CN113087819A - 一种双改性化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种双改性的化合物，该化合物以透明质酸分子或硫酸软骨素分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。该化合物可形成两级交联结构，从而增加生物胶水的粘附性，提高生物胶水的使用效果，由该化合物配制得到的生物胶水，生物相容性好。本发明还提供了上述化合物的制备方法，以及这种双改性的化合物在3D生物打印中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及3D打印材料制备的技术领域，尤其是涉及一种双改性化合物及其制备方法和应用。
背景技术
临床上出于组织粘合、止血和保护伤口的目的，会使用生物胶水对创口进行粘合。此类生物胶水的种类较少，多为复合有机物组成，其通过系列化学反应完成组织粘合。但由于其本身存在的缺陷，导致应用范围受到以下限制：(1)由于采用单一的化学交联模式对组织进行粘合，会出现粘合不牢固的问题；(2) 采用的一种或多种有机物成分，不能保持生物相容性，容易出现生物毒性。
在一些材料中，通过将甲基丙烯酸分子修饰在明胶分子上，使其具有光固化的交联特性，获得GelMA。在加入光引发剂后，可以用于基于光固化技术的3D 打印墨水。但GelMA只能依靠光引发剂形成光交联的凝胶结构，不能粘附生物组织上充当生物胶水使用。
公告号为CN111019195A的中国专利，提供了一种自愈合水凝胶及其制备方法，其中，自愈合水凝胶由咔唑改性醛基化透明质酸钠、酰肼化透明质酸钠和去离子水组成，强度为1000～100000cps。但该水凝胶需要特有的咔唑基团被激活后，才能够产生光电特性，在使用范围受到限制。
因此，如何提供具有良好生物相容性的生物胶水，是本领域的技术人员需要解决的技术问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种双改性的化合物，该化合物以透明质酸分子或硫酸软骨素分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。该化合物可形成两级交联结构，从而增加生物胶水的粘附性，提高生物胶水的使用效果，由该化合物配制得到的生物胶水，生物相容性好。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种双改性化合物，其以透明质酸分子或硫酸软骨素分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。
作为本发明技术方案的进一步描述，当所述化合物的基本骨架为透明质酸分子时，其制备方法具体包括以下步骤：
S1.醛基化透明质酸的合成：按重量份数，取0.5-2份的透明质酸粉末，加入100-500份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入21-110份高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应12-20小时；再加入20-50份乙二醇中止反应，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得醛基化透明质酸；
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸的合成：取0.5-2份的醛基化透明质酸，加入100-400份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入4-10 份甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在4-50℃反应4-24小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在 30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得。
在该新化合物的制备方法中，化合物以透明质酸分子为基本骨架，修饰上醛基后，接枝上甲基丙烯酸分子，合成得到醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸 (aldehydemethacrylate hyaluronic acid,HAMA-Aldehyde)。其中，醛基易与氨基发生反应形成席夫碱的稳定结构，甲基丙烯酸基团为光敏感性。因此，醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸(HAMA-Aldehyde)，可以粘附于富含氨基的生物组织表面，还具有光固化交联特性，形成水凝胶。HAMA-Aldehyde水溶液具有生物胶水功能，通过两种化学交联方式形成牢固水凝胶结构，可以用于快速地伤口粘合或填充，该生物胶水具有良好的生物相容性，并且可生物降解。
作为本发明技术方案的进一步描述，当所述化合物的基本骨架为硫酸软骨素分子时，其制备方法具体包括以下步骤：
S1.醛基化硫酸软骨素的合成：按重量份数，取2-10份的硫酸软骨素粉末，加入100-200份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入21-70份高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应12-20小时；再加入20-30份乙二醇中止反应，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得醛基化硫酸软骨素；
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素的合成：取10-30份的醛基化硫酸软骨素，加入100-200份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入3-6 份甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在4-50℃反应4-24小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在 30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得。
在该新化合物的制备方法中，化合物以硫酸软骨素分子为基本骨架，修饰上醛基后，接枝上甲基丙烯酸分子，合成得到醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素 (aldehydemethacrylate chondroitin sulfate,CSMA-Aldehyde)。其中，醛基易与氨基发生反应形成席夫碱的稳定结构，甲基丙烯酸基团为光敏感性。因此，醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素(aldehyde methacrylate chondroitin sulfate, CSMA-Aldehyde)，可以粘附于富含氨基的生物组织表面，还具有光固化交联特性，形成水凝胶。CSMA-Aldehyde水溶液具有生物胶水功能，通过两种化学交联方式形成牢固水凝胶结构，可以用于快速地伤口粘合或填充，该生物胶水具有良好的生物相容性，并且可生物降解。
本申请还提供了上述种双改性化合物在3D打印中的应用，上述的醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸，以及醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素，在加入光引发剂后，可用于光敏水凝胶结构的制备，并用于基于光固化技术3D打印墨水。
含有上述化合物的3D打印生物墨水具有良好的生物相容性和可降解性，是一种良好的3D打印生物墨水。
基于上述的技术方案，本发明取得的技术效果为：
(1)本发明提供的双改性的化合物，以透明质酸分子或硫酸软骨素分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。该化合物的水溶液加入光引发剂后，醛基可以与生物组织中的氨基反应生成化学键从而粘附在组织上；而甲基丙烯酸基团在紫外光或蓝紫光的照射下发生交联反应形成水凝胶结构。两级交联反应会增加生物胶水的粘附作用，其交联强度大，可起到粘合组织、止血和保护伤口目的。
(2)本发明的制备方法制备得到的化合物，形成的生物胶水，组分简单。只需要在HAMA-Aldehyde或CSMA-Aldehyde中加入少量的光引发剂，即可发生两级交联反应，其使用方便、高效。此外，以透明质酸或硫酸软骨素分子为基本骨架，其具有良好的生物相容性，安全无毒，且可以生物降解。
附图说明
图1为实施例1的透明质酸、醛基化透明质酸，以及醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸的核磁共振波谱图。
图2为实施例2的硫酸软骨素、醛基化硫酸软骨素，以及醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素的核磁共振波谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体的实施例和附图对本发明进行更全面的描述。本发明给出了的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
一种双改性化合物，其以透明质酸分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。其由以下方法制备得到：
S1.醛基化透明质酸(aldehyde hyaluronic acid,HA-Aldehyde)的合成
取1.2g的透明质酸粉末，加入300mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入0.3mol(约63g)的高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应20小时；再加入30mL乙二醇进行中止反应，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，得到醛基化透明质酸(aldehyde hyaluronic acid, HA-Aldehyde)。其反应式如下：
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸(aldehyde methacrylate hyaluronicacid, HAMA-Aldehyde)的合成
取1g醛基化透明质酸，加入300mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入8mL甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在40℃反应20小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得HAMA-Aldehyde。其反应式如下：
S3.可光固化的HAMA-Aldehyde水溶液配置
分别取HAMA-Aldehyde和光引发剂I2959溶液或LAP溶液，分别进行以下操作：
I2959溶液为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的水溶液，LAP溶液为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂的水溶液。
将HAMA-Aldehyde化合物和I2959溶液按10：(0.5-1.5)的质量比溶解于纯净水，最终配制为光引发剂浓度为0.5％-5％的HAMA-Aldehyde水溶液，其可以用于光固化反应，在紫外350-370nm波长范围内15-20秒就可以触发光固化反应。
将HAMA-Aldehyde化合物和LAP溶液按10：(0.01-0.1)的质量比溶解于纯净水，最终配制为光引发剂浓度为0.5％-5％的HAMA-Aldehyde水溶液，其可以用于光固化反应，在蓝光390-410nm波长范围内1-5秒就就可以触发光固化反应。
图1给出了透明质酸(Hyaluronic Acid)、醛基化透明质酸(HA-Aldehyde)、醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸(HAMA-Aldehyde)的1H核磁共振波谱图，如图1所示，5.2ppm是醛基团特征吸收峰，5.8-6.3ppm是甲基丙烯酸酯(MA)特征吸收峰，在C:HAMA-Aldehyde的核磁共振波谱图中，在5.2ppm，以及5.8-6.3ppm 均有吸收。
化合物HAMA-Aldehyde由透明质酸经过了醛基化和甲基丙烯酸酯化，其水溶液加入光引发剂后，醛基可以与生物组织中的氨基反应生成化学键从而粘附在组织上，而甲基丙烯酸基团在紫外光或蓝紫光的照射下发生交联反应形成水凝胶结构，两级交联反应会增加生物胶水的作用，获得粘合组织、止血、保护伤口的效果；而且化合物CSMA-Aldehyde的主要骨架为硫酸软骨素，其具有良好生物相容性，安全无毒，可以生物降解。
实施例2
一种双改性化合物，其以硫酸软骨素分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。其由以下方法制备得到：
S1.醛基化硫酸软骨素(aldehyde chondroitin sulfate,CS-Aldehyde)的合成
取8.0g的硫酸软骨素粉末，加入200mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入0.3mol(约63g)的高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应20小时；再加入25mL乙二醇进行中止反应，装入透析袋中，并在 30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，得到醛基化硫酸软骨素(aldehyde chondroitin sulfate,CS-Aldehyde)。其反应式如下：
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素(aldehyde methacrylate chondroitinsulfate,CSMA-Aldehyde)的合成
取15g醛基化硫酸软骨素，加入200mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入6mL甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为 8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在40℃反应24小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得CSMA-Aldehyde。其反应式如下：
S3.可光固化的CSMA-Aldehyde水溶液配置
分别取CSMA-Aldehyde和光引发剂I2959溶液或LAP溶液，分别进行以下操作：
I2959溶液为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的水溶液，LAP溶液为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂的水溶液。
将CSMA-Aldehyde化合物和I2959溶液按10：(0.5-1.5)的质量比溶解于纯净水，最终配制为光引发剂浓度为5％-50％的CSMA-Aldehyde水溶液，其可以用于光固化反应，在紫外350-370nm波长范围内15-20秒就可以触发光固化反应。
将CSMA-Aldehyde化合物和LAP溶液按10：(0.01-0.1)的质量比溶解于纯净水，最终配制为光引发剂浓度为0.5％-5％的CSMA-Aldehyde水溶液，其可以用于光固化反应，在蓝光390-410nm波长范围内1-5秒就就可以触发光固化反应。
图2给出了A硫酸软骨素(Chondroitin sulfate)、B醛基化硫酸软骨素 (CS-Aldehyde)、C醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素(CSMA-Aldehyde))的1H核磁共振波谱图，如图2所示，5.2ppm是醛基团特征吸收峰，5.5-6.0ppm是甲基丙烯酸酯(MA)特征吸收峰，在C:HAMA-Aldehyde的核磁共振波谱图中，在5.2ppm，以及5.5-6.0ppm均有吸收。
化合物CSMA-Aldehyde由硫酸软骨素经过了醛基化和甲基丙烯酸酯化，其水溶液加入光引发剂后，醛基可以与生物组织中的氨基反应生成化学键从而粘附在组织上，而甲基丙烯酸基团在紫外光或蓝紫光的照射下发生交联反应形成水凝胶结构，两级交联反应会增加生物胶水的作用，获得粘合组织、止血、保护伤口的效果；而且化合物CSMA-Aldehyde的主要骨架为硫酸软骨素，其具有良好生物相容性，安全无毒，可以生物降解，还可以促进软骨再生。
实施例3
一种双改性化合物，其以硫酸软骨素分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。其由以下方法制备得到：
S1.醛基化硫酸软骨素(aldehyde chondroitin sulfate,CS-Aldehyde)的合成
取5g的硫酸软骨素粉末，加入150mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入0.2mol(约42g)的高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应20小时；再加入20mL乙二醇进行中止反应，装入透析袋中，并在50℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，得到醛基化硫酸软骨素(aldehyde chondroitin sulfate,CS-Aldehyde)。
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素(aldehyde methacrylate chondroitinsulfate,CSMA-Aldehyde)的合成
取10g醛基化硫酸软骨素，加入150mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入5mL甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为 8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在40℃反应24小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在50℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得CSMA-Aldehyde。
S3.可光固化的CSMA-Aldehyde水溶液配置
取CSMA-Aldehyde和光引发剂I2959溶液[2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的水溶液]，进行以下操作：
将CSMA-Aldehyde化合物和I2959溶液按10：1的质量比溶解于纯净水，最终配制为光引发剂浓度为10％的CSMA-Aldehyde水溶液，其可以用于光固化反应，在紫外350-370nm波长范围内15-20秒就可以触发光固化反应。
实施例4
一种双改性化合物，其以透明质酸分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。其由以下方法制备得到：
S1.醛基化透明质酸(aldehyde hyaluronic acid,HA-Aldehyde)的合成
取0.8g的透明质酸粉末，加入200mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入0.2mol(约42g)的高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应20小时；再加入25mL乙二醇进行中止反应，装入透析袋中，并在50℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，得到醛基化透明质酸(aldehyde hyaluronic acid, HA-Aldehyde)。
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸(aldehyde methacrylate hyaluronicacid, HAMA-Aldehyde)的合成
取1g醛基化透明质酸，加入250mL蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入8mL甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在40℃反应20小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得HAMA-Aldehyde。
S3.可光固化的HAMA-Aldehyde水溶液配置
分别取HAMA-Aldehyde和光引发剂LAP溶液(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂的水溶液)，进行以下操作：
将HAMA-Aldehyde化合物和LAP溶液按10：0.1的质量比溶解于纯净水，最终配制为光引发剂浓度为1％的HAMA-Aldehyde水溶液，其可以用于光固化反应，在蓝光390-410nm波长范围内1-5秒就就可以触发光固化反应。
以上内容仅仅为本发明所作的举例和说明，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些显而易见的替换形式均属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种双改性化合物，其特征在于，所述双改性化合物以透明质酸分子或硫酸软骨素分子为基本骨架，进行醛基化反应后，接枝上甲基丙烯酸分子，形成可光固化的水凝胶化合物。
2.一种如权利要求1所述的双改性化合物的制备方法，其特征在于，当所述化合物的基本骨架为透明质酸分子时，其制备方法具体包括以下步骤：
S1.醛基化透明质酸的合成：按重量份数，取0.5-2份的透明质酸粉末，加入100-500份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入21-110份高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应12-20小时；再加入20-50份乙二醇中止反应，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得醛基化透明质酸；
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化透明质酸的合成：取0.5-2份的醛基化透明质酸，加入100-400份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入4-10份甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在4-50℃反应4-24小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得。
3.一种如权利要求1所述的双改性化合物的制备方法，当所述化合物的基本骨架为硫酸软骨素分子时，其制备方法具体包括以下步骤：
S1.醛基化硫酸软骨素的合成：按重量份数，取2-10份的硫酸软骨素粉末，加入100-200份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明；加入21-70份高碘酸钠，在避光条件下进行磁力搅拌，并在室温下反应12-20小时；再加入20-30份乙二醇中止反应，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得醛基化硫酸软骨素；
S2.醛基化及甲基丙烯酸酯化硫酸软骨素的合成：取10-30份的醛基化硫酸软骨素，加入100-200份蒸馏水，磁力搅拌、加热溶解至澄清透明，随后加入3-6份甲基丙烯酸酐，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为8；在避光条件下进行磁力搅拌，并在4-50℃反应4-24小时，然后加入乙醇使反应液沉淀，收集沉淀用纯水溶解，再加入乙醇进行沉淀，并用纯水进行溶解，装入透析袋中，并在30-60℃的蒸馏水中透析，至反应物无异味无色透明为止，期间多次更换蒸馏水，最后收集透析袋中溶液，进行冷冻干燥，即得。
4.一种双改性化合物应用于3D打印，其特征在于，采用权利要求1所述的双改性化合物，或者采用权利要求2-3任一所述的制备方法制备得到的双改性化合物。
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