤细胞呈现出高度的迁移和侵袭特性，肿瘤细胞常侵袭到肿瘤周围的正常脑组织，给胶质瘤的治疗带来了极大的困难，预后很差。
研究导致胶质瘤细胞高迁移和高侵袭特性的分子机制，并研发相应的靶向药物已成为胶质瘤研究中亟待解决的问题。大量的研究证据表明，上皮间质转化(epithelial tomesenchymal transition,EMT)是肿瘤侵袭和转移中的关键生物学过程，肿瘤细胞发生EMT常导致肿瘤细胞迁移与侵袭能力的增加。不仅如此，EMT还与肿瘤干细胞(cancer stemcells，CSCs)密切联系，而CSCs恰恰也是肿瘤发生侵袭、转移、耐药、复发的重要原因，因此如果能找到靶向EMT的方法，对胶质瘤的治疗将大有裨益。
信号传导与活化转录因子3(signal transducers and activators oftranscription，STAT3)是信号传导活化转录因子家族的重要成员，在细胞中起到传递信号和启动基因转录的双重作用。许多研究已经证明组成型STAT3在多种人类肿瘤中激活。有证据表明，异常STAT3信号通过抑制凋亡，诱导细胞增殖、血管生成、侵袭和转移，诱发炎症和免疫抑制来促进人类癌症的发生和进展。目前针对STAT3为靶点开发出一些特异性小分子抑制剂，然而还没有药物进入临床阶段。因此鉴定和开发靶向抑制STAT3激活的新型药物仍然是一个重要的科学和临床挑战。
氯化两面针碱(Nitidine chloride，NC)，是中草药两面针碱中的重要成分，是提取自芸香科花椒属植物两面针根部的一种天然植物活性生物碱，其结构式如下：
Figure BDA0002513363900000021
研究表明，氯化两面针碱具有抗炎、抗疟、抗菌、止痛等作用。此外氯化两面针碱已经被报道能够抑制肝癌细胞、肾癌细胞的增殖，并且能够减弱乳腺癌、卵巢癌细胞的转移和侵袭。但没有关于氯化两面针碱抑制上皮间质转化及抑制STAT3激活方面的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供了氯化两面针碱中抑制上皮间质转化及抑制STAT3激活方面的新应用。
在一些实施方案中，本发明采用免疫印迹实验检测氯化两面针碱对胶质瘤U87和LN18细胞上皮间质转化的作用，结果显示氯化两面针碱能抑制EMT间质标志物N-钙黏蛋白、波形蛋白的表达，也可以抑制EMT转录因子Snail、Slug、ZEB1的表达，且这种抑制作用呈剂量依赖的方式。表明氯化两面针碱能以剂量依赖的方式抑制胶质瘤U87和LN18细胞EMT标志物的改变，说明氯化两面针碱可以通过调控EMT过程中重要的间质标志物和转录因子来抑制胶质瘤上皮间质转化。
在一些实施方案中，本发明分别采用划痕实验和Transwell小室实验检测氯化两面针碱对胶质瘤EMT引起的细胞迁移和侵袭能力的影响。结果显示氯化两面针碱能降低胶质瘤细胞EMT引起的细胞迁移并明显降低胶质瘤细胞EMT引起的细胞侵袭能力。
因此，本发明提供了氯化两面针碱在制备抑制胶质瘤细胞上皮间质转化的药物中的应用。
其中，所述氯化两面针碱的浓度为2.5-10μM。可以为2.5μM、5μM、7.5μM、10μM。
进一步的，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
所述药物可以为当前药品领域任何剂型，包括口服制剂或注射制剂。
各药物剂型可根据该剂型实际需要选取合适的可接受辅料来制备，这属于本领域常规的剂型制备技术。如制成胶囊剂、片剂、注射粉剂等。
进一步的，在一些实施方案中，本发明采用免疫印迹实验检测氯化两面针碱对STAT3的影响，以研究氯化两面针碱抑制胶质瘤细胞上皮间质转化的分子机制。结果显示，氯化两面针碱能明显抑制胶质瘤细胞STAT3及p-STAT3蛋白表达水平。表明STAT3参与胶质瘤细胞EMT过程，氯化两面针碱对胶质瘤EMT的抑制作用是通过降低STAT3活性实现的。说明STAT3通路在胶质瘤细胞EMT过程中可能起重要的作用。
由此可见，氯化两面针碱可作为STAT3蛋白表达的抑制剂，抑制胶质瘤细胞及其他肿瘤细胞的STAT3及p-STAT3蛋白的表达水平。因此本发明提供了氯化两面针碱在制备信号传导与活化转录因子3(STAT3)或磷酸化信号传导与活化转录因子3(p-STAT3)的抑制剂中的应用。
本发明的目的是提供一种治疗胶质瘤的药物，其有效成分为氯化两面针碱，经过免疫印迹及划痕试验等方法，表明氯化两面针碱能抑制胶质瘤增殖并抑制胶质瘤上皮间质转化。
其中，所述氯化两面针碱的浓度为2.5-10μM。可以为2.5μM、5μM、7.5μM、10μM。
由上述技术方案可知，本发明提供了氯化两面针碱在制备抑制胶质瘤细胞上皮间质转化的药物中的应用及在制备信号传导与活化转录因子3或磷酸化信号传导与活化转录因子3的抑制剂中的应用，为遏制胶质瘤侵袭转移的干预治疗和药物开发、实现彻底根除胶质瘤提供了依据。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为免疫印迹实验检测氯化两面针碱对胶质瘤U87和LN18细胞上皮间质转化的相关蛋白的抑制作用；图A为U87细胞，图B为LN18细胞；
图2为划痕实验检测氯化两面针碱对胶质瘤EMT引起的细胞迁移的影响；图A为U87细胞，图B为LN18细胞；
图3为Transwell小室实验检测检测氯化两面针碱对胶质瘤EMT引起的细胞侵袭的影响；图A为U87细胞，图B为LN18细胞；
图4为免疫印迹实验检测氯化两面针碱对STAT3的影响；图A为氯化两面针碱对胶质瘤U87和LN18细胞STAT3通路的作用，图B为抑制STAT3通路对胶质瘤U87和LN18细胞EMT的反向作用。
具体实施方式
本发明公开了氯化两面针碱的新应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用的材料和试剂如下：
1.1材料
细胞株：人胶质瘤U87和LN18细胞系购自美国典型培养物保藏所(American TypeCulture Collection，ATCC)，保存于吉林大学第一医院神经外科实验室，采用含有10％小牛血清的DMEM培养液，在含5％CO2的37℃恒温培养箱中培养。
1.2主要试剂和仪器：氯化两面针碱，TGF-β1(Sigma)，6孔板，96孔板(Corning)，显微镜及照相系统(Olympus)。
1.3药品配制：氯化两面针碱加DMSO溶解至0μM、2.5μM、5μM、7.5μM、10μM，并在-20℃保存。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：免疫印迹实验检测氯化两面针碱对胶质瘤U87和LN18细胞上皮间质转化的抑制作用。
分别从细胞培养箱内取出融合度为70％-80％的U87细胞和LN18细胞，消化离心后显微镜下计数按每个大皿接种50万细胞。U87细胞和LN18细胞分别设6个组，放入细胞培养箱内在5％CO2、37℃的条件下培养细胞融合度至60％左右，更换新的培养基后U87细胞和LN18细胞的对照组均无需处理，其余组都加入TGF-β1，使其终浓度为10ng/mL。
选用不同浓度的氯化两面针碱(0μM、2.5μM、5μM、7.5μM、10μM)，处理TGF-β1预刺激的U87和LN18细胞48h后，收集细胞，用免疫印迹的方法检测E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白、波形蛋白、Snail和Slug蛋白的表达情况。以β-actin作为内参照，以目的条带与β-actin灰度比值分析蛋白的相对表达水平。结果见图1。
结果显示，氯化两面针碱能抑制EMT间质标志物N-钙黏蛋白、波形蛋白的表达，也可以抑制EMT转录因子Snail、Slug、ZEB1的表达，且这种抑制作用呈剂量依赖的方式。表明氯化两面针碱能以剂量依赖的方式抑制胶质瘤U87和LN18细胞EMT标志物的改变，说明氯化两面针碱可以通过调控EMT过程中重要的间质标志物和转录因子来抑制胶质瘤上皮间质转化。
实施例2：划痕实验检测氯化两面针碱对胶质瘤EMT引起的细胞迁移的影响
从细胞培养箱内取出融合度为70％-80％的U87和LN18细胞，消化离心后显微镜下计数，U87细胞和LN18细胞分别设6个组，按每孔1.5×105个细胞接种于6孔板中培养24h。用lml的枪尖划出三条平行线，平行线距离适中。将细胞碎片清洗干净后换成无血清培养基，对照组无需处理，其余5个孔都加入TGF-β1，使其终浓度为10ng/mL，再选4个孔位加入不同浓度氯化两面针碱(2.5、5.0、7.5和10.0μM)处理细胞，并用10μL的枪头尖在6孔板上平行划痕，制造划痕损伤，用PBS冲掉刮下的细胞，在不同时间点用倒置显微镜下采集图像，以划痕间隙的距离表示细胞的迁移能力，结果见图2。
结果显示，与空白对照组比较，EMT组U87和LN18细胞的划痕距离比对照组明显缩小，细胞迁移率明显增加，说明TGF-β1诱导EMT使细胞的迁移能力增强。而不同浓度氯化两面针碱处理细胞后可以增大细胞的划痕距离，细胞迁移率也随氯化两面针碱浓度的增加而明显降低，表明氯化两面针碱可使细胞的迁移能力下降。结果证明氯化两面针碱能降低胶质瘤细胞EMT引起的细胞迁移。
实施例3：Transwell小室实验检测检测氯化两面针碱对胶质瘤EMT引起的细胞侵袭的影响
准备好实验所需试剂，把实验所需枪尖和离心管放在冰盒中预冷处理，稀释Matrigel基质胶，每个Transwell小室加60μl，室温放置8h，固化培养基。接种细胞前水化基底膜。
取对数生长期的U87和LN18细胞消化后，收集细胞计数。U87和LN18细胞分别取6个离心管每管内加200μl含5万细胞的无血清培养基，对照组无需处理，其余5个孔都加入TGF-β1，使其终浓度为10ng/mL，再选4个孔加入不同浓度(2.5μM、5μM、7.5μM、10μM)的氯化两面针碱，混匀后加入到Transwell小室。置于恒温细胞培养箱培养48h。取出Transwell小室，吸去培养基，用PBS清洗上室。加4％多聚甲醛固定，30min后简单清洗一下，用0.1％结晶紫染色，再一次PBS清洗晾干。每个样本随机选取3个视野，显微镜拍照记录实验结果。计数视野下的穿膜细胞数。用细胞侵袭率表示细胞的侵袭能力，结果见图3和表1-2。其中细胞侵袭率的计算公式如下：
细胞侵袭率(％)＝NC处理组穿膜细胞数/对照组穿膜细胞数×100％。
表1氯化两面针碱对胶质瘤EMT引起的U87细胞侵袭率的影响
Figure BDA0002513363900000061
Figure BDA0002513363900000071
注：**P<0.01vs controlgroup,ΔΔP<0.01vs EMT group
表2氯化两面针碱对胶质瘤EMT引起的LN18细胞侵袭率的影响
组别 48h细胞侵袭率(％)
Control 100
TGF-β1(10ng/ml) 134.105±14.772<sup>**</sup>
TGF-β1+NC(2.5μM) 81.501±7.074<sup>ΔΔ</sup>
TGF-β1+NC(5.0μM) 64.116±5.779<sup>ΔΔ</sup>
TGF-β1+NC(7.5μM) 45.548±2.739<sup>ΔΔ</sup>
TGF-β1+NC(10.0μM) 17.251±1.745<sup>ΔΔ</sup>
注：**P<0.01vs control group,ΔΔP<0.01vs EMT group
结果显示，与空白对照组比较，TGF-β1诱导EMT组细胞穿膜数量明显增多，细胞侵袭率明显增加，而用不同浓度氯化两面针碱处理的细胞，穿膜细胞数量减少，细胞侵袭率明显也降低，并呈浓度依赖性。结果证明氯化两面针碱可以明显降低胶质瘤细胞EMT引起的细胞侵袭能力。
实施例4：免疫印迹实验检测氯化两面针碱对STAT3的影响。
WP1066是一种新型的STAT3抑制剂，可抑制STAT3信号通路。在TGF-β1诱导胶质瘤LN18和U87细胞发生EMT的同时，使用WP 1066处理细胞，然后通过免疫印迹实验检测EMT中重要标志物STAT3和p-STAT3蛋白的变化，结果见图4。其中TGF-β1诱导胶质瘤发生EMT的方法同实施例1，使TGF-β1终浓度为10ng/mL，诱导后加入8μM的WP1066处理细胞48小时。
图4A结果显示，氯化两面针碱能抑制胶质瘤细胞STAT3和p-STAT3蛋白的表达，这种抑制作用随氯化两面针碱浓度的增加而增强，证明氯化两面针碱能明显抑制胶质瘤细胞STAT3蛋白表达水平。图4B结果显示，WP1066可以降低EMT诱导的间质标志物N-钙黏蛋白、β-连环蛋白，波形蛋白以及转录因子Twist1、Slug、Snail表达的上调，提示降低STAT3的活性可以下调胶质瘤EMT相关间质标志物和转录因子的表达。这些实验结果证明，STAT3参与胶质瘤细胞EMT过程，氯化两面针碱对胶质瘤EMT的抑制作用是通过降低STAT3活性实现的。说明STAT3通路在胶质瘤细胞EMT过程中可能起重要的作用。

Claims (6)

1.氯化两面针碱在制备抑制胶质瘤细胞上皮间质转化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，所述氯化两面针碱的浓度为2.5-10μM。
3.根据权利要求1所述的应用，所述药物还包含药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求1所述的应用，所述药物为口服制剂或注射制剂。
5.氯化两面针碱在制备信号传导与活化转录因子3或磷酸化信号传导与活化转录因子3的抑制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，所述氯化两面针碱的浓度为2.5-10μM。
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