JPH02502166A - 血液への有益な剤の制御された投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血液への有益な剤の制御された投与 蓋歪立立 血液がドナーから採血される時、それは抗凝固系を収容する血液バッグのような 容器へ送られる。そのような抗凝固系は、典型的にはバッグおよび採血チューブ 内に貯蔵された液体溶液の少量、典型的にはＡＣＤ、ＣＰＤ、ＣＰＤ−アデニン 等である。加えて、抗凝固系は採血容器の内部の乾燥したコーティングもしくは 粉末として配置してもよいことが提藁されている。

これらの系をもってしては、血液が容器へ導入されるとき、存在する抗凝固剤の 存在する全血に対する比は望ましくなく高く、その結果著しいそして有害な不均 衡を発生する。この問題は後からの血液量の添加で急速に修正されるが、これは 採取した血液成分の最初の分量を駄目にし得る。

従って、現在では採血の始めに起こっている最初の望ましくない血液へ投与し得 る血液取扱いシステムに対して需要が存在する。

加えて、液体抗凝固剤を収容する慣用の血液貯蔵バッグの製造においては、液体 充填作業（これはクリーンルームを必要とする）、バッチ式水蒸気滅菌操作、お よび貯蔵のための付加的な水分障壁容器中に血液バッグの包装を含む、責本投下 を要しそして厳密に制御された製造プロセスを必要とする。もし液体抗凝固系を 包含しない血液バッグの使用が可能であれば、放射線滅菌を使用し、そして現在 必要である付加的な水分障壁包装をなくして、製造プロセスを大きく簡単化する ことが可能であろう。

加えて、液体抗凝固剤か、またはその内壁に乾燥したコーティングのどちらかを 含んでいる血液貯蔵バッグは、使用可能とするため血液で完全に充填しなければ ならない容器をもたらすであろう、もし何かの理由で、ドナーが完全な血液の１ 単位を供血できなければ、減った血液容積中に存在する抗凝固剤の過剰濃度のた め全部の充填不足単位は典型的には使用されない、これはバッグ中に存在する抗 凝固剤は完全な血液１単位を意図しているからである。もし空の抗凝固剤を含ま ない血液貯蔵バッグが使用され、その中で血液がなお適切に抗凝固剤／保存剤を 供給されれば、これら充填不足単位は小児用または部分輸血目的になお使用する ことができ、そして捨てる必要はないであろう。

本発明により、上記問題および他の問題も同様に解決することができ、血液が容 器中へ向かって導管を通過している間に、抗凝固剤／保存剤のような有益な剤の 血液への通用を許容する。このため有益な剤をその中に含まない血液貯蔵容器を 前記した有意義な製造上の利益のため製造し、そして使用することができる。ま た本発明のため、血液の部分単位を採取し、使用することができる。

生見■至翌皿 本発明において、容器中への血液の導管通過方法は以下のように改良される。血 液は導管を通って容器中へ送られ、そして有益な剤の制御された量が経時的に実 質上均一な態様で通過する血液へ入るような！！様において有益な剤の供給源を 横切る。従って血液の実質的部分が血液の他の部分よりも有益な剤の有意義に高 い濃度へ暖されない、加えて、１単位に満たない血液が有益な剤を横切って通過 する場合は、有益な剤の正常量未満が血液へ入り、そのため血液の部分単位は血 液の全単位が含有するのと実質上同じ濃度の有益な剤を含有し、その使用を許容 する。加えて、容器が実質上有益な剤を含まないがしかし有益な剤は血液と共に 容器中へ通過する好ましい状況においては、容器製造のため簡単化した製造法を 使用し得る。

を益な剤は好ましくは乾燥した錠剤もしくは他の固形塊の形で提供され、有益な 剤の固形塊を支持し、そして導管を通って流れる血液が固形塊との接触に入るこ とを許容するため手段が導管中に備えられる。血液が固形塊を通過する時、それ は有益な剤の実質上あらかじめ決められた量を取り上げ、そしてそれを運び去る 。固形塊は、血液がそれを横切る時有益な剤の制御された比較的コンスタントな 放出を提供するように、種々の既知の方法のいずれかに従って加工することがで きる。

典型的には、有益な剤は、通過する血液へ入る前のその元の状態においては、乾 燥した血液貯蔵抗凝固製剤である。乾燥した有益な剤は、錠剤のような成形もし くは圧縮構造、血液流のためのそれを通る多数流路を有する圧縮した固体構造、 血液がその内孔を通って流れるように配置した円筒、粉末状塊、または所望の他 の形状もしくは構造でよい。

加えて、有益な剤は、先行技術の既知原理に従って制御された放出マトリックス 中に含浸されることができる０例えば、有益な剤は所望の制御された放出特性の ため、血液が導管を通る時血液がそれを這って流れることができる、ポリプロピ レンのような多孔質不溶性プラスチック塊上もしくは中で導管内に支持されるこ とができる。

マトリックスは導管自体を形成するプラスチック材料に直接埋め込むことができ る０代わりに、イオン交換樹脂の塊を、イオン交換樹脂を通って流れる血液が有 益な剤の制御された放出を生ずるように、有益な剤を担持させて導管内に配置す ることができる。

所望の有益な剤が抗凝固剤／保存剤である時は、それはデキストロースとクエン 酸塩とが制御された放出態様において通過血液中に一所に溶解するように、可溶 性無毒性クエン酸塩の有効な抗凝固量を含む、前記の形状に形成したデキストロ ースの固形塊よりなることができる。加えて、抗凝固剤／保存剤処方は、抗凝固 製剤の血液貯蔵を促進するのに有効な量の可溶性無毒性リン酸塩および／または アデニンを含むことができる。使用可能なりエン酸塩およびリン酸塩の例は、ク エン酸ナトリウム、クエン酸、およびリン酸のモノナトリウム塩およびジナトリ ウム塩を含む、他の使用可能な抗凝固剤はヘパリンであり得る。

加えて、マンニトール、アデニン、または任意の他の所望の有益な剤のような、 他の乾燥した剤をグルコース塊中に加えることができる。加えて、それ自身抗凝 固剤として作用するクエン酸ナトリウム自体のような固形、血液可溶性塊を与え るための他の媒体を使用してもよい。

“血液”なる用語により、全血のみならず、所望の血液成分、例えば血漿（血小 板リッチまたは血小板ブアのどちらも）、またはパックした血球、白血球、もし くは食塩水中の血小板の懸濁液、任意の他の血球の適切な懸濁液、またはそれら の類似物を含むことが意図される。

回１匡１肌 第１図は、血液貯蔵バッグへ一体に接続して示した、本発明に従って製造した採 血セットの平面図である。

第２図は、第１図の線２−２に沿った断面図である。

豊里１体■Ω脱■ 図面を参照すると、患者もしくはドナーから血液を採取し、そしてそれを実質上 慣用のやり方でつくることができる血液貯蔵容器１２へ運ぶためのセット１０が 図示されている。セットｌＯはその一端においてドナーの静脈系から採血するた めの慣用の血液接続針１４を支持し、該血液はそれからセット１０を通って血液 バッグ１２中へ通過する。

本発明によれば、セット１０の導管は拡大部分１６を備え、該部分は典型的には 約２重量％以下のオーダーの水分含量を有する乾燥した血液貯蔵抗凝固製剤の固 形塊１８を含んでいる。抗凝固錠剤１８は、拡大部分１６内に位置する薄い長四 角形部材の形につくられていることが示されている。拡大部分１６の両側の内壁 は小突起２００列を備え、これらは拡大部分１６の内壁と抗凝固錠剤１８の表面 の間に流路の形成するように内側へ突出している。

特に、抗凝固錠剤１８は、例えば デキストロース　　　　　　　４４重量％クエン酸ナトリウム　　　　　４６　 ＃クエン酸　　　　　　　　　　　　　６１重リン酸ナトリウム　　　　　　　 ４　＃の乾燥混合物からなることができる。

代わりに、本発明の錠剤１８の他の例は、以下の成分を一所に圧縮してもよい。

デキストロース　　　　　　　　　　　１．６２ｇ存在重量クエン酸ナトリウム 　　　　　　　　　　０．８３ｇ　　　Ｉｆクエン酸　　　　　　　　　　　　 　　　　　０．２０６ｇ　＃重すン酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．１４ ０ｇ　　ｌマンニトール（結合剤として）　　　　　０．２４ｇ　　　＃ポリエ チレングリコール（錠剤　　　　総重量の２％滑沢剤として） 上の材料の混合物のどちらかの錠剤１８は固体に形成し、もしくは−所にマトリ ックスに圧縮することができ、またはそれを水性ビヒクルと混合し、ガラス状ま たは微結晶組成物を形成するように水を後で蒸発し去ることができる。

代わりに、部材１８は、例えばクエン酸とクエン酸ナトリウムの混合物をその中 に含浸した多孔質不溶性プラスチック塊、例えば多孔質ポリプロピレンでよい、 従って、血液がそのような多孔質ポリプロピレン塊を通過する時、クエン酸およ びクエン酸ナトリウムは−ｉにコンスタントな割合で血液中に溶出し、そのため 拡大部分１６を通過する血液のすべての部分は実質上近恨量のクエン酸およびク エン酸ナトリウムを受取る。クエン酸とクエン酸ナトリウムの比率およびそれら の濃度は、通過血液にとって望ましい濃度およびｐＨを達成するようにあらかじ め選定される。

ポリプロピレンのような非崩壊性塊では、抗凝固剤の溶解時間の終わりへ向かっ て、抗凝固剤が血液へ入る速度の減少があり得る。

これは、例えば、抗凝固剤または他の剤がポリプロピレンを這って非崩壊性塊の 表面へ移動する必要のためである。

クエン酸抗凝固剤の代わりに、錠剤１８は全血１単位に対して約１８００ないし ２５００単位のヘパリンのようなヘパリン抗凝固剤を代わりに含んでもよい、全 血１単位は液体的４００ないし５００ｄである。

血液バッグ１２は最初抗凝固剤を含まなくてよい０錠剤１８を含む全体のシステ ムは、実質上水分を含まないので、典型的には放射線滅菌される。加えて、液体 抗凝固剤から水分の損失を防止するためオーバーポーチもしくは他の外側包装を 必要とせず、これは慣用の現行採血設備を上進る有意義な利益である。

使用のため、慣用の針１４をもって血管切開術が血液ドナーの静脈中へなされ、 そして血液は導管１０を通って流れる。それが流れる時、それは拡大部分１６へ 入り、そこで血液は拡大部分１６の壁２４と錠剤の平たい表面の間の一対の対向 する流路２２中へ流れる。

血液がそのように流れる時、錠剤１８の物質は比較的均一な速度で流れている血 液中へ溶は去り、そのため導管１０を通過する流れている血液の各自の個々の部 分は血液がそれを横切って流れる時の錠剤１８の物質を取入れる。そこから、溶 解した抗凝固剤、グルコース等を含んでいる流れている血液は、過剰濃度の抗凝 固剤または他の剤に遭遇することなく貯蔵のためバッグ１２中へ通過する。

錠剤は最後の血液がバッグ１２をその所望量まで充填するようにそれを横切って 通過し終わる時間までに完全に侵蝕されないような厚みであることが一般に望ま しいであろう。

錠剤が流れプロセスの終わりまでその基本的長四角形状を保持する時は、血液の すべての部分への抗凝固剤の比較的コンスタントな移行が得られる。

有益な剤、特に抗凝固剤の他の乾燥した形も、錠剤１８に関して上に例証した育 苗な剤の特定の形の代替として、所望により使用することができる。

本発明に従って血液バッグおよび他の容器の任意のデザインを使用することがで きる。もし望むならば、錠剤１８または材料の均等混合物はカプセル化し、そし て半透膜を通る拡散によって放出させることができる。

加えて、本発明は種々の他の採血、分離または取扱い操作、例えば血漿分離と組 合せて使用することができる。投薬は血液分離操作等によって本発明に従って血 液へ投与することができる。

上記は例証のみの目的で提供されたものであり、請求の範囲に規定した本発明の 範囲を制限することを意図しない。

国際調査報告 −Ｃ−＋５ａａｌ　Ａ＃−０１４１１＋＋＊、ＰｒＴ／１ＫＡＩ’ｌ／ｎｌＱＲ １１

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．血液を導管を通過させる方法であって、有益な剤の制御された量が経時的に 実質上均一な態様で前記通過する血液へ入るような態様で、前記血液を有益な剤 の供給源を横切って前記導管を通過させ、それによって前記血液の実質的部分が 前記血液の他の部分よりも前記有益な剤の有意義に高い濃度へ曝されないことを 特徴とする改良。
2. ２．前記容器は前記有益な剤を実質上含まないが、しかし前記有益な剤は前記血 液と共に前記容器中へ通過する第１項の方法。
3. ３．前記有益な剤は、前記通過する血液へ入る前は乾燥抗凝固製剤である第１項 の方法。
4. ４．前記乾燥抗凝固製剤は、クエン酸塩またはクエン酸塩およびリン酸塩の抗凝 固有効量を含んでいるデキストロースの固形塊である第３項の方法。
5. ５．前記抗凝固製剤は、適当な血液貯蔵製剤である第３項の方法。
6. ６．前記抗凝固製剤は接着性粒子の形であり、そして前記粒子の相互に対する接 着を促進するのに十分な量のマンニトールを含んでいる第３項の方法。
7. ７．前記乾燥血液貯蔵抗凝固製剤は、血液が前記導管を通過する血液がそれを通 って流れる多孔質不溶性プラスチック塊上または中に前記導管内で支持されてい る第３項の方法。
8. ８．前記血液は全血である第１項の方法。
9. ９．導管を含み、血液を一位置から他の位置へ運ぶためのセットであって、前記 導管を通って流れる血液がそれを通過できる乾燥抗凝固製剤の固形塊を支承する 前記導管の一部分を備えている改良。
10. １０．前記固形塊は、抗凝固剤の抗凝固有効量を含んでいるデキストロースより なる第９項のセット。
11. １１．前記固形塊は、接着性粒子の形であり、そして前記粒子の相互に対する接 着を促進するのに十分な量のマンニトールを含んでいる第９項のセット。
12. １２．導管一端において血液ドナーの静脈系と連通するめたの手段を持っている 第９項のセット。
13. １３．導管他端において血液貯蔵バッグへ接続されている第１２項のセット。
14. １４．前記抗凝固剤は、可溶性の非毒性クエン酸塩を含む第１３項のセット。
15. １５．前記抗凝固剤はヘパリンを含む第１３項のセット。
16. １６．前記抗凝固剤は、前記血液貯蔵抗凝固製剤の作用を促進するのに有効な量 の可溶性非毒性リン酸塩を含んでいる第１４項のセット。
17. １７．前記抗凝固剤の乾燥固形塊は、前記導管内に配置された多孔質不溶性プラ スチック塊上または中に支持されている第９項のセット。
18. １８．導管を含み、血液を一位置から他の位置へ運ぶためのセットであって、前 記導管を通って流れる血液がそれを通過できる乾燥抗凝固製剤の固形塊を支承す る前記導管の一部分を備え、前記固形塊は可溶性非毒性クエン酸塩の抗凝固有効 量と、そして前記血液貯蔵抗凝固製剤の作用を促進するのに有効量の可溶性非毒 性リン酸塩とを含んでいるデキストロースよりなることを特徴とする改良。
19. １９．前記導管の端部の少なくとも一方において、前記製剤を実質上含まない血 液貯蔵バッグへ接続されている第１８項のセット。
20. ２０．導管一端において血液ドナーの静脈へ連通のための手段を有している第１ ９項のセット。
21. ２１．血液を容器中へ導管を通過させる方法であって、製剤の制御された量が前 記通過する血液へ入るような態様で前記血液を乾燥血液貯蔵抗凝固製剤の供給源 を横切って前記導管を通過させ、そしてその後前記血液を実質上前記製剤を含ま ない前記容器へ通過させ、前記製剤は血液と共に前記容器へ通過させ、それによ って前記血液の実質的部分が前記血液の他の部分よりも前記製剤の高い濃度へ曝 されないことを特徴とする改良。
22. ２２．前記乾燥血液貯蔵抗凝固製剤は、可溶性非毒性クエン酸塩の抗凝固有効量 を含んでいるデキストロースの固形塊よりなる第２１項の方法。
23. ２３．前記抗凝固製剤は、前記血液貯蔵抗凝固剤の作用を促進する有効量の可溶 性非毒性リン酸塩を含んでいる第２２項の方法。
24. ２４．前記抗凝固製剤は、接着性粒子の形であり、そして前記粒子の相互に対す る接着を促進するのに十分な量のマンニトールを含んでいる第２３項の方法。
25. ２５．前記血液は全血である第２４項の方法。
26. ２６．前記製剤の制御された量は、経時的に実質上均一な態様で血液中へ通過す る第２１項の方法。