CN1128497A - 在血液的体外循环中防止血液凝固的方法及所应用的抗血栓性药物释放装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将难溶于水的抗血栓药物分散到高分子材料中形成抗血栓性药物释放材料，在血液的体外循环时与血液接触，防止血液凝固的方法。本发明的抗血栓性药物释放装置，是将抗血栓药物置于两端设有血液流入口及流出口的容器内，或是上述容器的至少内壁面是由上述抗血栓性药物释放材料构成。从而由抗血栓性药物释放材料持续地释放出抗血栓性药物，在体外循环时，抗血栓性药物释放材料和血液接触，可防止血液回路中的血液凝固。

Description

在血液的体外循环中防止血液凝固的方法 及所应用的抗血栓性药物释放装置

本发明涉及在血液的体外循环的情况下，防止血液凝固的方法及所应用的抗血栓性药物释放装置。

在以血液透析为中心的体外循环中，主要是以肝素做为抗凝固剂使用。但肝素可以诱发荨麻疹、哮喘、发热等过敏反应，还具有促进脂蛋白、脂肪酶从血管内皮细胞游离从而使得血中的中性脂肪及游离脂肪酸上升、促进骨质疏松、使血小板活化从而使得血小板减少或血小板释放因子上升等等一些副作用。并且对于有出血性病原的患者，还有增加其出血可能性的危险性。

另外，因为肝素是和抗凝血酶III(ATIII)结合而发挥其抗凝血作用，所以对于先天或后天抗凝血酶III减少的患者，就不能充分发挥其抗凝血作用。

另一方面，futhan，FOY等蛋白分解酶阻碍剂可应用于有出血性病原的患者，但其代谢产物是具有很强的生物毒性的胍衍生物，并且有蓄积性，只限于短期使用。并且可强烈地吸附于某些透析膜(PAN膜、AN—69膜)，必须大量给药才能发挥作用，另外还存在发生从活性碳脱吸附等问题。

虽然可以用低分子肝素来代替肝素，缓和上述存在的问题，但也不能完全消除。

另外，以上药物都是通过抑制血液凝固因子来阻止血液的凝固，完全没有考虑体外循环时血小板的活化问题，由于血纤维蛋白—血小板在透析膜上的沉着而使透析率下降，血液回路中血小板减少，血小板释放因子上升。

因此提议用抗血小板制剂做为透析用的抗凝固剂。即，使用水溶性高的前列腺素或其类似物，但为了在血液回路内防止凝血必须大量给药，由此引起血压下降等副作用，还存在缺乏化学稳定性等问题，因此很难单独使用。

另一方面，象ticlopidine、cilostazol等抗血小板制剂，都难溶于水，不能象肝素一样做成注射剂向血液回路内连续给药，只能口服给药。因此(1)必须在开始透析数小时以至于数日前给药。(2)由于是全身给药，为了使血液回路内的药物浓度维持较高水平，必须大量给药，因此也比较容易出现副作用，仅限于少量给药辅助性地减轻血栓，没有实用性。

本发明的主要目的就是为解决上述问题，提供一种使用难溶于水的抗血栓性药物来防止体外循环时血液凝固的方法及其所应用的抗血栓性药物释放装置。

本发明的发明者们为了解决上述课题，对于cilostazol等难溶于水的抗血小板制剂等抗血栓性药物在体外循环时的适应方法进行了种种研究，其结果发现了以下的事实，完成了本发明。即，将上述抗血栓性药物分散于某种高分子材料中，形成抗血栓性药物释放材料，而抗血栓性药物从抗血栓性药物释放材料的释放，可以根据高分子材料的种类、抗血栓性药物的种类、含量、含有方法、高分子材料添加剂的配伍处方而得到控制，使抗血栓性药物释放材料在血液回路中和血液直接接触，在血液中持续释放药物，保持充分的浓度，有效地防止血液回路内血液的凝固。

因此本发明防止血液凝固的方法的特征在于，将难溶于水的抗血栓性药物分散于高分子材料中，形成的抗血栓性药物释放材料在血液体外循环时和血液接触。

上述抗血栓性药物释放材料在体外循环血液回路中的任何部分都可以使用，考虑到药物浓度的关系，在将人体附近的血液取出体外的部分，也就是体外循环开始的部分使用比较好。另外在体外循环系统中，可以使用1个或2个以上的抗血栓性药物释放材料。

本发明中使用的抗血栓性药物释放装置，是设置在体外循环的血液回路内，因此其特征在于，具有分别设置有血液的流入口及流出口的容器及、在上述容器内装有将抗血栓性药物分散到高分子材料中而形成的抗血栓性药物释放材料。

另外，本发明的其他的抗血栓性药物释放装置，其特征在于，分别设置有血液的流入口及流出口的容器的至少其内壁面是由抗血栓性药物释放材料所构成的。这种情况下，容器就成了血液流路的一部分。

〔附图的简单说明〕

图1是本发明的防止血液凝固方法在血液透析用体外循环系统中适用例的说明图。

图2为实施例1中为了评价抗血栓性药物剂的溶出性，其试验装置的概要说明图。

图3为图2中使用的容器的平面图。

图4为实施例4中使用的装有抗血栓性药物释放材料的容器的剖面图。

图5为实施例4中使用的血液透析模型的概要说明图。

图6为使用实施例4中的血液透析模型做出的溶出性试验结果的曲线图。

图7是为了和实施例5中的血液回路相连的容器的剖面图。

图8是表示图7的容器中装有抗血栓性药物释放材料的状态的部分剖面斜视图。

图9是实施例6中制成的，与人心肺用血液回路相连的容器的纵剖面图。

图10为图9所示容器的横剖面图。

上述抗血栓性药物释放材料，是把一种或两种以上的抗血栓性药物均匀地分散到如：聚氯乙烯、乙烯—乙烯醇聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酯、聚碳酸酯、乙酰化纤维素、聚丙烯腈、聚乙烯对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺等高分子材料中，这样就可以持续性地释放抗血栓性药物。

本发明的高分子材料优选使用聚乙烯、乙烯—乙烯醇聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、及乙酰化纤维素。这些高分子材料自身可以做为抗血栓性药物释放材料的主要构成材料来使用，也可以涂在或浸入其他材料(例如织布、合成树脂发泡体等)上使用。另外，这些高分子材料可以单独使用，也可以两种以上组合在一起使用。

很久以来，上述高分子材料使用都是和血液直接接触，证明具有很高的安全性及稳定性。

上述各种高分子材料，只要适合于做抗血栓性药物释放材料，可以使用具有各种物性的物质，例如聚乙烯的平均聚合度为800～8000，而800～4500是最优选的。使用软质聚氯乙烯时，可以加入可塑剂，如苯二甲酸二—2—乙基己酯、苯二甲酸二正癸酯、偏苯三酸三—2—乙基己酯等，还可以添加各种稳定剂、二次可塑剂、润滑剂等。

使用乙烯—乙烯醇聚合物时，乙烯和乙醇的组成比可以根据抗血栓性药物释放材料的使用形态及加工方法来确定，通常乙烯的含量以10～80mol％为最好。如乙烯含量超过80mol％，则和血液的相容性及抗血栓性药物剂的分散性变差，相反，如低于10mol％，则机械强度、耐水性及在下述熔融法中的成型性下降。

当使用聚甲基丙烯酸酯类如聚甲基丙烯酸甲酯时，在下述熔融法中的成型性比较好。

使用聚碳酸酯时，最好使用具有双酚A的碳酸酯构造的聚合物。

使用乙酰化纤维素时，可以使用不同乙酰化程度的纤维素，但从机械强度大这点来考虑，优选使用三乙酰化纤维素。

这些抗血栓性药物释放材料中含有的抗血栓性药物，例如抗血小板剂、抗凝血酶等如下所列，这些可以单独使用也可以2种以上混合使用。

作为上述抗血小板药物有：阿司匹林、吲哚美辛、苯磺唑酮、2—〔4，5—双(4—甲氧苯基)噻唑—2—基〕吡咯—1—乙酸酯、2—甲基—3—(1，4，5，6—四氢化烟酰甘氨基)吡唑啉〔1，5—a〕吡啶、satigrel、d—吲哚布洛芬、潘生丁、cilostazol、1—(环己基甲基)—4—〔4—(2，3—二羟基—2—羰基—1H—咪唑并〔4，5—b〕喹啉—7—基氧代)—1—氧代丁基〕哌嗪；3—甲基—2—(3—哌啶基)—1H—吲哚—1—辛酸、(E)—7—苯基—7—(3—吡啶基)—6—庚烯酸、dazoxiben、(±)—6—(1—咪唑基甲基)—5，6，7，8—四氢化萘—2—羧酸、furegrelate、ozagrel、pimagrel、4—〔2—羟基—5—(1—咪唑基)—2—甲基苄基〕—3，5—二甲基苯甲酸、dazmegrel、midazogrel、(E)—1—〔3—苯基甲氧基)—1—辛烯基〕—1H—咪唑、daltroban、sulotroban、7—〔2a，4 a—(二甲基甲撑)—6β—(2—环戊基—2β—羟乙酰胺)—1a—环己基〕—5(Z)—庚酸、(E)—11—〔2—(5，6—二甲基—1—苯咪唑基)乙撑〕—6，11—二氢二苯并〔b，e〕氧杂七环—2—羧酸钠；vapiprost、噻氯吡啶、clopidgrel、beroprost、iloprost、5—{(IR，6S，7S，8R)—8—羟基—7—〔3S)—3—羟基—4，4—二甲基—1，6—)壬二烯基〕—顺式—二环〔4，3，0〕—酮—2—烯—3—基〕}—3—氧杂戊酸、5—{(1S，5S，6R，7R)—7—羟基—6—〔(E)—(S)—3—羟基—1—辛烯基〕二环〔3，3，0〕八—2—烯—3—基}戊酸甲酯。

作为上述抗凝血酶例如有：argatroban、(2S)—2—〔4—〔〔(3S)—1—乙酰亚胺基—3—吡烙烷基〕氧代〕苯基〕—3—(7—脒基—2—萘基)—丙烯酸。

其他的抗血栓性药物例如有：华法令、己酮可可碱、异博定、硫氮草酮、(—)—正—3—乙酰氧基—5—〔2—(二甲氨基)乙基〕—2，3—二氢—8—甲基—2—(4—甲基苯基)—1，5—苯二氮杂草—4—(5H)—酮。

在这些抗血栓性药物中，本发明优选使用ciloslazol、潘生丁、阿斯匹林、satigrel。

上述高分子材料中抗血栓性药物的含量是，相对于高分子材料100重量单位，抗血栓性药物为0.01～150重量单位，优选为0.1～100重量单位。如抗血栓性药物的含量超过这个范围，则成形性变差，既使可以成形，物理性质也下降，没有实际意义。另外，如抗血栓性药物的含量低于此范围，则难以控制药物的释放，不能有效地防止凝血，失去了药物的添加作用。在上述范围内，通过调节抗血栓性药物的含量，可以控制药物的释放量。

含有抗血栓性药物的释放材料的形状有膜状、线状、颗粒状、管状。为膜状时根据其厚度、表面积，线状时根据其长度、粗细，颗粒状时根据颗粒形状、表面积，粒子径，以及为管状时根据厚度、表面积等等的种种变化，来控制抗血栓性药物的释放性。在抗血栓性药物释放材料的表面进行轧纹整理，可以增加其释放性能。如果把两种以上不同形状或加工方法的抗血栓性药物释放材料组合在一起，就能更细微地控制其释放性能。

本发明中抗血栓性药物释放材料的代表性的制造方法有溶液法及熔融法。溶液法就是将上述高分子材料和抗血栓性药物均匀地溶解在溶剂中，然后除去溶剂，就得到了抗血栓性药物释放材料。这些溶剂有：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环己酮、四氢呋喃、二氧杂环己烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、氯乙烯、甲基乙基酮、丙酮、乙醇、异丙醇、2，2，2—三氟乙醇、1，1，1，3，3，3—六氟—2—丙醇、以及由两种或两利以上这些溶剂组成的混合溶剂。其中，对于聚氯乙烯优选用1，1，1，3，3，3—六氟—2—丙醇，对于聚碳酸酯、聚丙烯酸酯及乙酰化纤维素优选用氯仿、氯乙烯及1，2—二氯乙烷，不但溶解性好，也容易除去。

所使用的高分子材料，最好预先用索氏萃取等方法，除去高分子材料中的杂质。然后充分干燥，完全除去高分子材料中的水分。

将溶解了上述各成分的溶液流淌延展在玻璃板上，或是押成管状，或是涂在其他构造物上或将构造物浸渍于其中，除去溶剂，即可成形。这样就可以形成膜状、管状，可以进行涂层。除去溶剂可用风干、减压加热干燥、和凝固液进行相分离等方法。上述凝固液，使用的高分子材料的不良溶剂有水、甲醇、乙醇、丁醇等醇类及丙酮等酮类。这种情况下，在高分子材料凝固时，要极力避免抗血栓性药物从凝固液中溶出。为此优选把能降低抗血栓性药物溶解能力的溶剂(例如甘油等)和高分子材料的不良溶剂混合，将高分子材料和其中的抗血栓性药物同时凝固。

用溶液法在形成管状的抗血栓性药物释放材料时，将上述各成分溶解在溶剂中，涂在合适的棒心的表面，使干燥成形为管状，将其从棒心上拔出。另外，其他的方法还有将上述溶液涂在棒心表面，然后奖其浸渍在凝固液中，再从棒心上拔出，干燥；或者将上述溶液在凝固液中挤押成中空状，干燥即可制得。

另外，将抗血栓性药物释放材料做成膜状其方法例如有，将溶液流淌延展在玻璃板上，然后干燥除去溶剂的方法；或是将溶液直接涂层在织物、编织物、无纺布等上面(或将织物、编织物、无纺布浸渍在溶液中)除去溶剂，加工成膜状的方法等。然后进一步将已有的膜用浸渍法、喷雾法进引涂层制造。还可以将由1种高分子材料制成的膜，再涂上其他的高分子材料，形成多层构造。

应用溶液法时，抗血栓性药物从成形品中的释放速度，可通过上述高分子材料中抗血栓性药物的含量、高分子材料的种类、除去溶剂的方法(如常压或减压下干燥、或使用凝固液进行凝固)等的变化来控制。特别是对于聚氯乙烯，当使用软质聚氯乙烯时，可通过配合加入可塑剂、稳定剂、二次可塑剂、润滑剂等添加剂来控制其释放速度。在涂层时，反复涂层多次，可通过改变每次抗血栓性药物的含量、高分子材料的种类等条件，来更细微地控制其释放。

溶液法特别适用于对热不稳定的抗血栓性药物。

所谓熔融法就是将高分子材料熔融、成形而得到抗血栓性药物释放材料。熔融必须是在不分解抗血栓性药物的前提下，将其均匀地分散到高分子材料中。为此必须选择适当的药物及高分子材料，使得高分子材料在药物分解温度以下的温度就可熔融。并且熔融及成形的操作有必要在惰性气体环境下进行，以防止药物及高分子材料的氧化。从成形的稳定性、药物及高分子材料的稳定性来考虑，要尽可能地除去高分子材料中的水分。

在熔融法中可以采用各种成形法，例如利用挤押成形制成管状、薄片状、线状等的成形物，通过注射模塑成形制成具有复杂构造的成形物。

在应用熔融法时，抗血栓性药物从成形物中的释放，可通过高分子材料药物的含量、高分子材料的种类等的变化来控制。特别是在使用聚氯乙烯时，同溶液法一样，可通过配合加入可塑剂、稳定剂、二次可塑剂、润滑剂等添加剂来控制药物的释放性能。进行多层(多色)成形时，通过使各层(部分)的抗血栓性药物的含量种类、高分子材料的种类等变化，可以赋与作为抗血栓性药物释放材料所必要的物性，同时，也使其只在必要的部分具有抗凝血性，从而能够更细微地控制释放。

本发明中抗血栓性药物释放装置的容器，是将适当的高分子材料成形而得到的。能够使用的高分子材料，只要卫生上没有问题，所有的高分子材料都可以使用，如聚乙烯，聚丙烯、聚氯乙烯、聚4—甲基—1—戊烯、聚碳酸酯等。成形方法可以从吹制法、注射模塑成形法等通常的塑料加工品的成形方法中任意选择。

容器中抗血栓性药物释放材料的量，可根据所需的抗血栓性药物释放量(速度)及患者的状态进行任意地调整。通常，容器中抗血栓性药物的量为1～1000mg，优选在10～500mg范围内。

容器也可以使用抗血栓性药物释放材料成形制得。此时，既使容器内未装有抗血栓性药物释放材料，从容器的里面也可以释放出抗血栓性药物。从而，这种情况下，容器就构成了血液回路的一部分。另外，也可以将抗血性药物释放材料涂层在由上述通常由高分子材料成形得到的容器的内表面上，也可以再在该容器内装入抗血检性药物释放材料。此时，抗血栓性药物的含量最好与对应于上述高分子材料的抗血栓性药物的含量相同。

本发明的容器优选与血液回路简单连接，通过改变在容器的血液流入口及流出口处形成的连接部的形状，可以连接在血液回路的任意位置。

适用于本发明的体外循环有血液透析、血液过滤、血液透析过滤、血浆分离等血液净化方法，或是用人造心肺做开心术、肝脏手术等的外科手术时的体外循环。例如在血液净化方法中，血小板沉着在分离膜上引起凝血及残血。以及透析作用下降，既使是在使用肝素的情况下，具有不同抗凝机理的本发明也是特别有效的。在开心手术的体外回路中，使用抗血栓性药物cilostazol、潘生丁时，所释放的药物不仅具有抗凝血作用，还具有扩张血管的作用，通过controlled shock作用，可以改善末梢组织的循环功能障碍。

图1为本发明在血液透析用体外系统中应用例的图示说明。在图1所示的体外循环系统中，从患者1流出的血液在回路2中沿着血液的流动方向，分别通过抗血栓性药物释放装置3、血液泵4(滚轮泵)、滴液容器5、透析器6及滴液容器7。

通过血液泵4从患者1体内引出的血液，首先通过抗血栓性药物释放装置3，此时向血液中释放足够浓度的药物，防止凝血，在这种状态下，血液通过血液泵4、滴液容器5，调整流量，送入透析器6，进行透析。接着通过滴液容器7返回患者体内。

这样，一定量的难溶于水的抗血栓性药物从抗血栓性药物释放装置3释放到血液回路2内，这些抗血栓性药物既使从血液回路2流入患者1的体内，和为了达到有效浓度而必须大量给药的口服全身给药相比，患者1体内的抗血栓性药物浓度只保持很低的水平。为此，本发明的方法能够很有效地避免副作用产生的危险性。

本发明的方法，除了血液的人工透析之外，还适用于血液过滤、血液过滤透析、人造心肺等种种血液回路中。

根据本发明，可将难溶于水的抗血栓性药物分散到特定的高分子材料中，形成的抗血栓性药物释放材料能持续地释放出抗血栓性药物。这种抗血栓性药物释放材料在体外循环系统中，和血液直接接触，可有效防止血液回路内的血液凝固。

实施例1

(1)采用熔融法将cilostazol均匀地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，制成抗血栓性药物释放材料(薄膜)

将乙烯—乙烯醇聚合物(日本合成化学工业(株)制的soarnol AT4403在分析粉碎机(日本理化学机械(株)，R—8型)中粉碎，过筛，取125μm～50μm的粉碎物。将一定量的cilostazol加入到上述粉碎物中，制成干混物，用试验用桌上热压机(东洋精机(株)制)在180℃下热压2分钟，制成厚度为100μm的薄膜。其中的cilostazol的含量为10重量％

(2)抗血栓性药物溶出试验

将上述得到的薄膜500mg放入聚氯乙烯制容器中，用血清白蛋白以5容量％的浓度加入到生理盐水(PH7.4)中，代替血液做为溶出液，进行溶出性的评价，即如图2所示该装置为，将装有一定量的薄膜10的容器11的前端部11a置于以恒温水槽15维持温度在37℃的添加有血清白蛋白的生理食盐水12中，容器11的后端流出口11b和聚氯乙烯制的输送管13相连，使滚轮泵14旋转，吸入上述生理盐水12，通过容器11内，经过输送管13排出。此装置整体的设计为实际血液透析的1/2.5。图3为装有图2中使用的薄膜10的容器11。

对从输送管13后端流出的添加有血清白蛋白的生理盐水12，每隔5分钟，通过接收器16取样，测定添加有血清白蛋白的生理盐水12中的cilostazol的浓度。其结果为，从试验开始到经过5个小时的所有取样点的添加有血清白蛋白的生理盐水中的cilostazol浓度，都超过了具有充分抗凝作用的必要有效浓度(1.1μg/ml)。实施例2：

(1)采用溶液法将cilostazol均匀地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，制成抗血栓性药物释放材料

将乙烯—乙烯醇聚合物(日本合成化学工业(株)制的soarnol 3825N)720mg及cilostazol 80mg在1，1，1，3，3，3—六氟—2—丙醇20ml中溶解后，在玻璃板上流淌延展，室温干燥，然后用真空干燥机在40℃真空干燥，得到厚度约50μm的无色透明薄膜。其中cilostazol的含量为10重量％。

(2)抗血栓性药物溶出试验

将得到的薄膜，同实施例1中的(2)一样进行溶出性评价。其结果为，从试验开始经过5小时的所有取样点的添加有血清白蛋白的生理盐水中的cilostazol的浓度，都超过了具有充分抗凝作用的必要有效浓度(1.1μg/ml)。

实施例3：

(1)采用溶液法将cilostazol均匀地分散到三乙酰基纤维素中，制成抗血栓性药物释放材料(薄膜)

将三乙酰基纤维素(Aldrich社制)0.9g和cilostazol 0.1g溶解在氯仿25ml中，在玻璃板上流淌延展，室温下干燥12小时，然后用真空干燥机在40℃真空干燥，制成厚度约50μm的无色透明薄膜。其中的cilostazol的含量为10％重量。

(2)抗血栓性药物溶出试验

用得到的薄膜，用与实施例1(2)同样的方法进行溶出性评价。其结果为，从试验开始经过5小时的所有取样点的添加有血清白蛋白的生理盐水中的cilostazol的浓度，都超过了具有充分抗凝作用的必要有效浓度(1.1μg/ml)。

实施例4：

(1)采用熔融法将cilostazol均匀地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，制成抗血栓性药物释放材料(薄膜)

将乙烯—乙烯醇聚合物(日本合成化学工业(株)制的soarnol AT4403)90g及cilostazol(大塚制药(株)制)10g，通过小型混炼挤押机(CSI社制的CSI194A MAX MIXINGEXTRUDER)，使用绞线模具(stranddie)在氮气环境下180℃下混练挤押，之后立即用试验用桌上热压机(东洋精机社制)进行热压，制成厚度约100μm的乙烯—乙烯醇聚合物薄膜。其中cilostazol含量为10重量％。

(2)抗血栓性药物溶出试验。

首先如图4所示，将由上述(1)得到的抗血栓性药物释放薄膜30插入到聚氯乙烯制的容器31内(薄膜30的装入量：500mg)。然后使用图5所示的透析模型，对抗血栓性药物的溶出性进行评价。在图5的透析模型中，将血清白蛋白以5重量％的浓度加入到生理盐水(PH7.4)中，用来代替血液，将此生理盐水加入到锥形瓶32中，置于恒温槽33中，维持温度为37℃，该生理盐水通过容器31、滚轮泵34、滴液容器35，在透析器36(AsahiMedical社制，AM—SD—06M)中透析后，经过另外的滴水容器37后，再返回到锥形瓶32中，形成循环回路(上述生理盐水的循环速度：40ml/分)。另外，在透析器36中流过温度保持在37℃的透析液38(流量200ml/分)。

为了研究其溶出性，对锥形瓶32内的(a)、通过透析器36前的(b)及通过透析器后的(c)的生理盐水及通过透析器36后的透析液排出口(d)的透析液，从循环开始到经过1个小时每隔10分钟，经过1～3小时每隔30分钟，经过3～5小时每隔1小时，分别取样2ml，测定各试液中cilostazol的浓度。其结果如图6所示。

由图6可以看出，同血液一样，添加了血清白蛋白的生理盐水在体外循环时，从容器31中的薄膜30中持续释放出有效浓度(1.1μg/ml)以上的cilostazol，由此可以知道，在实际透析时的血液回路中也具有很高的抗凝固作用。

实施例5：

(血液透析、血液过滤、血液透析过滤用的体外循环系统的制作)

(1)容器的制造

制作图7所示容器20，容器20是由用聚丙烯在注射模塑成形机中成形的本体21及盖22组成。容器20的血液流入口20a和聚氯乙烯制的管23连接，该管23的前端再和人工透析时做为血液通道用的插管24(fistula)及一次接触(one touch)既可连接的聚丙烯制的连接管25相连接。另外，容器20的血液流出口20b和血液回路的前端部26可以直接连接。

(2)将cilostazol均匀地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，制成抗血栓性药物释放材料

将乙烯—乙烯醇聚合物(KURARAY(株)制，Eval ES—G、110A)180g及cilostazol 20g在CSI公司制的混练挤押装置中用薄膜模具挤押，制成厚度约100μm的薄膜，然后在加热滚筒中，制成褶裥构造，并进行轧纹加工，制成含有cilostazol的乙烯—乙烯醇聚合物薄膜。其中cilostazol的含量为10重量％。

(3)血液体外循环系统的制作

如图8所示，将1g由上述(2)得到的薄膜27(相当于cilostazol 10mg)置于容器20内，用超声波封口器将容器20的本体21和盖22粘合为一体，将整体灭菌。将其连接到如图1所示的血液循环系统中使用。此时薄膜27的量可以根据患者的状态任意调整。另外，可以将多个容器20并联或串联使用。

实施例6

(人造心肺用血液循环系统的制作)

(1)容器的制作

制作如图9及图10所示容器28。该容器28，在两端分别设置血液流入口28a及流出口28b，并且在本体的里面设有多个凸缘(rib)29。使用聚丙烯通过注射模塑成形机成形。凸缘29可以防止因容器28内装有的抗血栓性药物释放材料附着在器壁内面而引起药物释放效果下降。

(2)将cilostazol均匀地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，制成抗血栓性药物释放材料

与实施例4(2)相同，制成作为抗血栓性药物释放材料的薄膜。

(3)血液体外循环系统的制作

将由上述(2)得到的薄膜1g(相当于cilostazol 100mg)，置于由上述(1)制得的容器28内，超声波密封后，将全体灭菌。将其装入在人造心肺用血液循环回路中从体内的出血流路内，通过血液泵使血液经过容器28送入人造肺。另外，通过人造肺供氧的血液，流出人造肺后，通过供血流路，返回体内的心脏内。此时，抗血栓性药物释放材料的量可根据患者状态任意调整。另外，可以将多个容器28并联或串联使用。

Claims (8)

1.在血液的体外循环中防止血液凝固的方法，其特征在于，将难溶于水的抗血栓性药物分散到高分子材料中，形成抗血栓性药物释放材料，在血液的体外循环时使之与血液接触。

2.根据权利要求1中记载的防止血液凝固的方法，其中上述抗血栓性药物释放材料，在人体附近的开始体外循环的部分或其附近与血液接触。

3.根据权利要求1或2中记载的防止血液凝固的方法，其中上述抗血栓性药物为cilostazol。

4.根据权利要求3中记载的防止血液凝固的方法，其中上述高分子材料为乙烯—乙烯醇共聚物。

5.一种在体外循环的血液回路中设置的抗血栓性药物释放装置，其特征在于，具有分别设有血液流入口及流出口的容器及、置于上述容器内的由抗血栓性药物分散于高分子材料中而形成的抗血栓性药物释放材料。

6.一种在体外循环的血液回路中设置的抗血栓性药物释放装置，其特征在于，分别设有血液流入口及流出口的容器，至少其内壁面是由抗血栓性药物分散于高分子材料中形成的抗血栓性药物释放材料构成。

7.根据权利要求5或6中记载的抗血栓性药物释放装置，其中上述抗血栓性药物为cilostazol。

8.根据权利要求7中记载的抗血栓性药物释放装置，其中上述高分子材料为乙烯—乙烯醇共聚物。

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