WO1995031228A1

WO1995031228A1 - Procede pour inhiber la coagulation du sang lors de l'etablissement d'une circulation sanguine extracorporelle et dispositif de liberation d'un medicament antithrombotique utilise dans ce procede

Info

Publication number: WO1995031228A1
Application number: PCT/JP1995/000917
Authority: WO
Inventors: Seiichiro Iguchi; Rika Higashino; Minoru Yamato; Hiroaki Yamamoto; Masatoshi Inai
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-05-17
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 1995-11-23
Also published as: CN1128497A; JP3310675B2; AU2420095A; CA2165443A1; EP0704223A1; KR960703630A

Description

明細書

血液の体外循環における血液凝固阻止方法とそれに用いられる抗血栓性薬剤放 ili装置

技術分野

本発明は、血液の体外循環における血液凝固阻止方法とそれに用いられる抗血拴性薬剤放出装置に関する。

背景技術

血液透析を中心とする体外循環においては、主として、へパリンが抗凝固剤として用いられる。しかしへパリンには、じんま疹、喘息発作、発熱などのアレルギ一反応の誘発、血管内皮細胞からのリポプロティン · リパーゼの遊離促進による血中の中性脂肪および遊離脂肪酸の上昇、骨粗鬆症の促進、血小板の活性化による血小板の減少と血小板放出因子の上昇等の副作用が問題となつている。また、出血性素因のある患者には出血傾向を助長する危険性がある。

さらに、へパリンはアンチトロンビン II (ATI) と結合して抗凝固作用を発揮するため、先天的或いは後天的にアンチトロンビンの減少している患者では効果が充分に発揮されない等の問題がある。

—方、フザン、 F OYなどの蛋白分解酵素阻害剤が出血性素因のある患者に用いられるカ、代謝産物が生体毒性の強いグァニジン誘導体であることに加えて、蓄積性もみられ、短期使用に限定される。また、ある種の透析膜（P AN膜、 A N— 6 9膜）には強度に吸着され、効果を発揮するには大量投与を必要とする。さらに、活性炭からの脱着現象がおこるなどの.問題点がある。

また、へパリンに代えて低分子へパリンが用いられている力上記へパリンの問題点を緩和するものの、完全には解消するものではない。

また、以上の薬剤はレ、ずれも血液凝固因子の抑制により血液凝固を阻止するため、体外循環時の血小板活性化については全く考慮されておらず、透析膜へのフイブリン一血小板沈着による透析効率の低下、血液回路中での血小板の減少、血小板放出因子の上昇などがおこる。

これに対して抗血小板剤を透析用の抗凝固剤として用いる方法も提案されている。即ち、水溶性の高いプロスタグランディンやその類似体の使用が試みられている力、血液回路内で凝血を阻止するために大量投与が必要であり、そのため血圧低下等の副作用が強力であり、また化学的安定性が乏しいなどの問題点があり単独では使用が困難である。

—方、チクロビジン、シロス夕ブール等の抗血小板剤は、いずれも水に難溶性で、へパリンのように注射剤として血液回路内に連続投与することが困難であるため、経口投与によらざるを得なかった。そのため、（1) 透析を開始する数時間乃至数日前に投与を行う必要がある、（2) 全身投与であるため血液回路内での薬物濃度を高めるには大量投与を必要とし、それゆえ副作用が発現しやすいといつた問題があり、少量投与での補助的な血栓軽減にとどまり実用的ではない。 · 本発明の主たる目的は、上述の問題点を解決し、水に難溶性の抗血栓性薬剤を使用して体外循環時の血液凝固を阻止する方法とそれに用いる抗血栓性薬剤放出装置を提供することである。

発明の開示

本発明者らは前記課題を解決すベく、シロス夕ゾ一ルなどの水に難溶性の抗血小板剤等の抗血栓性薬剤の体外循環への適応方法について種々の検討を行った結果、以下の事実を見出し、本発明を完成するに到った。すなわち、前記抗血栓性薬剤をある種の高分子材料に分散させて形成される抗血栓性薬剤放出部材からの抗血栓性薬剤の放出は、使用する高分子材料の種類、抗血栓性薬剤の種類、含有量、含有方法、高分子材料への添加剤の配合処方などによって制御が可能であり、従って前記抗血栓性薬剤放出部材を血液回路の中で血液と直接接触させ、血液中に充分な濃度で薬物を持続放出させるときは、血液回路内の血液凝固を有効に阻止することができる。

従って、本発明の血液凝固阻止方法は、水に難溶性の抗血拴性薬剤を高分子材料に分散させて形成された抗血栓性薬剤放出部材を、血液の体外循環時に血液と接触させることを特徴とする

前記抗血拴性薬剤放出部材は体外循環の血液回路のどの部分に使用してもよい力 \ 薬物濃度との関係から人体近くの血液を体外に取り出す部分、すなわち体外循環を開始する部分に使用するのが好ましい。また、前記抗血拴性薬剤放出部材は体外循環システム中において 1箇所または 2箇所以上で使用することもできるまた、本発明の方法に使用される抗血栓性薬剤放出装置は、体外循環の血液回路内に設置されるものであって、血液流入口と流出口とがそれぞれ設けられた容器と、抗血栓性薬剤を高分子材料中に分散させて構成され前記容器内に収容された抗血栓性薬剤放出部材とを備えたことを特徴とする。

また、本発明における他の抗血栓性薬剤放出装置は、血液流入口と流出口とがそれぞれ設けられた容器の少なくとも内壁面が、抗血栓性薬剤を高分子材料中に分散させた抗血拴性薬剤放出部材からなることを特徵とする。この場合は容器が血液流路の一部を形成することになる。 ―

【図面の簡単な説明】

図 1は本発明の血液凝固阻止方法を血液透析用体外循環システムに適用した一例を示す説明図、

図 2は実施例 1における抗血栓性薬剤の溶出性評価のための試験装置の概要を示す説明図、

図 3は図 2で使用した容器を示す平面図、

図 4は実施例 4で使用した抗血栓性薬剤放出部材を収容した容器を示す断面図図 5は実施例 4で使用した血液透析モデルの概要を示す説明図、

図 6は実施例 4で使用した血液透析モデルを使用した溶出性試験の結果を示すグラフ、

図 7は実施例 5の血液回路に接続するための容器の断面図、

図 8は図 7の容器に抗血栓性薬剤放出部材を収容した状態を示す一部破断斜視図、

図 9は実施例 6で作製した、人工心肺用血液回路に接続するための容器の縦断面図、

図 1 0は図 9に示す容器の横断面図である。

発明を実施するための最良の形態

前記抗血栓性薬剤放出部材は、例えばポリ塩化ビニル、エチレン一ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリ力ーボネート、ァセチル化したセルロース、ボリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフ夕レート、ポリアミドなどの高分子材料に、抗血栓性薬剤の 1種または 2 種以上を均一に分散させたものであり、抗血栓性薬剤を持続的に放出することができるものである。

本発明においては、前記高分子材料のうち、特にポリ塩化ビニル、エチレン一ビニルアルコール共重合体、ポリメタクリル酸エステル、ポリカーボネートまたはァセチル化したセルロースを使用するのが好ましい。これらの高分子材料はそれ自体で抗血栓性薬剤放出部材の主要構成材料として使用してもよく、あるいは他の材料（例えば織布、合成樹脂発泡体など）に塗布または含浸して使用してもよい。また、これらの高分子材料は単独で用いてもよく、あるいは 2種以上を組み合わせて使用してもよい。 - 前記高分子材料はいずれも従来より血液に直接接触する材料として広く使用されており、きわめて高レ、安全性および安定性を有することが実証されている。また、前記の各高分子材料は抗血栓性薬剤放出部材として適切である限り、種々の物性のものを使用することができ、例えばポリ塩化ビニルの場合は平均重合度 8 0 0〜 8 0 0 0、好ましくは 8 0 0〜 4 5 0 0のものが適当である。軟質ポリ塩化ビニルとして使用する場合は、可塑剤として、例えばフタル酸ジ— 2 -ェチルへキシル、フタル酸ジ一 n -デシル、トリメリト酸トリー 2—ェチルへキシルなどを添加することができ、さらに各種の安定剤、二次可塑剤、滑剤などの添加剤を加えてもよい。

エチレン一ビニルアルコール共重合体の場合、エチレンとビニルアルコールの組成比は抗血栓性薬剤放出部材の使用形態や加工法に応じて適宜決定することができるが、通常エチレン含有率は 1 0〜8 0モル％で—あるのが好ましい。ェチレン含有率が 8 0モル％を超えると血液適合性および抗血栓性薬剤の分散性が悪くなり、逆に 1 0モル％を下回ると機械的強度、耐水性および後述する溶融法における成型性が低下する。

ポリメタクリル酸エステル類としては、例えばポリメタクリル酸メチルを使用するのが、後述する溶融法における成型性の点から好ましい。

ポリカーボネートとしては、例えばビスフエノール Aの炭酸エステルの構造^ 有する重合体を使用するのが好ましい。

ァセチル化したセルロースには、ァセチル化の程度の異なるものがいずれも使用可能であるが、機械的強度が大きい点からトリアセチルセルロースを使用するのが好ましい。

これらの抗血栓性薬剤放出部材に含有される抗血栓性薬剤としては、例えば抗血小板剤、抗トロンビン剤などがあげられ、これらは単独でまたは 2種以上を混合して使用することができる。

前記抗血小板剤としては、例えばアスピリン、インドメ夕シン、スルフィンピラブン、 2— 〔4， 5—ビス（4—メトキシフエ二ル）チアゾールー 2—ィル〕ピロ一ルー 1—酢酸ェチルエステル、 2—メチル— 3— （ 1, 4, 5, 6—テトラヒドロニコチノィル）ピラゾ口〔1, 5— a〕ピリジン、サチグレル、 d—ィンドブフェン；ジピリダモール、シロス夕ゾール、 1一（シクロへキシルメチル ) ー4一〔4ー（2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1 H—イミダゾ〔4, 5— b 〕キノリン一 7—ィルォキシ）一 1一ォキソプチル〕：ピぺラジン； 3—メチルー 2 - (3—ピリジニル）一 1 H—インドールー 1—オクタン酸、 (E) 一 7—フェニル— 7— (3—ピリジル）一 6—ヘプテン酸、ダゾキシベン、（土）一6— ( 1一イミダゾリルメチル）一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2— カルボン酸、フレグレート、ォザグレル、パーマグレル、 4一〔ひ一ヒドロキシ — 5— （ 1一イミダゾリル）一 2—メチルべンジル〕一 3 , 5—ジメチル安息香酸、ダズメグレル、ミダゾダレル、（E) — 1— C3- (フエニルメトキシ）一

I—ォクテニル〕一 1 H—イミダゾ一ル、ダルトロバン、スロトロノン、 7— 〔 2 , 4 a- (ジメチルメタノ）一 6 /3— （ 2—シクロペンチルー 2 /3—ヒドロキシァセタミド） — 1ひ一シクロへキシル〕一5 (Z) 一ヘプタン酸、（E) —

I I— 〔2— （5， 6—ジメチルー 1一べンズィミダゾリル）ェチリデン〕 ― 6 , 1 1ージヒドロジベンズ〔b, e〕ォキセピン一 2—カルボン酸ナトリウム；バピプロスト、チクロビジン；クロピドグレル、ベラプロスト、イロプロスト、 5 - ( ( 1 R, 6 S, 7 S, 8R) — 8—ヒドロキシー 7— 〔（3 S) — 3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1, 6—ノナジィニル〕一シス一ビンクロ〔4, 3， 0〕一ノン一 2—ェンー 3—ィル〕 } — 3—ォキサペンタン酸、 5 - { ( 1 S , 5 S , 6 R, 7 R ) — 7—ヒドロキシー 6— 〔（E ) — （S ) — 3—ヒドロキシ一 1一ォクテニル〕ビシクロ〔3 , 3 , 0〕オタ-トー 2—ェンー 3—ィル } ペンタン酸メチルエステルなどがあげられる。

また、前記抗トロンビン剤としては、例えばアルガトロバン，（2 S ) — 2— 〔4— 〔〔（3 S ) — 1—ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル〕ォキシ〕フエニル〕一 3— ( 7—了ミディノ— 2—ナフチル）一プロペン酸などがあげられる

0

その他の抗血栓性薬剤としては、例えばヮルファリン、ペントキシフィリン、ベラパミル、ジルチアゼ厶、（一）一シス— 3—ァセトキシー 5— 〔2— （ジメチルァミノ）ェチル〕一 2， 3—ジヒドロ一 8—メチル一 2— （4—メチルフエニル）一 1 , 5—ベンゾチアゼピン一 4 ( 5 H) 一オンなどをあげることができ。

これらの抗血栓性薬剤のうち、本発明では、とくにシロスタゾ一ル、ジピリダール、アスピリン、サチダレルなどを使用するのが好ましい。

抗血栓性薬剤の前記高分子材料に対する含有暈は、高分子材料 1 0 0重量部に対して 0 . 0 1〜1 5 0重量部、好ましくは 0 . 1〜1 0 0重量部である。 Ml 栓性薬剤の含有量がこの範囲を超えるときは、成形性が悪くなり、たとえ成形できても物理的性質が低下し実用的ではない。また、抗血栓性薬剤の含有量がこの範囲を下回るときは、抗血栓性薬剤の放出制御力く困難となり、凝血を効果的に阻止するのが困難となり、抗血栓性薬剤の添加効果がない。抗血栓性薬剤は前記範囲内で含有量を変化させることにより、抗血栓性薬剤の放出量を制御することが可能になる。

抗血栓性薬剤を含有した抗血栓性薬剤放出部材の形状としては、例えばフィル厶状、糸状、顆粒状、チュ一ブ状などがあげられる。フィルム状の場合は厚さ、表面積、糸状の場合は太さ、長さ、顆粒状の場合は粒子形状、表面積、粒子径、さらにチューブ状の場合は厚さ、表面積を種々変えることにより、抗血栓性薬剤の放出性を制御することができる。また、これらの抗血栓性薬剤放出部材の表面にエンボス加工などを行い、放出性を増大させることも可能である。さらに、 2 種以上の形状あるレ、は仕様の抗血栓性薬剤放出部材を組み合わせることによって、より細かく放出性を制御することも可能である。

本発明の抗血栓性薬剤放出部材の代表的な製造方法には、溶液法と溶融法とがある。溶液法では前記の高分子材料と抗血栓性薬剤とを溶媒に均一に溶解した後、溶媒を除去して放出部材を得る。前記溶媒としては、例えばジメチルホル厶ァミド、ジメチルァセトアミド、シクロへキサノン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、クロ口ホルム、 1 , 2 -ジクロロェタン、塩化メチレン、メチルェチルケトン、アセトン、エタノール、イソプ aパノー、メタノール、 2 , 2 , 2—トリフルォロエタノール、 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3—へキサフルオロー 2—プロパノールおよびこれらの 2種以上の混合溶媒があげられる。このうち、特にポリ塩化ビニルに対してはテトラヒドロフランを、工レン—ビニルアルコール共重合体に対しては 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3—へキサフルオロー 2—プロパノールを、またポリカーボネート、ポリアクリル酸エステルおよびァセチル化セルロースに対してはクロ口ホルム、塩化メチレンまたは 1 , 2—ジクロロェタンをそれぞれ使用するのが溶解性が高く、留去しゃすいなどの点で好ましい。

使用する高分子材料は、あらかじめソックスレー抽出などの方法で充分洗浄することにより、高分子材料中の不純物などを除去しておくのが好ましい。また、乾燥を充分に行い、高分子材料中の水分も充分に除去しておくのが好ましい。成形は、前記各成分を溶媒に溶解した溶液をガラス板上に流延したり、あるいはチューブ状に押し出したり、他の構造物に塗布もしくは含浸させたのち、溶媒を除去することにより行う。これによつてフィルム状、チューブ状などの形態にしたり、コーティングを行うことができる。溶媒の除去は、例えば風乾、減圧下での加熱乾燥、凝固液による相分離などによって行うことができる。前記凝固液としては、使用する高分子材料の貧溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、ブ夕ノールなどのアルコール類、アセトンなどのケト類があげられる。この場合、高分子材料の凝固時に抗血栓性薬剤が凝固液中に溶出することは極力避ける必要がある。そのため、高分子材料の貧溶媒に抗血拴性薬剤の溶解力を低減する溶媒（例えばグリセリンなど）を混合しておき、高分子材料とこれに含まれる抗血栓性薬剤とを同時に凝固させるのが好ましい。

溶液法によりチユーブ状の抗血栓性薬剤放出部材を成形する場合には、前記各成分を溶媒に溶解した溶液を適当な心棒表面に塗布し、乾燥させてチューブを成形し、これを心棒から引き抜けばよい。また、別法として、前記溶液を心棒表面に塗布し、ついでこれを凝固液に浸漬して心棒から抜き、乾燥させるか、あるいは前記溶液を凝固液中に中空状に押し出した後、乾燥することによつても製造することができる。 .

また、溶液法によりフィル厶状の抗血栓性薬剤放出部材を成形する場合には、例えばガラス板上に溶液を流延して溶媒を乾燥除去する方法、溶液を織物、編み物、不織布などに直接コ一ティングまたは含浸して溶媒を乾燥除去する方法などによりフィル厶に成形加工する方法などがあげられる。さらに既存のフィル厶に浸漬法、噴霧法などによりコーティングすることによつても製造できる。また、高分子材料のうちの 1種を用レ、て成形したフィル厶上に他の高分子材料をコーティングする積層構造としてもよい。

かかる溶液法において、成形品からの抗血拴性薬剤の放出速度の制御は、前記高分子材料に含有される抗血拴性薬剤の含有量、高分子材料の種類、溶媒の除去法（例えば常圧もしくは減圧下での乾燥か、あるいは凝固液を使用して凝固させるか）などを変化させることによって行うことができる。特にポリ塩化ビニルとして軟質ポリ塩化ビニルを使用する場合、可塑剤、安定剤、二次可塑剤、滑剤などの添加剤の配合処方によっても放出速度を制御することが可能である。また、コ一ティングの場合はコーティングを複数回繰り返し、各回で、抗血栓性薬剤の含有量、高分子材料の種類などの条件を変化させることにより、さらに細かい放出制御を行うことが可能である。

溶液法は、使用する抗血栓性薬剤が熱に不安定な場合にとくに有用である。前記溶融法では、前記高分子材料を溶融し、成形して抗血栓性薬剤放出部材を得る。溶融は、抗血栓性薬剤が分解せずに前記高分子材料に均一に分散するようにしなければならない。そのため、抗血拴性薬剤の分解温度以下の温度にて高分子材料が溶融するように適切な抗血栓性薬剤および高分子材料を選択する必要がある。なお、必要に応じて溶融、成形などの操作を不活性ガス雰囲気下で行えば、抗血拴性薬剤および高分子材料の酸化を防止できる。また、高分子材料中の水分を可能なかぎり除去しておくことが、成形の安定性：抗血栓性薬剤および高分子材料の安定性のうえから好ましい。

溶融法では、各種の成形法が採用可能であり、例えば押し出し成形によりチュ —ブ状、シート状、糸状などの成形物を、また射出成形により複雑な構造の成形物をそれぞれ成形することができる。

溶融法における成形物からの抗血栓性薬剤の放出制御は、高分子材料中の抗血栓性薬剤の含有量、使用する高分子材料の種類などを変化させることにより行うことができる。特に、ポリ塩化ビニルを使用する際は、溶液法と同様に可塑剤、安定剤、二次可塑剤、滑剤などの添加剤を配合した処方によっても抗血栓性薬剤の放出性の制御が可能である。また、多層（多色）成形を行い、各層（部分）で抗血栓性薬剤の含有量や種類、高分子材料の種類などを変化させることにより、抗血栓性薬剤放出部材として必要な物性を付与することができると共に、必要な部分のみで抗凝血性の発現や、より細かい放出の制御が可能である。

本発明の抗血栓性薬剤放出装置における容器は、適当な高分子材料を成形して得られる。使用可能な高分子材料としては、衛生上の問題がない限りいずれの高分子材料も使用可能であり、例えばボリエチレン、ボリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ 4—メチルー 1一ペンテン、ポリカーボネートなどがあげられる。また、成形は、例えばブロー法、インジェクション法などの通常のブラスチック加ェ品の成形法に準ずる方法から任意に選択することができる。

容器内に収容する抗血拴性薬剤放出部材の量は、抗血栓性薬剤放出量（速度）や患者の状態に応じて任意に調整可能であるが、通常、容器内に抗血栓性薬剤が 1〜1 0 0 O m g、好ましくは 1 0〜5 0 0 m gの範囲で含有されるようにするまた、容器を抗血拴性薬剤放出部材を用いて成形してもよい。この場合は、容器内に抗血栓性薬剤放出部材を収容しなくても、容器 C 内面から抗血栓性薬剤が放出される。従って、この場合には容器が血液流路の一部を構成していることになる。また、前記した通常の高分子材料を成形した容器の内面に抗血栓性薬剤放出部材をコ一ティングしてもよく、さらにこの容器内に抗血栓性薬剤放出部材を収容してもよい。これらの場合、抗血栓性薬剤の含有量は前記の高分子材料に対する抗血栓性薬剤のそれと同様でよい。また、本発明における容器は血液回路に簡単に接続できるものが好ましく、従つて容器に設けられる血液流入口および流出口にそれぞれ形成されるコネクタ部の形状を変えることにより、血液回路の任意の位置に接続することができる。本発明が適用可能な体外循環としては、血液透析、血液ろ過、血液透析ろ過、血漿分離などの血液浄化法、あるいは人工心肺を用いた開心術、肝臓手術時などの外科手術時の体外循環などがあげられる。例えば血液浄化法における分離膜への血小板の沈着に起因する凝血、残血ならびに透析効率の低下に対しては、へパリン使用下においても、抗凝固機構の異なった本発明の方法は特に有効である。また、開心術における体外回路に使用する際は、抗血栓性薬剤としてシロスタブール、ジピリダモールなどを使用すると、放出された薬剤は抗凝血作用を有するのみならず、血管拡張作用を有するため、体外循環によるコントロールドショック（control led shock) による末梢組織の循環不全の改善が可能となる。

図 1は本発明の方法を血液透析用の体外循環システムに適用する場合の一例を示している。図 1に示す体外循環システムは、患者 1から体外に引き出した血液回路 2に血液の流れ方向に沿って抗血栓性薬剤放出装置 3、血液ポンプ 4 (ローラポンプ）、ドリップチャンバ一 5、ダイァライザ一 6.およびドリップチャンバ一 7をこの順に接続したものである。 .

血液ポンプ 4にて患者 1の体内から引き出された血液は、まず抗血栓性薬剤放出装置 3を通過する。その際、凝血を阻止するに充分な濃度の抗血栓性薬剤が血液中に放出される。この状態で、血液は血液ポンプ 4 ; ドリップチャンバ一 5を経て流量が調整されてダイァライザ一 6に送られ、透析される。ついで、ドリツプチャンバー 7を経て患者 1の体内に帰る。

このように、水に難溶な抗血栓性薬剤の所定量を抗血栓性薬剤放出装置 3から血液回路 2内に放出させるようにしたため、たとえ血液回路 2から患者 1の体内に抗血栓性薬剤が流入するとしても、血液回路内で有効濃度に達するまで大量投与を必要とした従来の経口による全身投与に比べて、患者 1の体内における抗血 '栓性薬剤の濃度を低い水準に保つことができる。そのため、本発明の方法は、副作用の危険性を回避するのにきわめて有効である。

本発明の方法は、血液の人工透析のほか、血液ろ過、血液ろ過透析、人工心肺用などの種々の血液回路にも上述の血液透析と同様にして適用可能である。

産業上の利用可能性

本発明によれば、水に難溶性の抗血栓性薬剤を特定の高分子材料に分散させた抗血栓性薬剤放出部材から抗血栓性薬剤を持続的に放出させることができるため、この抗血栓性薬剤放出部材を体外循環システムにおける血液回路中にて血液と接触させることにより、血液回路内の血液凝固を阻止することができるという効果がある。

実施例

実施例 1 -

(1) 溶融法によりシロス夕ゾールをェチレン—ビニルァルコール共重合体に均

—に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィルム）の作製

エチレン—ビニルアルコール共重合体（日本合成化学工業（株）製のソァノール A T 4 4 0 3 ) を分析粉砕機（日本理化学機械（株）， R， 8型）により粉砕し、篩分けして 1 2 5 m〜5 0 z mのものを採取した。このものに所定量のシロスタゾールをドライブレンドし、試験用卓上プレス機（東洋精機（株）製）により 1 8 0 °Cで 2分間プレスして厚さ 1 0 0 mのフィルムを作製した。このもののシロス夕ブール含有量は 1 0重量％であつた。

(2) 抗血栓性薬剤溶出試験

得られた前記フイルム 5 0 O m gをポリ塩化ビニル製容器に入れ、溶出液として、血液の代わりに血清アルブミンを 5容量％の濃度で添加した生理食塩水 ( p H 7 . 4 ) を用いて溶出性の評価を行った。すなわち、 _図 2に示すように、所定量のフィルム 1 0を収容した容器 1 1の先端部 1 1 aを、恒温水槽 1 5にて 3 7 てに維持された血清アルブミン添加生理食塩水 1 2中に入れ、容器 1 1の後端流出口 1 1 bにポリ塩ィ匕ビニル製の移送チューブ 1 3を接続し、ローラポンプ 1 4 を回転させて前記生理食塩水 1 2を吸い上げて容器 1 1内を通過し、移送チューブ 1 3を経て排出させる装置を組み立てた。この装置全体のスケールは実際の血液透析の 1 / 2 . 5に設定されている。図 3は図 2で使用したフイルム 1 0を収容した容器 1 1を示している。

移送チューブ 1 3の後端部から流出された血清アルブミン添加生理食塩水 1 2 は 5分おきに受器 1 6にてサンプリングして、その血清アルブミン添加生理食塩水 1 2中のシロス夕ゾールの濃度を測定した。その結果、試験開始から 5時間経過までのすべての時点で、血清了ルブミン添加生理食塩水中のシロスタブール濃度は、充分な抗凝固作用を示すのに必要な有効濃度（ 1. 1 lig/ \) を越えていた。

実施例 2

(1) 溶液法によりシロス夕ゾールをェチレン一ビニルァルコール共重合体に均 —に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィルム). の作製

エチレン一ビニルアルコール共重合体（日本合成化学工業（株）製のソァノール 3825 N) 72 Omgおよびシロス夕ゾ一ル 8 Omgを 1, 1, 3, 3—へキサフルオロー 2—プロパノール 2 Om lに溶解後、ガラス板に流延し、室温で乾燥し、さらに真空乾燥機にて 40°Cで真空乾燥を行い、厚さ約 50 //mの無色透明のフイルムを得た。このもののシロス夕ゾール含有量は 1 0重量％であった (2) 抗血栓性薬剤溶出試験

得られたフイルムを用いて、実施例 1の (2) と同様にして溶出性を評価した。その結果、試験開始から 5時間経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加生理食塩水中のシロス夕ゾール濃度は、充分な抗凝固作用を示すのに必要な有効濃度（1. 1 g/m 1 ) を越えていた。

実施例 3

(1) 溶液法によりシロス夕ブールを卜リァセチルセル —スに均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィルム）の作製

トリァセチルセルロース（アルドリッチ社製） 0. 9 gおよびシロス夕ブール 0. 1 gをクロ口ホルム 25m 1に溶解し、ガラス板に流延し、室温で 1 2時間乾燥し、さらに真空乾燥機にて 40°Cで真空乾燥を行い、厚さ約 50〃mの無色透明のフィルムを得た。このもののシロス夕ブール含有量は 1 0重量％であった

(2) 抗血栓性薬剤溶出試験

得られたフイルムを用いて、実施例 1 (2) と同様にして溶出性を評価した。その結果、試験開始から 5時間経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加生理食塩水中のシロス夕ブール濃度は、充分な抗凝固作用を示すのに必要な有効濃度（1. 1 ^g/m l) を越えていた。

実施例 4

(1) 溶融法によりシロス夕ブールをエチレン一ビニルアルコール共重合体に均

—に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィルム）の作製

エチレン一ビニルアルコール共重合体（日本合成化学工業（株）製のソァノール AT 4403) 90 gおよびシロス夕ゾ一ル（大塚製薬（株）製） 1 0 gを小型混練押出機（CS I社製の CS 1 94 A MAX MI X ING EXTRU DER) によりストランドダイを用いて窒素雰囲気下 1.80°Cで混練押出し、直ちに試験用卓上プレス機（東洋精機社製）で熱プレスし、厚さ 1 00 mのェチレン一ビニルアルコール共重合体フィルムを得た。このもののシロスタゾール含有量は 1 0重量的であった。

(2) 抗血栓性薬剤溶出試験

まず、図 4に示すように、上記 (1) で得た抗血栓性薬剤放出部材であるフィルム 30をポリ塩化ビニル製の容器 3 1内に挿入した（フイルム 30の収容量： 5 0 Omg) 。ついで、図 5に示す血液透析モデルを用いて抗血栓性薬剤の溶出性を評価した。図 5に示す透析モデルは、フラスコ 32内に血液の代わりに血清ァルブミンを 5重量％の濃度で添加した生理食塩水（pH7. 4) を入れ、恒温槽 33にて 37 ^eCに維持すると共に、この生理食塩水が容器 31内を通過し、ローラポンプ 34、ドリップチャンバ 35を流通し、.ダイァライザ一 36 (旭メディカル社製の AM— SD— 06M) にて透析後、別のドリップチャンバ 37を経てフラスコ 32内に帰るように循環回路を形成したものである（前記生理食塩水の循環速度： 4 OmlZ分）。また、ダイァライザ一 36には 37°Cに維持された透析液 38 (流量 20 Oml /分）を通した。

溶出性を調べるために、フラスコ 32内 (a) 、ダイァライザ一 36通過前 (b) およびダイァライザ一 36通過後 (c) の各生理食塩水と、ダイァライザ一 36通過後の透析液排出口（d) の透析液について、循環開始から 1時間経過までは 1 0 分おきに、 1〜3時間の間は 30分おきに、 3〜5時間の間は 1時間おきに 2m 1ずつサンプリングし、各試料中のシロス夕ゾール濃度を測定した。その結果を図 6に示す。

図 6から、血液と同様に、血清アルブミンを添加した生理食塩水を体外循環させたとき、容器 3 1内のフィルム 3 0から連続してシロスタゾールが有効濃度 ( 1 . \ i g /m 1 ) 以上に溶出していたこと力、ら、実際の透析時の血液回路中でも高レ、抗凝固性を発現することがわかる。 ―

実施例 5

(血液透析、血液ろ過、血液透析ろ過用の体外循環システムの作製）

(1) 容器の製造

図 7に示す容器 2 0を作製した。この容器 2 0は、ポリプロピレンを用いて射出成形機により成形した本体 2 1 と蓋部 2 2とからなる。この容器 2 0の血液流入口 2 0 aにはポリ塩化ビニル製のチューブ 2 3を接続し、さらにこのチューブ 2 3の先端に人工透析時のブラッドアクセス用の力二ユーラ 2 4 (フィスチユラ ) とワンタッチで接続可能なポリプロピレン製のコネクタ 2 5を接続した。また、容器 2 0の血液流出口 2 0 bは、通常の血液 Θ路の先端部 2 6とワンタッチで接続可能である。

(2) シロス夕ゾ一ルをエチレン一ビニルアルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィルム）の作製

エチレン一ビニルアルコール共重合体（クラレ（株）製、エバ一ル E S— G 、 1 1 O A) 1 8 0 gおよびシロス夕ブール 2 0 gを C S I社製の混練押出装置によりフィルムダイを用いて押し出し、厚さ約 1 0 0 z mのフィルムを作製した。このものを加熱ロールにより、プリーツ構造の作製およびエンボス加工を行い、抗血拴佳薬剤放出部材であるシロス夕ブール含有エチレン一ビニルアルコール共重合体フイルムを得た。このもののシロス夕ゾール含有量は 1 0重量％であつた。

(3) 血液の体外循環システムの作製 - 図 8に示すように、前記 (2) で得たフイルム 2 7の 1 g (シロス夕ブール 1 0 O m gに相当）を容器 2 0内に収容し、超音波シールにより容器 2 0の本体 2 1 と蓋部 2 2とを一体に接合した後、全体を滅菌した。このものは、図 1に示すような血液循環システムに接続して使用した。その際、フィルム 2 7の量は患者の状態に応じて任意に調整可能である。また、容器 2 0を直列にまたは並列に複数個接続して使用することも可能である。

実施例 6

(人工心肺用の血液循環システムの作製）

(1) 容器の製造

図 9および図 1 0に示す容器 2 8を作製した。この容器 2 8は、両端に血液流入口 2 8 aおよび流出口 2 8 bを設け、かつ本体の内面に複数のリブ 2 9を突設したものであり、ポリプロピレンで射出成形機により成形した。リブ 9は容器 2 8内に収容した抗血栓性薬剤放出部材が器壁内面に付着して薬剤放出効果が低下するのを防止するためのものである。

(2) シロス夕ゾ一ルをェチレン一ビニル了ルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィルム）の作製

実施例 4の (2) と同様にして摞記抗血栓性薬剤放出部材であるフィル厶を作製した。

(3) 血液の体外循環システムの作製

前記 (2) で得たフィルム 1 g (シロス夕ブール 1 0 O m gに相当）を、前記 C1 ) で得た容器 2 8内に収容し、超音波シールを行った後、全体を滅菌した。このものを、人工心肺用の血液循環回路における体內からの脱血流路内に組み込み、血液ポンプにより血液が容器 2 8内を経て人工肺に送られるようにした。また、人工肺にて酸素が供給された血液は人工肺を出て送血流路を通って体内の心臓内に帰る。その際、抗血栓性薬剤放出部材の量は患者の状態に応じて任意に調整可能である。また、容器 2 8を直列にまたは並列に複数個接続して使用することも可能である。 —

Claims

請求の範囲

1 . 水に難溶性の抗血栓性薬剤を高分子材料に分散させて形成された抗血栓性薬剤放出部材を、血液の体外循環時に血液と接触させることを特徴とする、血液の体外循環における血液凝固阻止方法。

2 . 前記抗血栓性薬剤放出部材が、人体近くの体外循環を開始する部分またはその近傍で血液と接触する請求項 1記載の血液凝固阻止方法。

3 . 前記抗血栓性薬剤がシロス夕ゾールである請求項 1又は 2に記載の血液凝固防止方法。

4 . 前記高分子材料がエチレン ' ビニルアルコール共重合体である請求項 3に記載の血液凝固防止方法。

5 . 体外循環の血液回路内に設置される抗血栓性薬剤放出装置であって、血液流入口と流出口とがそれぞれ設けられた容器と、抗血栓性薬剤を高分子材料中に分散させて構成され前記容器内に収容された抗血栓性薬剤放出部材とを備えたことを特徵とする抗血栓性薬剤放出装置。

6 . 体外循環の血液回路内に設置される抗血栓性薬剤放出装置であって、血液流入口と流出口とがそれぞれ設けられた容器の少なくとも内壁面が、抗血检性薬剤を高分子材料中に分散させた抗血栓性薬剤放出部材からなることを特徵とする抗血栓性薬剤放出装置。

7. 前記抗血栓性薬剤がシロス夕ブールである請求項 5又は 6に記載の抗血栓性薬剤放出装置。

8 . 前記高分子材料がエチレン ' ビニルアルコール共重合体である請求項 7に記載の抗血栓性薬剤放出装置。