CN111518275B - 一种树枝状色氨酸化合物、其制备方法及其作为病毒侵入抑制剂的应用 - Google Patents

一种树枝状色氨酸化合物、其制备方法及其作为病毒侵入抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种树枝状色氨酸化合物、其制备方法及其作为病毒侵入抑制剂的应用，属于树枝状聚合物合成技术领域。其技术方案包括将端羧基聚酰胺‑胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸加入盐酸和N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在20℃‑60℃下反应3‑10天，得到末端含有色氨酸基团的化合物；对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥、洗涤、干燥，得到的残留物经高效液相色谱纯化，得到初步纯化的末端含有色氨酸基团的化合物。本发明应用于病毒侵入抑制剂方面，解决现有病毒侵入抑制剂存在的问题，具有制备方法简单、抗病毒效果好、具有广泛抗病毒性的特点。

Description

一种树枝状色氨酸化合物、其制备方法及其作为病毒侵入抑 制剂的应用
技术领域
本发明属于树枝状聚合物合成技术领域，尤其涉及一种树枝状色氨酸化合物、其制备方法及其作为病毒侵入抑制剂的应用。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)等具有破坏性的传染病是主要的全球公共卫生问题之一。目前，常采用方法是抗逆转录病毒疗法，该方法能够改善并改变病毒感染使之转变为可控制的慢性疾病。然而，该方法存在长期副作用、潜伏病毒感染和耐药性的发展等问题，从而削弱了所有临床现有药物的疗效。因此亟需新的抑制剂和抗病毒治疗策略。
已有研究证明含有色氨酸(Trp)基团的化合物由于含有吲哚侧链和游离羧基，是对抗HIV和EV71病毒的抗病毒活性所必需的基团。树枝状大分子是一种多价的、高度分支的大分子化合物，具有以下特点：起始核心可以有一个或多个反应位点且呈点样或具有显著的大小以实现树枝状化合物的最终拓扑结构；分支的重复单元层接到起始核心；功能型的基团可以任意通过连接单元接枝到树枝状大分子的表面。另外，具有特殊结构的树枝状大分子具备天然的生物活性，如抗朊病毒、抗阿尔茨海默病、抗HIV/HSV病毒等。
因此，通过引入树枝状结构，将色氨酸基团进行特有的多价表达，与HIV、EV71和HSV-2等病毒包膜相互作用，从而预防病毒附着在宿主细胞上，对于开发具有广泛抗病毒性的新型病毒侵入抑制剂具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足之处，本发明针对现有病毒侵入抑制剂存在的问题，提出一种制备方法简单、抗病毒效果好、具有广泛抗病毒性的树枝状色氨酸化合物、其制备方法及其作为病毒侵入抑制剂的应用。
为解决所述技术问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提出一种树枝状色氨酸化合物的制备方法，包括以下步骤：
将端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸加入盐酸和N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在20℃-60℃下反应3-10天，得到末端含有色氨酸基团的化合物；
对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥、洗涤、干燥，得到的残留物经高效液相色谱纯化，得到初步纯化的末端含有色氨酸基团的化合物；
将所述初步纯化的末端含有色氨酸基团的化合物溶解在THF溶液中，加入LiOH水溶液，在20℃-60℃下搅拌3-10天，加入甲酸调节pH为2，旋蒸干燥后的残留物经高效液相色谱纯化，得到纯化的树枝状色氨酸化合物。
优选的，所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸的摩尔比为1:4-1:128。
优选的，所述烷基酯化色氨酸选自L-色氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸甲酯盐酸盐、L-色氨酸苯甲酯、D-色氨酸苄酯、Boc-DL-色氨酸、D-色氨酸苄酯盐酸盐、L-色氨酸乙酯盐酸盐、L-色氨酸苄酯盐酸盐、D-色氨酸乙酯盐酸盐中的至少一种。
优选的，所述烷基酯化色氨酸选自L-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸甲酯盐酸盐中的至少一种。
优选的，所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物通过以下方法制备得到：
将聚酰胺-胺树枝状化合物和酸酐分别溶解在二甲基亚砜中，将溶有聚酰胺-胺树枝状化合物的二甲基亚砜溶液滴加到溶有酸酐的二甲基亚砜溶液中，于40℃-80℃下反应2-10天，得到反应液；
将所述反应液滴加到5-20倍体积的丙酮中沉淀，洗涤，去离子水溶解透析2-5天，冻干，即得到所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物。
优选的，所述聚酰胺-胺树枝状化合物和所述酸酐的摩尔比为1:4-1:128。
优选的，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、辛酸酐、丁二酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、柠康酸酐、戊二酸酐、联苯酸酐、马来酸酐中的至少一种。
优选的，所述酸酐选自乙酸酐、丁二酸酐、马来酸酐、苯甲酸酐中的至少一种。
本发明还提供一种以上任一技术方案所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法制备得到的树枝状色氨酸化合物。
本发明还提供上述技术方案所述的树枝状色氨酸化合物作为病毒侵入抑制剂的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明提供一种树枝状色氨酸化合物的制备方法，采用烷基酯化色氨酸作为原料，反应周期短、生产工艺简单、成本低、可满足工业化大规模生产；
2、本发明提供一种树枝状色氨酸化合物，完美的保留了树枝状结构以及色氨酸基团；
3、本发明提供树枝状色氨酸化合物作为病毒侵入抑制剂的应用，具有广泛抗病毒性。
具体实施方式
下面将对本发明具体实施例中的技术方案进行详细、完整的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明总的技术方案的部分具体实施方式，而非全部的实施方式。基于本发明的总的构思，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都落于本发明保护的范围。
本发明提出一种树枝状色氨酸化合物的制备方法，包括以下步骤：
将端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸加入盐酸和N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在20℃-60℃下反应3-10天，得到末端含有色氨酸基团的化合物；
对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥、洗涤、干燥，得到的残留物经高效液相色谱纯化，得到初步纯化的末端含有色氨酸基团的化合物；
将所述初步纯化的末端含有色氨酸基团的化合物溶解在THF溶液中，加入LiOH水溶液，在20℃-60℃下搅拌3-10天，加入甲酸调节pH为2，旋蒸干燥后的残留物经高效液相色谱纯化，得到纯化的树枝状色氨酸化合物。
传统的色氨酸与树枝状大分子化合物反应多采用三甲基氯硅烷与氨基酸反应制备色氨酸甲酯盐酸盐，步骤复杂，而且成本高。该实施例提供了一种树枝状色氨酸化合物的制备方法，以烷基酯化色氨酸作为原料，反应周期短、生产工艺简单、成本低、可满足工业化大规模生产。需要说明的是，对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥、洗涤、干燥具体包括以下过程：对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥，将残渣溶解在二氯甲烷中用柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤。其中，本实施例所限定的高效液相色谱纯化所采用的反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。
在一优选实施例中，所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸的摩尔比为1:4-1:128。本实施例具体限定了端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸的摩尔比，原因在于，在该范围内可有效促使二者反应生成本发明所保护的末端含色氨酸基团的树枝状聚合物。可以理解的是，树枝状聚合物与烷基酯化色氨酸的摩尔比还可以为1:16、1:32、1:64及其范围内的任意点值比，本领域技术人员可根据实际需求在上述范围内进行选择。
在一优选实施例中，所述烷基酯化色氨酸选自L-色氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸甲酯盐酸盐、L-色氨酸苯甲酯、D-色氨酸苄酯、Boc-DL-色氨酸、D-色氨酸苄酯盐酸盐、L-色氨酸乙酯盐酸盐、L-色氨酸苄酯盐酸盐、D-色氨酸乙酯盐酸盐中的至少一种。对于本实施例所限定的烷基酯化色氨酸的种类，还可以是本领域技术人员在本领域合理选择的其他物质。
在一优选实施例中，所述烷基酯化色氨酸选自L-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸甲酯盐酸盐中的至少一种。该实施例进一步限定了烷基酯化色氨酸的种类，原因在于，L-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸甲酯盐酸盐是市面上最常见的商品化单体,并且价格合适,反应活性高。
在一优选实施例中，所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物通过以下方法制备得到：
将聚酰胺-胺树枝状化合物和酸酐分别溶解在二甲基亚砜中，将溶有聚酰胺-胺树枝状化合物的二甲基亚砜溶液滴加到溶有酸酐的二甲基亚砜溶液中，于40℃-80℃下反应2-10天，得到反应液；
将所述反应液滴加到5-20倍体积的丙酮中沉淀，洗涤，去离子水溶解透析2-5天，冻干，即得到所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物。该实施例直接采用市面上商业化的单体作为原料，通过迈克尔加成、羧基与氨基反应、以及酯交换等简便的化学反应，制备得到端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物，反应周期短、生产工艺简单、成本低、可满足工业化大规模生产。该实施例制备得到的端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物结构上具有树枝状的分子结构以及大量的含羧基官能团，可以溶于水，可广泛应用于生物医药、涂料固化、纤维染色助剂以及颜料分散助剂中。
在一优选实施例中，所述聚酰胺-胺树枝状化合物和所述酸酐的摩尔比为1:4-1:128。该实施例具体限定了聚酰胺-胺树枝状化合物和所述酸酐的摩尔比，原因在于，在以上范围内，可有效促使二者反应生成本申请所保护的末端含羧基的树枝状聚合物。可以理解的是，PAMAM与酸酐的摩尔比还可以为1:16、1:32、1:64及其范围内的任意点值比，本领域技术人员可根据实际需求在上述范围内进行选择。
在一优选实施例中，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、辛酸酐、丁二酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、柠康酸酐、戊二酸酐、联苯酸酐、马来酸酐中的至少一种。可以理解的是，本实施例所列举的酸酐并不局限于上述所列举的，还可以为本领域技术人员在本领域合理选择的其它物质。
在一优选实施例中，所述酸酐选自乙酸酐、丁二酸酐、马来酸酐、苯甲酸酐中的至少一种。该实施例进一步限定了酸酐的种类，原因在于，乙酸酐、丁二酸酐、马来酸酐、苯甲酸酐是市面上最常见的商品化单体,并且价格合适,反应活性高。
本发明还提供一种以上任一技术方案所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法制备得到的树枝状色氨酸化合物。该实施例所提供的树枝状色氨酸化合物完美的保留了树枝状结构以及色氨酸基团，需要说明的是，本发明技术方案首先制备得到具有明确树枝状结构的中间体(端羧基树枝状聚合物)，然后再通过对树枝状大分子末端修饰，将色氨酸基团接枝到树枝状大分子表面，完美的保留了树枝状结构和色氨酸基团，树枝状聚合物提供了众多活性位点用于接枝色氨酸基团，使得制备得到的树枝状色氨酸化合物保留了大量色氨酸基团。
本发明还提供上述技术方案所述的树枝状色氨酸化合物作为病毒侵入抑制剂的应用。病毒侵入抑制剂是通过抑制HIV病毒、人流感病毒等多种病毒株对宿主细胞的侵入，降低细胞被病毒感染的几率，从而达到抗病毒活性。本实施例提供的包含树枝状色氨酸化合物的病毒侵入抑制剂，含有大量的吲哚侧链和游离羧基，能够与病毒包膜相互作用，从而达到对抗病毒活性的作用。
作为一优选实施例中，所述的树枝状色氨酸化合物与次氯酸钠复配作为病毒侵入抑制剂的应用。其中，树枝状色氨酸化合物与次氯酸钠的质量比为9:1。
为了更清楚详细地介绍本发明实施例所提供的树枝状色氨酸化合物、其制备方法及其作为病毒侵入抑制剂的应用，下面将结合具体实施例进行描述。
实施例1
将0.1mol第一代PAMAM与0.4mol丁二酸酐分别溶解在100ml二甲基亚砜(DMSO)中，将PAMAM的DMSO溶液滴加到溶有丁二酸酐的DMSO溶液中，于40℃下反应2天；将反应液滴加到10倍体积的丙酮中沉淀，再用丙酮洗涤3遍后，去离子水溶解透析2天冻干即可，得到端羧基树枝状聚合物1，其产率为93％。
实施例2
将0.1mol第二代PAMAM与1.6mol丁二酸酐分别溶解在100ml DMSO中，将PAMAM的DMSO溶液滴加到溶有丁二酸酐的DMSO溶液中，于40℃下反应3天；将反应液滴加到10倍体积的丙酮中沉淀，再用丙酮洗涤3遍后，去离子水溶解透析2天冻干即可，得到端羧基树枝状聚合物2，其产率为94％。
实施例3
将0.1mol第二代PAMAM与1.6mol苯甲酸酐分别溶解在100ml DMSO中，将PAMAM的DMSO溶液滴加到溶有苯甲酸酐的DMSO溶液中，于50℃下反应3天；将反应液滴加到10倍体积的丙酮中沉淀，再用丙酮洗涤3遍后，去离子水溶解透析2天冻干即可，得到端羧基树枝状聚合物3，其产率为87％。
下面将示例性说明利用实施例1-3以所得到的端羧基树枝状聚合物1-3做为原料，进一步与烷基化色氨酸进行反应，得到树枝状色氨酸化合物及其做为抗病毒试剂的使用。
实施例4
1)将0.1mol端羧基树枝状聚合物1置于三口烧瓶中，溶解在100ml含有盐酸的(N,N-二甲基甲酰胺)DMF溶液中，加入0.4mol L-色氨酸甲酯盐酸盐，在20℃下反应3天得到末端含有色氨酸基团的化合物，经过旋蒸干燥，将残渣溶解在100ml二氯甲烷中并用柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤。有机相在无水状态下用Na2SO4干燥过滤，旋蒸干燥。残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。
2)色氨酸末端甲酯的脱保护：将含有相应的甲酯衍生物溶解在100ml THF溶液中，加入20ml LiOH水溶液，在20℃下搅拌3天。然后加入甲酸调节pH为2，旋蒸干燥后的残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。经过纯化得到树枝状色氨酸化合物1，产率为87％。
实施例5
1)将0.1mol端羧基树枝状聚合物2置于三口烧瓶中，溶解在100ml含有盐酸的DMF溶液中，加入1.6mol L-色氨酸乙酯盐酸盐，在20℃下反应3天得到末端含有色氨酸基团的化合物，经过旋蒸干燥，将残渣溶解在100ml二氯甲烷中并用柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤。有机相在无水状态下用Na2SO4干燥过滤，旋蒸干燥。残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。
2)色氨酸末端甲酯的脱保护：将含有相应的甲酯衍生物溶解在100ml THF溶液中，加入20ml LiOH水溶液，在20℃下搅拌3天。然后加入甲酸调节pH为2，旋蒸干燥后的残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。经过纯化得到树枝状色氨酸化合物2，产率为82％。
实施例6
1)将0.1mol端羧基树枝状聚合物3置于三口烧瓶中，溶解在100ml含有盐酸的DMF溶液中，加入1.6mol L-色氨酸苯甲酯，在20℃下反应3天得到末端含有色氨酸基团的化合物，经过旋蒸干燥，将残渣溶解在100ml二氯甲烷中并用柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤。有机相在无水状态下用Na2SO4干燥过滤，旋蒸干燥。残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。
2)色氨酸末端甲酯的脱保护：将含有相应的甲酯衍生物溶解在100ml THF溶液中，加入20ml LiOH水溶液，在20℃下搅拌3天。然后加入甲酸调节pH为2，旋蒸干燥后的残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。经过纯化得到树枝状色氨酸化合物3，产率为76％。
对比例1
1)将0.1mol丁二酸置于三口烧瓶中，溶解在100ml含有盐酸的DMF溶液中，加入0.2mol色氨酸甲酯盐酸盐，在20℃下反应3天得到末端含有色氨酸基团的化合物，经过旋蒸干燥，将残渣溶解在100ml二氯甲烷中并用柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤。有机相在无水状态下用Na2SO4干燥过滤，旋蒸干燥。残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。
2)色氨酸末端甲酯的脱保护：将含有相应的甲酯衍生物溶解在100ml THF溶液中，加入20ml LiOH水溶液，在20℃下搅拌3天。然后加入甲酸调节pH为2，旋蒸干燥后的残留物经高效液相色谱(HPFC)纯化，反相纯化系统用水/乙腈(100:0至0:100)为洗脱液。经过纯化得到色氨酸化合物对比物1，产率为88％。
试验抗病毒活性
在HIV病毒被置于用细胞培养48小时之前1-2小时加入树枝状色氨酸化合物，试验抗病毒活性，实验结果如表1。
表1抗病毒活性实验结果
化合物 EC50(ug/ml) 抗病毒指数
树枝状色氨酸化合物1 0.8235 2543
树枝状色氨酸化合物2 0.5659 1180
树枝状色氨酸化合物3 0.7781 1212
色氨酸化合物1 1.3256 7953
树枝状色氨酸化合物1+次氯酸钠(10％) 0.7625 1131
树枝状色氨酸化合物2+次氯酸钠(10％) 0.4596 929
树枝状色氨酸化合物3+次氯酸钠(10％) 0.6929 1735
EC50＝减少50％病毒噬斑的抑制浓度
由表1可见，对比常见的色氨酸化合物，具有树枝状结构的色氨酸化合物具有良好的抗病毒活性，尤其与次氯酸钠复配后，能进一步提高抗病毒活性。

Claims (9)

1.一种树枝状色氨酸化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸加入盐酸和N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在20℃-60℃下反应3-10天，得到末端含有色氨酸基团的化合物；
对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥、洗涤、干燥，得到的残留物经高效液相色谱纯化，得到初步纯化的末端含有色氨酸基团的化合物；
将所述初步纯化的末端含有色氨酸基团的化合物溶解在THF溶液中，加入LiOH水溶液，在20℃-60℃下搅拌3-10天，加入甲酸调节pH为2，旋蒸干燥后的残留物经高效液相色谱纯化，得到纯化的树枝状色氨酸化合物;
所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物与烷基酯化色氨酸的摩尔比为1:4-1:128；
对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥、洗涤、干燥具体包括以下过程：对上述末端含有色氨酸基团的化合物进行旋蒸干燥，将残渣溶解在二氯甲烷中用柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤。
2.根据权利要求1所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法，其特征在于，所述烷基酯化色氨酸选自L-色氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸甲酯盐酸盐、L-色氨酸苯甲酯、D-色氨酸苄酯、D-色氨酸苄酯盐酸盐、L-色氨酸乙酯盐酸盐、L-色氨酸苄酯盐酸盐、D-色氨酸乙酯盐酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法，其特征在于，所述烷基酯化色氨酸选自L-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸甲酯盐酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法，其特征在于，所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物通过以下方法制备得到：
将聚酰胺-胺树枝状化合物和酸酐分别溶解在二甲基亚砜中，将溶有聚酰胺-胺树枝状化合物的二甲基亚砜溶液滴加到溶有酸酐的二甲基亚砜溶液中，于40℃-80℃下反应2-10天，得到反应液；
将所述反应液滴加到5-20倍体积的丙酮中沉淀，洗涤，去离子水溶解透析2-5天，冻干，即得到所述端羧基聚酰胺-胺树枝状化合物。
5.根据权利要求4所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法，其特征在于，所述聚酰胺-胺树枝状化合物和所述酸酐的摩尔比为1:4-1:128。
6.根据权利要求4所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法，其特征在于，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、辛酸酐、丁二酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、柠康酸酐、戊二酸酐、联苯酸酐、马来酸酐中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法，其特征在于，所述酸酐选自乙酸酐、丁二酸酐、马来酸酐、苯甲酸酐中的至少一种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的树枝状色氨酸化合物的制备方法制备得到的树枝状色氨酸化合物。
9.根据权利要求8所述的树枝状色氨酸化合物在制备病毒侵入抑制剂中的应用。
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