JPS6316969B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の分野） 本発明は、改良された再生セルロース製血液浄
化膜に関する。更に詳しくは、血液に対する適合
性の改良された再生セルロース製血液浄化膜に関
する。 （発明の背景及び従来技術） 周知のように、近年、腎不全患者に対する人工
透析療法は透析器、透析装置、及び透析技術の進
歩に支えられて長足の発展を遂げ、腎不全患者の
延命、社会復帰に大きな役割を果たしている。こ
うした人工透析療法の発展の中で、再生セルロー
ス膜、とりわけ銅アンモニア法再生セルロース膜
の果たした役割は大きく、過去現在に渡つて透析
療法の過半はこれら銅アンモニア法再生セルロー
ス膜を用いて行なわれている。これは該膜が透析
性能において優れていると共に、長年の実績によ
つて裏付けられた高い安全性、及び生体適合性を
有しているからに他ならない。 しかしながら、この様な透析療法の発展にもか
かわらず、透析に伴なう様々な問題、例えば、透
析時に使用される抗凝固剤の長期大量投与による
と考えられている透析合併症等の問題がまだ未解
決で残されている。その為、新しい抗凝固剤の開
発や抗凝固剤の使用量を低く抑える透析療法等が
試みられているが、まだ実用化に至つていない。 本発明は、透析性能の優れた再生セルロース膜
を改良し、その性能を損う事なく、無抗凝固剤透
析又は低抗凝固剤透析が可能な透析膜を提供する
ことを目的とする。 従来より、無抗凝固剤透析用又は低抗凝固剤透
析用の透析膜に関する研究は数多く行なわれてい
るが、未だに充分なものは得られていないのが現
状である。 例えば、抗凝固剤（例えば、ヘパリン）を透析
膜用のポリマーにブレンドするか、または該膜表
面に静電的に結合させる等の方法があるが、この
方法では、抗凝固剤の溶出等のため充分な効果が
得られない。また溶出を防ぐ為に、膜表面に共有
結合により抗凝固剤を固定する方法も数多く試み
られているが、これらの方法で得られた膜は、抗
凝固効果をほとんど有しない事が知られている。 また、透析表面を血管内皮と同様に負の電位に
して血液の凝固を抑えようと試みる例や、フツ素
系ポリマー、シリコン系ポリマー等をコーテイン
グする方法等が試みられているが、いずれも期待
された程の効果がないか、他の透析に必要な性能
を著しく損なう等の理由から実用化に至つていな
いのが現状である。 （発明の目的） 上記のような現状に鑑み、この発明は、従来か
らの透析性能が害されることなく血液に対する適
合性が改良された再生セルロース製血液浄化膜及
びその製造方法を提供することを目的とする。 （発明の構成） 本発明者らは、鋭意研究の結果、ポリ−２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート、又は２−ヒドロ
キシエチルメタクリレートと他の重合性単量体と
のコポリマーを再生セルロース膜の表面にコーテ
イングする事が、この発明の目的を達する為に必
要不可欠である事を見出した。 そして、上記の知見に基き、再生セルロース膜
の血液と接触する表面に２−ヒドロキシエチルメ
タクリレートのホモポリマー、又は２−ヒドロキ
シエチルメタクリレートと他の重合性単量体との
コポリマーがコーテイングされている事を特徴と
する再生セルロース性の血液浄化膜の発明、及び
２−ヒドロキシエチルメタクリレートのホモポリ
マー、又は２−ヒドロキシエチルメタクリレート
と他の重合性単量体とのコポリマーを有機溶媒に
0.01〜５重量／容量％の濃度で溶解し、これを再
生セルロース製血液浄化膜にコーテイングしそし
て有機溶媒を除去する事を特徴とする再生セルロ
ース製血液浄化膜の製造方法の発明を完成した。 （構成の具体的な説明） 本発明で用いる再生セルロースとは、天然セル
ロースを一旦化学的あるいは物理的に変化させた
後再生したものであつて、これには、銅アンモニ
ア法再生セルロース（キユプラ、ベンベルグ等と
呼ばれる）や、ビスコースレーヨン等の他、セル
ロースエステル、セルロースエーテルをケン化し
て得られるもの等含まれるが、透析性能及び、長
年の実績により裏付けられた高い安全性、生体適
合性等から通常は銅アンモニア法再生セルロース
が用いられる。 本発明者等は、再生セルロース膜の表面にコー
テイングすべきポリマーとして数多くのポリマー
を検討した結果、セルロースに対する親和性、使
用できる溶剤の安全性、透析性能に対する影響、
血液に対する適合性の改善効果等の観点から２−
ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマー、又
は２−ヒドロキシエチルメタクリレートと他の重
合性単量体とのコポリマーが最も好適である事を
見出した。 コーテイングすべきポリマーとして、２−ヒド
ロキシエチルメタクリレートと他の重合性単量体
とのコポリマーを用いる場合には、共重合すべき
他の重合性単量体としては、例えば、メチルアク
リレート、エチルアクリレート、プロピルアクリ
レート、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘ
キシルアクリレート等のアルキルアクリレート；
メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、
プロピルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレ
ート、２−エチルヘキシルメタクリレート等のア
ルキルメタクリレート；アクリルアミド、メタク
リアミド等のアミド；アクリロニトリル、メタク
リロニトリル等のニトニル；ヒドロキシアルキル
アクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ート以外のヒドロキシアルキルメタクリレート；
アクリル酸、メタクリル酸等のカルボキシル基を
有する重合性単量体；Ｐ−スチレンスルホン酸、
アリルスルホン酸、３−メタクリロイルオキシプ
ロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、２−アク
リルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等の
スルホン酸基を有する重合性単量体、及びそれら
のアルカリ金属塩；２−メタクリロイルオキシエ
チルトリメチルアンモニウムクロライド、２−メ
タクリロイルオキシエチルトリエチルアンモニウ
ムクロライド等の第四級窒素基を有する重合性単
量体；ジメチルアミノエチルメタクリレート、３
−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルメタ
クリレート等の第３級アミノ基を有する重合性単
量体；酢酸ビニル；スチレン；塩化ビニル；並び
に、エチレン等があげられる。これらの重合性単
量体は、２種以上を組合せ用いることも可能であ
る。 これらモノマーとの共重合組成は、透析性能に
対する影響、血液適合性に対する効果、セルロー
スに対する親和性等を考慮して適当に選択するこ
とが可能である。得られるコポリマーがエタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフラン等の揮発性の
有機溶剤に可溶である場合には、後述するコーテ
イング処理後の溶剤除去操作が簡便である為、こ
のコポリマーを使用するのが適切であるが、その
他の、比較的高沸点の有機溶剤にのみ溶解するコ
ポリマーであつても、透析器等を組立てた後に水
で洗滌することによつて当該有機溶媒が除去可能
であれば、問題なくこれを使用する事ができる。 ポリマーの有機溶媒としては上述のように、基
本的にはそのポリマーを溶解できる有機溶媒であ
れば全て利用可能であるが、溶媒の除去のしやす
さ、徴量に残留した場合の安全性等を考慮して選
択しなければならない。 又、有機溶媒に水、あるいは再生セルロースの
可塑剤を混合して使用することも可能であるが、
水の混合量が30容量％を越えると、セルロース膜
の形態変化をきたす等のトラブルを生じるおそれ
があるので水の混合量は30容量％以下とする必要
がある。溶剤の具体例としては、例えばメタノー
ル、エタノール及びジメチルホルムアミド、並び
にこれらと水との混合物を挙げることができる。 これらのポリマーが膜にコーテイングされる際
の付着量は、再生セルロースに対して50〜
5000ppm、好ましくは70〜1000ppmである。
50ppmよりも少ない場合には血液適合性の改良効
果が得られず、5000ppmよりも多い場合には透析
性能を著しく阻害する事になる為好ましくない。
この様な低付着量のコーテイングによつて、透析
性能を阻害せずに良好な血液適合性の改良効果が
得られる事は、これまで誰も予想すらしなかつた
事である。 血液浄化膜の形状は、チユーブラー型又は中空
糸状のものが用いられる。 膜へのポリマーのコーテイングは、例えば膜を
ポリマーの溶液に含浸又は塗布することによつて
行なわれる。 上述のような薄膜を形成させるためには、ポリ
マー溶液は通常５重量／容量％以下、ポリマーの
重合度によつては１重量／容量％以下であること
が必要でこれ以上の濃度では均一な薄層を得るこ
とがむずかしい。均一なコーテイング膜を形成せ
しめるために、含浸又は塗布を行なつた後、遠心
除去、吸引等の方法によつて余剰のポリマー溶液
を膜面から除去する。この操作が適切に行なわれ
ないとコーテイング層に厚み斑が生じ性能のバラ
ツキが生じると共に使用時におけるポリマーの脱
落の危険性も生じる。 液切りを行なつた後、溶剤を除去することによ
つてポリマー層の固定を行なう。溶剤の除去は、
真空乾燥、通風乾燥、加熱乾燥等の通常の方法に
よつて行なわれる。 尚、コーテイング層の均一性を高めるために
は、コーテイング（含浸又は塗布）、液切り、乾
燥までの処理を繰り返すことが有効である。さら
に、次に述べる熱処理までを含めて繰り返しを行
なえば、完壁な均一性が得られる。 乾燥を行なつた後、必要に応じて熱処理を行な
う。熱処理は、コーテイング層の脱落を防ぐと共
に、より高い血液適合性を得るために有効であ
る。熱処理の温度は、ポリマーの軟化点ないしそ
れを上回る温度が望ましいが、高すぎるとセルロ
ース膜の性能低下を引き起すおそれがあり50〜
150℃、好ましくは70〜130℃の範囲で行なう。熱
処理の方法として、乾燥加熱、蒸気加熱のいずれ
も使用可能であり、高周波加熱、遠赤外加熱等の
方法も有効である。熱処理の時間は、得られる効
果とのかねあいで設定しなければならないが、通
常は数十秒以上数時間以下であり、好ましくは１
分〜１時間の範囲である。蒸気滅菌を行なう場合
には、さらに上記の熱処理を行なわなくても十分
な効果の得られる場合もある。 以上の製造法は、血液と接触するコーテイング
されるべき膜面が中空糸等の内面であつても外面
であつても同様に適用できる。 このようなコーテイング処理を施こすことによ
つて再生セルロース膜のすぐれた透析性能を損な
わずに２−ヒドロキシエチルメタクリレートのホ
モポリマー又は２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ートと他の重合性単量体のコポリマーから期待さ
れる抗血栓性の改良がはかられるばかりでなく、
透析時の白血球減少（ロイコペニア）の程度も大
巾に改善される。 次に、実施例により本発明の内容をさらに詳細
に述べる。 尚、以下の実施例中に記載されている測定項目
は、各々次の方法で測定したものである。 (1) 透水量 100本の中空糸フイラメントの束の両端を接
着剤で固定したモジユールを作り、糸の内部に
水を満した後、片端を閉じ、開口端より200mm
Hgの圧力をかけながら水を入れ、単位時間当
りの透水量を測定する。フイラメントの膜面積
は、内径、及びモジユールの有効長を測つて計
算により求める。 (2) クリアランス (1)と同様のモジユールを作り、水の代りに尿
素の1000ppm水溶液、またはビタミンＢ−12
（VB₁₂）の100ppm水溶液を用いて(1)と同様の
方法で透析液中の濃度を分光光度計による吸光
度より求めて、次式よりクリアランスを計算す
る。 クリアランス ＝（透析液中の濃度）×（１分間当り透析液量）／（
透析前の濃度） (3) 補体消費率 血清に膜を１ml血清当り80cm²の表面積になる
様に投入し、37℃で１時間振とうした後の血清
中の補体価をメイヤー等の方法（Experi
mental immuno chemistry、P133
Thomas.1961）により50％溶血補体価
（CH50）で測定しブランクからの補体価の低
下を、補体消費率で表わす。 実施例 １ 乾燥した銅アンモニア法再生セルロース製中空
糸（内径200μ膜厚13μ）の束（本数10000本長さ
30cm）をポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ートの0.05％エタノール溶液（室温）に約10分間
浸漬した後遠心分離機で余分な液を除去し、その
後真空乾燥機の中で40℃−750mmHgの条件で１時
間乾燥した。その後、この束を乾熱乾燥機中で
120℃10分間処理した。 第１表に、コーテイング処理を行なつた中空糸
と未処理の中空糸及びコーテイング処理を行なつ
たが、上記の熱処理を行なわなかつた中空糸につ
いての透析性能及びCH50の測定結果を示す。 次に、この中空糸を透析器に組込み、犬による
体外循環を行なつた。犬は体重約10Kgのビーグル
犬を用い頚部に造設したシヤントから100ml／
minの血流をとつて透析器血液側に流した。なお
体外循環に先だつて、生理食塩水で透析器内を洗
浄した後、ヘパリン6000U／含有の生理食塩水
で透析器及び血液回路内を充填し、その後血液の
循環をはじめた。第１図のグラフはその際の動脈
側圧力の変化を又第２図のグラフは白血球数の変
化を示す。第１図のグラフから明らかな通り、コ
ーテイング処理を施こした中空糸では、５時間に
渡つて、安定な体外循環が可能であつたが、未処
理の中空糸の場合には途中で凝血が始まつたため
に血圧上昇が起り４時間以降の継続は不能であつ
た。一方第２図のグラフから明らかな通り、コー
テイング処理を施こした中空糸の場合、未処理の
それにくらべて白血球減少の程度が大巾に改善さ
れている。 また透析の際のヘパリン投与量を2000U／に
減らして犬による体外循環を行なつても、動脈側
圧力の変化はみられず安定な体外循環が可能であ
つた。

【表】 実施例 ２ コーテイングするポリマーとして、エチルアク
リレートと２−ヒドロキシエチルメタクリレート
とのコポリマー（エチルアクリレート含有量10モ
ル％）を用いた以外は実施例１と同様の方法でコ
ーテイング及び乾熱乾燥器での熱処理を行つた。
得られた中空糸の透析性能及び補体消費率を第２
表に示す。この中空糸を透析器に組込み、実施例
１と同様の方法で犬による体外循環を行なつたと
ころ、５時間にわたる透析の間、動脈側圧力には
ほとんど変化がなかつた。 実施例 ３ コーテイングするポリマーとして、２−ヒドロ
キシエチルアクリレートと、２−ヒドロキシエチ
ルメタクリレートとのコポリマー（２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート含有量10モル％）を用い
た以外は実施例１と同様の方法でコーテイング及
び乾熱乾燥器による熱処理を行なつて得られた中
空糸の透析性能及び補体消費率の値を第２表に示
す。この中空糸を透析器に組込み、実施例１と同
様の方法で犬による体外循環を行なつたところ、
５時間に渡る透析の間、動脈側圧力の急激な変化
は全く起こらず、安定な体外循環が可能であつ
た。

【表】 実施例 ４ 実施例１と同様の中空糸の束及びポリ−２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレートのエタノール溶液
を用い、実施例１と同様の方法でコーテイング及
び乾燥を行なつた後この操作を再度繰り返してか
ら、乾熱乾燥機中で120℃で10分間熱処理を行な
つた。この中空糸の透析性能及び補体消費率を測
定した結果を第３表に示す。 また、この中空糸を透析器に組込み、実施例１
と同様の方法で、犬による体外循環を行なつたと
ころ、５時間にわたる透析の間、動脈側圧力には
全く変化がなかつた。 実施例 ５ 実施例１と同じ中空糸の束を用い、ポリ−２−
ヒドロキシエチルメタクリレートの0.1％及び0.2
％のエタノール溶液を用いて、実施例１と同様の
方法でそれぞれコーテイング、乾燥、及び熱処理
を行なつた後、得られた各々の中空糸の透析性能
及び補体消費率を測定した結果を第３表に示す。 尚、これらの中空糸を組込んだ透析器で、実施
例１と同様の方法で犬による体外循環を行なつた
ところ、５時間にわたる透析の間、動脈側圧力は
全く上昇せず、安定な体外循環が可能であつた。

【表】 実施例 ６ コーテイングするポリマーとして、２−ヒドロ
キシエチルメタクリレートと２−メタクリロイル
オキシエチルトリメチルアンモニウムクロライド
とのコポリマー（２−ヒドロキシエチルメタクリ
レート含有量90モル％）を用い、溶媒として水分
を10％含有するエタノールを使用した以外は実施
例１と全く同様の方法でコーテイング、乾燥、及
び熱処理を施した。この中空糸のコーテイングポ
リマーの付着量は350ppmであり、透水量は3.6
（ml／mmHg・Hr）、尿素クリアランスは160（ml／
min）、ビタミンＢ−12のクリアランスは38（ml／
min）、補体消費率は16（％）であり、実施例１と
同等の性能が得られた。また、この中空糸を組込
んだ透析器で実施例１と同様の方法で犬による体
外循環を行つた結果、５時間にわたる透析の間、
動脈側圧力には変化がなかつた。 実施例 ７ コーテイングするポリマーとして、２−ヒドロ
キシエチルメタクリレートとメタクリル酸とのコ
ポリマー（２−ヒドロキシエチルメタクリレート
含有量80モル％）を用いた以外は実施例１と全く
同様の方法でコーテイング、乾燥、及び熱処理を
施した。得られた中空糸のポリマー付着量は
200ppmであり、透水量は3.7（ml／mmHg・Hr）、
尿素クリアランスは162（ml／min）、ビタミンＢ
−12のクリアランスは39（ml／min）、補体消費率
は16（％）であつた。また、この中空糸を組込ん
だ透析器で実施例１と同様の方法で犬による体外
循環を行つた結果、５時間にわたる透析の間、動
脈側圧力には変化がなかつた。 実施例 ８ コーテイングするポリマーとして、２−ヒドロ
キシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチ
ルメタクリレートとのコポリマー（２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート含有量90モル％）を用い
た以外は実施例１と同様の方法でコーテイング、
乾燥、及び熱処理を行つた。得られた中空糸のポ
リマー付着量は280ppmであり、透水量3.7（ml／
mmHg・Hr）、尿素クリアランスは162（ml／min）
ビタミンＢ−12クリアランスは41（ml／min）、補
体消費率は15（％）であつた。また、この中空糸
を透析器に組込み、実施例１と同様の方法で、犬
による体外循環を行つたところ、５時間にわたる
透析の間、動脈側圧力には変化がなかつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、犬による体外循環を行つた場合の動
脈側血圧の経時変化を示すグラフであり、第２図
は、上記の場合の白血球数の変動を、透析直前の
値を100％として示したグラフである。図中、１
は未処理の中空糸を使用した場合、２はこの発明
のコーテイング処理を行い熱処理を行わない中空
糸を使用した場合、そして３はこの発明のコーテ
イング処理及び熱処理を行つた中空糸を使用した
場合の結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 再生セルロース膜の血液と接触する表面に２
   −ヒドロキシエチルメタクリレートのホモポリマ
   ー又は２−ヒドロキシエチルメタクリレートと他
   の重合性単量体とのコポリマーがコーテイングさ
   れていることを特徴とする再生セルロース製の血
   液浄化膜。 ２ 膜の形状が中空糸であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の再生セルロース製血液
   浄化膜。 ３ ２−ヒドロキシエチルメタクリレートのホモ
   ポリマー又は２−ヒドロキシエチルメタクリレー
   トと他の重合性単量体とのコポリマーを有機溶媒
   に0.01〜５重量／容量％の濃度で溶解し、これを
   再生セルロース製血液浄化膜にコーテイングした
   後、有機溶媒を除去することを特徴とする再生セ
   ルロース製血液浄化膜の製造方法。 ４ 有機溶媒を除去した後に、コーテイングされ
   たポリマーの軟化温度又はそれより高い温度で熱
   処理することを特徴とする特許請求の範囲第３項
   記載の製造方法。 ５ コーテイング及び有機溶媒除去の操作を２回
   以上繰り返すことを特徴とする特許請求の範囲第
   ３項又は第４項記載の製造方法。 ６ コーテイング、有機溶媒除去及び熱処理の一
   連の操作を２回以上繰り返すことを特徴とする特
   許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ７ 有機溶媒に30容量％以下の水を混合して使用
   することを特徴とする特許請求の範囲第３項〜第
   ６項のいずれかに記載の製造方法。 ８ 有機溶媒に再生セルロースの可塑剤を混合し
   て用いることを特徴とする特許請求の範囲第３項
   〜第６項のいずれかに記載の製造方法。