CN101505858B - 阴离子聚合物的胶体悬浮液用于处理医疗用支持物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于处理生物流体的包括基础支持物的复合支持物，其中：所述基础支持物基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成；所述基础支持物的至少一部分表面涂覆有与第一聚合物离子键结合的第二聚合物，所述第二聚合物带有能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形式离子键的阳离子基团或可阳离子化基团；其中所述第二聚合物为胶体形式，并且在应用于支持物期间存在于与多元酸的混合物中，以允许复合膜通过与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团结合来吸附至少一种包含阴离子基团或可阴离子化基团的实体。

Description

阴离子聚合物的胶体悬浮液用于处理医疗用支持物的用途
发明领域
本发明涉及医疗用支持物的领域，所述医疗用支持物用于处理来自患者或供体的生物流体，例如用于使例如血液或血浆在支持物上方循环或循环通过支持物来处理血液或血浆，或者使用医疗用支持物治疗脓毒性综合症。
术语“脓毒性综合症”是指以下的病理学：
●系统性炎症性反应综合症(SIRS)：其特征在于具有以下状况中的至少两种：
○体温＞38℃或＜36℃；
○心率＞90/分钟；
○呼吸＞20/分钟；
○白细胞计数＞12000/μl或＜4000/μl；
●脓毒病：伴有感染的SIRS；
●重症脓毒病：伴有血压过低和乳酸性酸中毒的脓毒病；
●脓毒性休克：伴有血压过低和器官功能异常的重症脓毒病；
●多内脏衰竭。
这个定义取自“Consensus conference，Sepsis Handbook，R ABalk，Vanderbilt University Medical Center，2001”，其被并入本文作为参考。
发明的更精确的领域
更具体地，本发明涉及悬浮液用于处理基本上由包含阴离子基团或可阴离子化的基团的第一聚合物构成的医疗用基础支持物的用途，所述悬浮液处于酸性介质中并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包括能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化的基团形成离子键的阳离子基团或可阳离子化基团，并且所述第二聚合物为胶体形式。
本发明还涉及用于处理生物流体的包括基础支持物的复合支持物，其中：
●所述基础支持物基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成；
●所述基础支持物的至少一部分表面涂覆有与第一聚合物离子键结合的第二聚合物，所述第二聚合物带有能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键的阳离子基团或可阳离子化基团；
其特征在于
所述第二聚合物为胶体形式，允许复合膜通过与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团结合来吸附至少一种包含阴离子基团或可阴离子化基团的实体。
这种具体的支持物可以由复合的半透膜构成，所述复合的半透膜可以通过体外循环过滤血液或血浆，特别是通过透渗析、血液过滤、血液透渗析，或允许通过血浆除去来处理血浆。这种复合膜可以另外或分别地起作用来从被处理流体吸附不希望的物质。
本发明还涉及交换器，包括：
●限定了第一隔室和第二隔室的外壳；
●第一隔室设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体；
●第二隔室设计用于循环渗析液或滤液，并且设有出口和任选的入口；
两个隔室通过本发明的复合支持物分开。
本发明还涉及用于吸附在生物流体中包含的实体的装置，包括：
●设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体的外壳；
●本发明的复合支持物。
术语“半透膜”是指平面的半透膜或一束半渗透性的空心纤维。
术语“交换器”是指用于通过体外循环处理血液或血浆的交换器，一般说来，其包括由半透膜分开的两个隔室，每个隔室设有两个入口点，第一隔室设计用于循环来自患者的血液或血浆，第二隔室设计用于循环用过的液体(渗析液、滤液)。
术语“胶态悬浮体”是指包括分散在连续相中的第二聚合物粒子的悬浮体，优选所述连续相为含水的，所述悬浮体包含悬浮在液体中的尺寸为等于或小于500nm的粒子形式的所述聚合物。
术语“胶体形式的聚合物”是指尺寸为小于500nm的粒子形式的聚合物。
这种类型的交换器可用于处理：
●患有慢性肾功能不全的患者；和/或
●可能患有或不患有肾机能不全的特护患者；和/或
●患有脓毒性综合症的患者。
本发明还考虑了本发明的复合膜和支持物生产设备的用途，所述设备用于治疗与凝血酶、IRC有关的疾病和特护患者经受的困扰。
背景技术
交换器可用于两种类型的肾机能不全治疗：慢性处理和间歇或连续的急性处理。
慢性处理被设计用于肾不起作用、通常在等待移植的患者。这种患者每周经历三或四个处理周期，每个处理周期延续4-5小时。可以引用的可用交换器的实例是由GAMBRO集团出售的那些，包括AN69
Figure G2006800555761D00031
ST型膜并且形成为Nephral
Figure G2006800555761D00032
ST(200、300、400和500)范围的一部分(尺寸为210/253μm的空心纤维，交换表面为1.0、1.3、1.6和2.1m2)
对患有严重疾病例如创伤、中毒、脓毒性综合症等的患者进行间歇或连续的急性处理。可以引用的用于急性连续透渗析的交换器的实例是由GAMBRO集团出售的Prisma
Figure G2006800555761D00033
和/或Prismaflex
Figure G2006800555761D00034
组中的属于Multiflow(60、100和150)范围的那些(AN69
Figure G2006800555761D00035
空心纤维，尺寸为240/340μm，交换表面为0.6、1.0、和1.5m2)。
所述交换器具有带负电荷的半透膜。
已经观察到所述膜中的循环，尤其是血液的循环，会引起不希望的接触期活化。在申请人的欧洲专利申请EP-A-0 925 626中公开的主题物质目的在于减少要与带负电荷的半透膜接触的血液或血浆的接触期活化，用于通过体外循环处理血液或血浆的交换器包括以带有结合的负电荷的聚丙烯腈为基础的半透膜。所述发明涉及用于通过体外循环处理血液或血浆的装置，其包括以带有结合的负电荷的聚丙烯腈为基础的半透膜，其中在所述膜的形成之前或之后，以适当的方式将至少一种中性或阳离子聚合物以适当的量并入到膜中，以便调节所述膜的总的离子容量和动电学指数。所述聚合物可以是阳离子型的，并且选自聚胺类，优选选自聚乙烯亚胺类。
同时，观察到其中使用包括半透膜交换器的体外血液回路处理来自尿毒症患者的血液或血浆的情况中遇到了凝结的问题。为了克服这个问题，申请人的国际专利申请WO-A-0154802建议以稳定的方式对基本上由丙烯腈和至少一种阴离子单体和可阴离子化单体的共聚物构成的半透膜的表面结合抗凝剂，所述抗凝剂可以发挥其抗凝活性而不在通过体外循环进行处理的过程中被沥滤进入血液或血浆，并且用于减少在体外血液处理周期过程中在患者中系统使用的抗凝剂的量。
本发明涉及适合用于通过体外循环处理血液或血浆的包括半渗透性支承膜和抗凝剂的半渗透性复合膜，所述半渗透性支承膜基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的聚丙烯腈构成；设计用于与血液或血浆接触的所述半渗透性支承膜的表面连续地涂有：
●带有可与聚丙烯腈的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键的阳离子基团的阳离子聚合物，所述阳离子聚合物(例如聚乙烯亚胺，PEI)包括足以不会穿过所述半渗透性支承膜的尺寸的链；
●和带有能够与所述阳离子聚合物的阳离子基团形成离子键的阴离子团的抗凝剂(例如分级或未分级的肝素)。
另外，在处理生物流体例如血液或血浆的过程中，观察到某些患者也会受到脓毒性综合症的困扰。所述脓毒性综合症未必是一定与肾机能不全有关。
脓毒性综合症的来源是被释放内毒素(脂多糖)的细菌(主要是革兰氏阴性细菌)感染。这种内毒素诱导促炎性细胞因子和抗炎细胞因子的合成。由于细菌对抗生素疗法的抗药性，医源性感染的数量正在增加。在脓毒性综合症例如脓毒性休克过程中的一个死亡原因可能是由尤其是弥漫性血管内凝血(DIVC)原因的多内脏缺陷(MVD)。伴随有DIVC的MVD的预后非常差。
目前，正在努力通过抗生素疗法在脓毒性综合症的根源阻止细菌感染。该技术由于鉴定所涉及菌株的问题而受到限制，更不用说越来越多的菌株对抗生素有抗药性的主要问题了，特别是引起医源性感染的那些菌株。
与脓毒性综合症的斗争还包括对患者给予消炎药例如抗-I1-1、抗-TNF-α、抗内毒素、抗-PAF(血小板活化因子)或使用甾体。这种药物不会对脓毒性综合症患者的存活率产生显著的长期改善。
最近有一种分子(蛋白C，在商品名“XIGRIS”下销售)上市。所述分子的成本/利益比尚未得到量化。
与患有自发的或永久性肾功能异常的群体一样，患有脓毒性综合症的群体量是比较高的。那些患者中有一些可以同时归属为两个群体。本发明适用于属于所述两个群体的整个组的任何患者。
本发明的技术问题和目的
在这种情况下，本发明的一个重要的目的是开发用于脓毒性综合症的新的技术设备，特别是用于帮助或者甚至治愈患者和降低处于恢复阶段的所述患者的死亡率。
本发明的另一个重要的目的是提供用于治疗脓毒性综合症的新的技术设备，其比已知的设备显著更有效和更廉价。
在另外的重要方面中，本发明提供新的技术设备，如有必要，其同时用于治疗脓毒性综合症和用于纯化可以注入到患者中的生物流体，例如血液、血浆或其它液体。血液处理可以特别地适用于治疗肾机能不全。
在又一个方面中，本发明提供用于有效吸附脓毒性综合症所涉及的介质(内毒素、细胞因子、过敏毒素等)的复合支持物。
在又一个方面中，本发明提供复合支持物，如有必要，其同时用于治疗脓毒性综合症和用于纯化能够被注入到患者中的生物流体，例如血液、血浆或其它液体。
在另一个重要的方面中，本发明提供多功能的复合支持物，如有必要，其同时用于治疗脓毒性综合症和肾机能不全(特别是通过血液透析、超滤作用、血液过滤和/或血液透渗析)。
在另外的方面中，本发明提供有效吸附脓毒性综合症所涉及的介质的复合支持物，并且如有必要，其具有抗血栓形成的性质，可以避免在通过所述膜进行处理的过程中在注射抗凝剂的情况下的系统性抗凝作用增强。
在另外的方面中，本发明提供有效吸附脓毒性综合症所涉及的介质的复合支持物，并且如有必要，其具有抗血栓形成的性质，允许在体外血液或血浆处理周期过程中被注射到患者中的抗凝剂的量显著降低甚至省去。
在又一个方面中，本发明提供对WO-A-01/54802的半透膜和交换器的改进，确保了对意在通过所述膜过滤的生物流体中所包含的不希望的物质有优异的吸附能力。
在又一个方面中，本发明提供对WO-A-01/54802的半透膜和交换器的改进，确保了在处理之前在膜上接枝更大量的抗凝剂。
发明过程
以带有结合的负电荷的聚丙烯腈为基础的半透膜是已知的，其中在形成所述膜之前或之后，将阳离子聚合物以适当的量和适当的方式并入到所述膜中。所述聚合物可以选自聚胺类，优选选自聚乙烯亚胺类。所述膜可以清除在肾机能不全患者的血液中存在的不希望的物质。
本发明人设法提供对引起脓毒性综合症的内毒素和其它试剂具有吸附能力的医用装置。已经观察到那些试剂中有一些带有阴离子基团或可阴离子化基团。本发明选择使用不同于现有方式(药物等)的处理方式进行操作和选择着手于使得能够吸附这种试剂的医疗用支持物。
从EP-A-0 925 626中所述的选择和支持物开始，本发明人知道了以带有结合的负电荷的聚丙烯腈为基础的半透膜，在形成所述膜之前或之后，以适当的方式在所述膜中并入可以调节膜的总的离子容量和动电学指数的量的阳离子聚合物。所述聚合物可以选自聚胺类，优选选自聚乙烯亚胺类(PEI)。所述膜只能用于纯化血液。
另外，已知一旦阳离子聚合物溶液的pH为酸性的，则阳离子聚合物的质子化得到促进。事实上，pH的酸性越强，则质子化程度越大。
然而，本发明人注意到，在这种情况下，阳离子聚合物在包括阴离子聚合物的膜的表面上的表面密度是非常低的，为约1mg/m2。
这个事实可以归因于阳离子聚合物分子在酸性介质中的位阻。在这种情况中，本领域技术人员，为了在带有阴离子基团的聚合物的基础膜上结合最大量的阳离子聚合物，不会在使阳离子聚合物质子化程度适合的酸性介质中使用所述阳离子聚合物，相反，表面密度太低并且包含阴离子基团或可阴离子化基团的实体不能大量地被接枝到所述聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团上。
或者，在碱性介质中使用阳离子聚合物，本发明人观察到接近10mg/m2的更高的表面密度，其不足以允许结合大量的要被接枝在基础膜上的聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团。当然，与酸性介质相比表面密度有所增加，但是质子化程度(和由此游离的阳离子基团或可阳离子化基团数目)受到限制。
在生产这种医用装置过程中调节pH不适用，在酸性或碱性pH之间进行选择以满足所考虑的目的甚至更不适用。因此，本领域技术人员不再尝试使用这种支持物。
令人惊讶的是，本发明人注意到，使用胶体形式的带有阴离子基团或可阴离子化基团的聚合物的溶液并且在酸性介质中，特别是通过将例如带有阴离子基团或可阴离子化基团的聚合物的溶液与相对于所述聚合物为特定比例的有机多元酸的溶液混合，引起被接枝到膜表面上的聚合物的量和这个膜涂层表面上的游离阳离子基团或可阳离子化基团的可用性都有可观的增加，从而允许结合非常大量的带有阴离子基团或可阴离子化基团的实体。
在随后的试验中，本发明人证实了使用胶体形式的带有阳离子基团的聚合物没有改变已知支持物的已有性能。
因此，本发明人开发了将带有阳离子基团或可阳离子化基团的聚合物用于基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团和在酸性介质中为胶体形式的聚合物构成的医疗用支持物。因此，本发明人开发了由以稳定的方式接枝的多功能的吸附支持物构成的新的治疗设备，并且所述多功能的吸附支持物尤其是提供有效的内毒素吸附能力和有效的抑制引起凝固障碍的其它化合物(凝血酶)的能力、有效的抑制在例如脓毒性综合症中发生这些病症的能力。
假设这些结果是由于第二聚合物的分子的特定的相互间分子排列和/或第二聚合物的分子相对于第一聚合物结构的分子的特定的相互间分子排列而实现的。第二聚合物的分子的特定的相互间分子排列和/或第二聚合物的分子的量至少是由于所述第二聚合物的胶体形式引起的。
发明简述
因此，发明人尤其是通过使用悬浮液来处理基本上由包含阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的医疗用基础支持物而实现了上述的目的，所述悬浮液处于酸性介质中，并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包含能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键的阳离子基团或可阳离子化基团，所述第二聚合物为胶体形式。
所述使用可以产生用于处理生物流体的包括基础支持物的复合支持物，其中所述基础支持物基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成；所述基础支持物的表面的至少一部分由离子化结合于所述第一聚合物的第二聚合物涂覆，第二聚合物带有能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键的阳离子基团或可阳离子化基团；
其中所述第二聚合物为胶体形式，允许复合膜通过与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团结合来吸附至少一种包含阴离子基团或可阴离子化基团的实体。
已经证明了所述新的支持物在使其处于通过体外循环从患有上述病理学的患者得到的血液或血浆中或与其接触时特别适合作为吸收剂起作用。
另外，所述支持物的表面部分可以至少部分地涂有至少一种带有能够与所述第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键的阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂。
所述新的多功能的支持物具有整体的结构，即以高度稳定的方式为第一聚合物涂覆第二聚合物的高表面密度中间层，外层为抗凝剂。
本发明还涉及生产用于处理生物流体的复合支持物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
b)提供在酸性介质中的悬浮液，其包括胶体形式的带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键；
c)使悬浮液接触所述基础支持物的表面的至少一部分。
本发明的应用产生一种交换器，其包括：
●限定了第一隔室和第二隔室的外壳；
●第一隔室设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体；
●第二隔室设计用于循环渗析液或滤液，并且设有出口和任选的入口；
●两个隔室通过本发明的复合支持物分开。
本发明还涉及生产用于处理生物学液体的交换器的方法，所述交换器包括限定第一隔室和第二隔室的外壳，所述第一隔室设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体，第二隔室设计用于循环渗析液或滤液并且设有出口和任选的入口，两个隔室由基础支持物分开，所述方法包括以下步骤：
a1)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
a2)组装交换器的各个部件，特别是将基础支持物安装在外壳中；
b1)提供在酸性介质中的悬浮液，其包含胶体形式的带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键；
b2)使悬浮液接触被设计用于接触待处理液体的基础支持物的表面的至少第一部分；
b3)在其中在步骤a2)之后进行步骤(b1-b2)的情况中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或冲洗交换器；
c1)任选地，将如此得到的交换器灭菌。
本发明的应用还产生用于吸附包含在生物流体中的实体的装置，包括：
●设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体的外壳；
●包含在所述外壳中的本发明的复合支持物。
为此，本发明还涉及生产用于通过吸附包含在生物流体中的实体来处理生物学液体的医疗装置的方法，所述装置包括设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体的外壳、和本发明的复合支持物，所述方法包括以下步骤：
a1)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
a2)安装装置的各个部件，特别是将基础支持物安装在外壳中；
b1)提供在酸性介质中的悬浮液，其包含胶体形式的带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键；
b2)使悬浮液接触被设计用于接触待处理液体的基础支持物的表面的至少第一部分；
b3)在其中在步骤a2)之后进行步骤(b1-b2)的情况中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或冲洗所述吸附装置；
c1)任选地，将得到的吸附装置灭菌。
最后，本发明涉及本发明的支持物的用途：
●用于治疗脓毒性综合症，特别是通过吸附包含在生物流体中的内毒素来治疗脓毒性综合症；
●用于通过体外循环纯化包含在血液或血浆中的某些分子；
●用于在体外的血液或血浆处理过程中减少患者中的系统抗凝作用。
发明详述
在本文中，给出的数字是近似值，相当于例如±10％。
需要再次强调的是，本发明涉及悬浮体来处理基本上由包含阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的医疗用基础支持物的用途，所述悬浮体处于酸性介质中并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包含能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键的阳离子基团或可阳离子化基团，所述第二聚合物为胶体形式。
胶体形式的第二聚合物的定义
第二聚合物的悬浮液包括与第二聚合物结合的至少一种有机多元酸，其允许所述第二聚合物成为所述胶体形式。
所述有机多元酸可以是多元羧酸，特别是包括至少三个羧酸基团，优选有机的三元酸。在优选的实施方案中，所述多元羧酸是柠檬酸。
第一聚合物的定义
有利地，第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团选自以下基团：磺酸、膦酸、羧酸、硫酸、磷酸、和所述基团的盐。
更优选地，第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团是酸性的磺酸基团或其盐形式的磺酸基团。
最后，在本发明优选的实施方案中，第一聚合物包括聚丙烯腈，优选丙烯腈与甲代烯丙基磺酸钠的共聚物。
用途
所述悬浮液可用于
●处理医疗用基础支持物的表面；
●治疗医疗用基础支持物的主体。
所用的基础支持物可以为半透膜、小珠、凝胶或泡沫的形式。
第二聚合物的定义
更优选地，第二聚合物(P2)是选自聚胺、优选阳离子型聚氨基酸和/或选自聚亚胺的阳离子聚合物，更优选地，选自：聚赖氨酸、聚精氨酸、聚乙烯亚胺(PEI)、它们的共聚物和它们的混合物。
在本发明的优选实施方案中，聚乙烯亚胺是第二聚合物。
根据本发明的一个特征，第二聚合物的分子量可能大于由第一聚合物(P1)构成的支承膜的截止阈值。
根据本发明随后的特征，第二聚合物可包括足以不会穿过基础支持物的尺寸的链。因此，在处于胶体形式之前，第二聚合物可包括足以不会穿过包括第一聚合物的基础支持物的尺寸的链(位阻)。这允许其通过离子键而被基本上结合于主要由第一聚合物构成的支持物的表面上。因此，在包括第一聚合物的基础膜的本体处理时，如果在包括第一聚合物的基础膜内没有观察到第二聚合物的渗透，则处理包括P1的基础膜的表面所需的第二聚合物的量适度的。在除了基础支持物的表面处理之外还用第二聚合物进行本体处理时，这个特征不一定有用。
P2的分子量大于或等于膜的截止阈值的事实也可以是关于生产复合膜的所需性能的重要参数。
优选地，通过将第二聚合物的溶液通过截止阈值大于或等于基本上由第一聚合物构成的支持物(例如半透膜)的截止阈值的半透膜而进行的超滤来制备第二聚合物。这允许除去低于与基础支持物的孔隙度相对应的某一尺寸的第二聚合物的链。这种通过超滤的制备方式表示在图8中。
然而，这个参数可能不是必需的，在(任何分子尺寸的)第二聚合物形成为胶体形式时，聚合物的聚集体尺寸增加并且得到的分子尺寸可能足以不会通过基础支持物。这可以避免选择第二聚合物的分子尺寸的步骤。
复合支持物的定义
复合支持物包括用于处理生物流体的基础支持物，其中：所述基础支持物基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成，所述基础支持物的表面的至少一部分由离子化结合于所述第一聚合物的第二聚合物涂覆，第二聚合物带有能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键的阳离子基团或可阳离子化基团，所述第二聚合物为胶体形式。本发明人意外地观察到，这种胶体形式允许复合膜通过与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团结合来吸附至少一种包含阴离子基团或可阴离子化基团的实体。
所述复合支持物包括能够与上述定义的有机多元酸结合的第二聚合物。
所述复合支持物包括第一聚合物和第二聚合物，其可以是如上述定义的。
为了获得胶态悬浮体，有利的是谨慎地选择第二聚合物和有机多元酸的浓度比例。悬浮液中第二聚合物的浓度与悬浮液中的有机多元酸的浓度之比为使得可以生产胶体形式的悬浮液。例如，在其中第二聚合物是聚乙烯亚胺和多元酸是柠檬酸的实施方案中，PEI和柠檬酸的所述浓度比例为0.9-1.1。
抗凝剂的定义
本发明的复合支持物可以包括至少部分地涂有至少一种带有阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂的支持物的表面的所述部分，所述阴离子基团或可阴离子化基团能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键。
抗凝剂可以包括具有抗凝活性的氨基葡聚糖家族的至少一种化合物，所述抗凝剂优选选自：未分级的肝素、分级的肝素、达那肝素、所有的肝素衍生物、和所述产品的混合物。
显而易见，抗凝剂不能是有毒的。特别优选未分级的肝素。
沉积的抗凝剂的表面浓度可以为1000-30000IU/m2膜，优选2000-8000IU/m2膜(包含端值)。
第二聚合物的浓度
本发明的复合支持物的胶体形式的第二聚合物的表面浓度为15-200mg/m2，优选为15-100mg/m2，更优选为15-95mg/m2。
在本发明的第一实施方案中，复合支持物可具有作为基础支持物的半渗透性基础膜。
因此，第二聚合物的分子量可能大于由第一聚合物制成的半透膜的截止阈值。
这种具有作为半透膜的基础支持物的复合支持物可以称为复合膜，并且可用于通过体外循环纯化血液或血浆，因为其包括用于接触血液或血浆的表面的至少第一部分，和用于接触渗析液或滤液的表面的第二部分。膜表面的第一部分可以由胶体形式的第二聚合物覆盖并且任选地由带有阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂覆盖，所述阴离子基团或可阴离子化基团能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键。
这样，用于与渗析液或滤液接触的膜表面的至少第二部分可以用胶体形式的第二聚合物覆盖。然后可以将其任选地用带有阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂覆盖，所述阴离子基团或可阴离子化基团能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键。
优选的方式为：膜表面的第一部分由胶体形式的第二聚合物和带有阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂覆盖，并且组合地膜表面的第二部分由胶体形式的第二聚合物覆盖，其中所述阴离子基团或可阴离子化基团能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键。
用于表面的第二部分的胶体形式的第二聚合物可具有大于某一阈值的分子尺寸。或者，还有可能考虑用不是胶体形式和/或分子尺寸大于第一聚合物的膜的截止阈值的第二聚合物覆盖第二聚合物表面的第二部分。
仅在第一表面(“朝向血液”)上和第二表面(“朝向滤液或渗析液”)用胶体形式的第二聚合物涂覆的复合膜被称为“胶态双面”膜。
所述多功能膜可以吸附作为脓毒性综合症来源的内毒素，可以减少接触期活化，并且可以吸附在即将进行血液处理之前在生产过程中接枝或在血液处理过程中注入到患者中的抗凝剂。
所述半透膜是平面膜形式的叠层，或者其可以由一束空心纤维构成。
在一束空心纤维的情况中，所述空心纤维的内表面是用于接触血液或血浆的表面的第一部分，空心纤维的外表面是用于接触滤液或渗析液的表面的第二部分。
在半透膜的优选实施方案的情况中，第一聚合物可以是例如丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物，例如由GAMBRO INDUSTRIES生产的商品名AN69的共聚物，已经使用该共聚物实现了最佳性能。以同样的方式，第二聚合物优选为PEI，而抗凝剂是肝素。本发明这个优选实施方案的复合半透膜在使用体外循环(ECC)处理血浆或血液周期过程中具有有效的抗凝活性。另外，所述抗凝剂(例如肝素)以稳定的方式结合于覆盖有胶体形式的第二聚合物的第一聚合物的结构。
在半透膜作为基础支持物的第二备选实施方案中，所述支持物可以包括由以下形式之一构成的基础支持物：小珠的集合、泡沫或凝胶。
可以考虑具有不同孔隙度的基础支持物(例如，小珠、泡沫、海绵)。
这个第二实施方案的基础支持物基本上由第一聚合物构成。
在第一实施方案中，可以在第一步骤中生产所述基础支持物，然后在第二步骤过程中用胶体形式的第二聚合物的悬浮液处理。用悬浮液处理可以在表面上进行，特别是在“表观表面”上进行(即，表观的可见表面)而且可以任选地在“展开表面”上(即在表观表面和由基础支持物内部的孔提供的表面上)进行。
在其中单独处理表观表面的情况中，其称为第一聚合物的表面处理。在其中处理表观表面和展开表面的情况中，其称为第一聚合物的本体处理。
在第二备选实施方案中，可以通过同时将第一聚合物与胶体形式的第二聚合物的悬浮液混合来生产所述支持物。这称为第一聚合物的本体处理，这种方式可以是第二聚合物同时结合于表观表面和展开表面。
将这种支持物(所述两个实施方案之一)置于外壳中，所述外壳包括用于引入待处理的生物流体的入口和允许经过处理的流体离开的出口。所述支持物能够通过离子键吸附流体中带有阴离子基团或可阴离子化基团的实体。
这样，除了在表观表面上之外，胶体形式的第二聚合物也可以存在于基础支持物的本体中，例如在泡沫的本体中或在小珠的本体中。
在这种情况中，结合的胶体形式的第二聚合物的量取决于支持物的孔隙度。
支持物的功能定义
支持物也可以通过其吸附内毒素的能力来定义。
本发明的复合支持物具有500EU m2，优选等于或大于1500EU/m2的内毒素吸附能力(大肠杆菌O55:B5，表示为EU/m2，使用如下所述的方法M测量)。
在优选的方式中，对内毒素的吸附能力为2000-5000EU/m2。
方法M：在空心纤维透析器的血液隔室中循环(闭合环路，500ml，流速为300ml/min)包含10EU/ml大肠杆菌O55:B5内毒素的生理学血清。通过Limulus LAL检验分析内毒素。
除了吸附能力之外，在涂覆有第二聚合物(P2)的第一聚合物(P1)的结构上的抗凝剂结合或接枝稳定性也是本发明的一个重要的参数。
这种抗凝剂接枝稳定性可以通过CKT给出的凝固时间来确定。
由此，优选本发明的支持物的CKT在如本说明书中所述的ECC(体外循环)过程中的试验中在至少6小时内相对于最初的数值没有显著增加(大约10％)。
测定凝固时间的这个试验(CKT，脑磷脂高岭土时间)如下：
使用由DIAGNOSTICA STAGO在商品名C K PREST
Figure G2006800555761D00171
下销售的分析试剂盒测定CKT。
所述CKT测定由缺乏某些凝血因子或由存在由抗凝剂例如肝素所引起的柠檬酸盐血浆的凝固时间的延长。在后一种情况中，凝固时间的延长与存在的肝素的量成正比例。因此测定CKT可以表示血液中抗凝剂的水平。测量这个凝固时间(表示为秒)的方法是已知的；其在再钙化并且加入活化剂之后进行。
例如，使用空心纤维透析器(商品名FILTRAL 16，由GAMBROINDUSTRIES，France生产)，其有用的膜表面面积为1.6m的AN69(P1＝丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物)并且在其两个表面上涂覆有P2＝PEI，然后涂覆抗凝剂＝肝素。
然后将包括透析器的体外血液回路连接于羊的血管系统。没有向羊的血液中注射抗凝剂。
在整个循环持续时间过程中测量CKT。
获得复合支持物的方法的定义：
本发明的复合支持物的性能至少部分地由获得所述复合支持物的方法决定，可以将其与至少一种表面处理相比较。
生产用于处理生物流体的复合支持物的方法包括以下步骤：
a)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
b)提供在酸性介质中的悬浮液，其包括胶体形式的带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键；
c)使悬浮液接触所述基础支持物的表面的至少一部分。
第一聚合物和第二聚合物可以是如上述定义的。
根据本发明的一个特征，通过将包括第二聚合物的第一溶液与包括至少一种有机多元酸的第二溶液混合的步骤获得胶体形式的第二聚合物。所述多元酸可以是如上述定义的。
根据本发明的一个特征，悬浮液中第二聚合物的浓度与悬浮液中的有机多元酸的浓度之比为使得可以生产胶体形式的悬浮液。
如果第二聚合物是聚乙烯亚胺和多元酸是柠檬酸，则PEI和柠檬酸的所述浓度比例为0.9-1.1。
根据本发明的一个特征，所述方法包括，在步骤c之后进行如下的步骤d)：使所述基础支持物的所述部分表面的至少一部分接触包括至少一种抗凝剂的溶液，以便在涂覆有第二聚合物的支持物的所述部分表面的一部分上结合抗凝涂层，其中所述抗凝剂带有能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键的阴离子基团或可阴离子化基团。
所述步骤d)在即将使用复合支持物处理生物流体之前(即时地)进行或在生产复合支持物的过程中进行。
在即将处理之前接枝抗凝剂时，其可以在过滤器的漂洗或启动过程中通过使制备液体通过由复合支持物组成的整个回路来进行。
根据本发明的另一个特征，所述方法包括作为最后一个任选的生产步骤的将所述支持物灭菌的步骤。灭菌可以是伽马灭菌或使用环氧乙烷灭菌(可以在环氧乙烷灭菌之前进行或不进行伽马辐射)，或者使用本领域技术人员公知的技术灭菌。
可以通过将第二聚合物的溶液通过半透膜进行超滤，以便清除小于或等于相当于基础支持物的孔隙度的尺寸的第二聚合物链来制备包括第二聚合物的第一溶液。
这个步骤在与第二酸性溶液进行混合的步骤之前进行。
另外，可以在至少一部分基础支持物本体中进行用酸性介质中的悬浮液处理胶体形式的第二聚合物。
在本发明的情况中，术语“胶态悬浮体”是指包括分散在连续相中的第二聚合物的粒子的悬浮液，所述连续相优选为含水的。第二聚合物的所述粒子的尺寸(平均直径)等于或小于500nm；例如为10-500nm，优选为50-200nm，或者甚至在80-120nm，例如为100nm左右。
复合支持物生产方法的具体条件如下：
●所述第二聚合物(P2)包括PEI，所述有机多元酸包括柠檬酸。采用以下条件中的一个或两个：
i.PEI的浓度为0.1-10g/l，优选为0.2-1。
ii.PEI/柠檬酸重量浓度之比：0.7-1.3，优选为1.0。
●P2包括PEI，抗凝剂包括肝素。施用以下条件中的一个或两个：
○肝素的浓度：5-200IU/ml，优选为10-100；
○步骤d)中的液体介质是含水介质，包含选自以下的组分：水、水+盐、pH 3-7的酸化水；
●步骤c)和步骤d)中的至少一个分别通过在待涂覆的第一聚合物(P1)的半渗透性基础支持物膜的至少一个表面上连续循环分别包含P2和抗凝剂的液体介质来进行，并且进行以下条件的至少一个：
○对于步骤c)：
i.预先混合两种溶液或者在即将进行处理之前在线混合；
ii.处理流速：50-500ml/min，优选100-200ml/min；
iii.开式回路或闭合回路(单向或双向的)；
iv.持续时间：1-30min，优选5-10min；
○对于步骤d)：
i.流速：50-500ml/min；
ii.开式回路或闭合回路，单向或双向的
iii.持续时间：1-30min，优选5-10min。
在其中P1是聚丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的情况中，基于P1的结构可以任选地在步骤c)中目的在于结合P2涂层的表面处理和在步骤d)中进行抗凝处理之前进行脱甘油处理。对于“脱甘油化”，采用循环含水溶液的方法。
多功能交换器
本发明还考虑了一种交换器，其包括：
●限定了第一隔室和第二隔室的外壳；
●第一隔室设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体；
●第二隔室设计用于循环渗析液或滤液，并且设有出口和任选的入口；
两个隔室通过本发明的复合支持物分开。
根据本发明的另一个特征，交换器的隔室还通过以打算形成的适合的粘合剂组合物为基础的装置分开，其取决于以下情况：
i)将两个隔室分开的圆柱形间壁，其包括作为支持物的一束空心纤维形式的可透性膜；
ii)在所述装置中的密封，包括作为支持物的平面膜叠层形式的半透膜。
有利地，本发明的交换器的体积或交换表面积为等于或大于约200cm2和小于约4m2，对于成年人，为约0.6m2-2m2的范围。
优选地，包括复合半透膜(即本发明的支持物)的交换器是灭菌的并且即可使用的。因此，其不需要由消费者进行任何特殊的处理。
生产交换器的方法
本本发明还涉及生产用于处理生物学液体的交换器的方法，所述交换器包括限定第一隔室和第二隔室的外壳，所述第一隔室设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体，第二隔室设计用于循环渗析液或滤液并且设有出口和任选的入口，两个隔室由基础支持物分开，所述方法包括以下步骤：
a1)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
a2)将交换器的各个部件组合，特别是将基础支持物安装在外壳中；
b1)提供在酸性介质中的悬浮液，其包含胶体形式的带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键；
b2)使悬浮液接触被设计用于接触待处理液体的基础支持物的表面的至少第一部分；
b3)在其中在步骤a2)之后进行步骤(b1-b2)的情况中，用包含第二聚合物P2的溶液漂洗和/或冲洗交换器；
c1)任选地，将如此得到的交换器灭菌。
任选地可以在步骤b3)之后漂洗所述半透膜，以清除过量的未结合的第二聚合物。
根据所述方法的另一个特征，可以在步骤b)之后插入步骤c0)，用于使至少一种抗凝剂的溶液在液体介质中与涂有胶体形式的第二聚合物的基础支持物表面部分的至少一部分接触，以便在涂有胶体形式的第二聚合物的支持物表面上结合抗凝涂层；步骤c0)可以在步骤a2)之前或之后进行。
在其中在步骤a2)之后进行步骤c0)的情况中，可以将交换器用包含抗凝剂的溶液清洗。
步骤c0)可以在灭菌c1)之前在生产过程中进行或者在生产之后在即将使用时进行。
任选地，可以将半透膜漂洗，以便除去过量的未结合的抗凝剂。
第一聚合物和第二聚合物可以是如上述定义的。
可以考虑以下操作条件：将P2与至少一种有机多元酸(多元羧酸)混合，优选有机三元酸(或者，更优选地，柠檬酸)。
任选地，在步骤a1)结束时，可以将平面膜或空心纤维束甘油化，因此需要在进行上述定义的步骤b2)之前进行脱甘油化。
任选地，将半透膜漂洗，以便清除过量的结合的阳离子聚合物P2。任选地，将半透膜漂洗以便清除过量的未结合的抗凝剂。
任选地，将半透膜再次甘油化，这取决于具体情况。
在本发明的情况中，对复合半透膜没有影响的交换器灭菌可以是辐射灭菌，例如伽马辐射，或者用环氧乙烷灭菌，并且灭菌可以在沉积抗凝剂之前或之后进行。
交换器及其生产方法的另外的特征可以在考虑本发明的用途和复合支持物的数据之后推断得到。
吸附装置
根据另外的方面，本发明用于吸附包含在生物流体中的实体的装置，包括：
●设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体的外壳；
●包含在所述外壳中的本发明的复合支持物。
本发明涉及用于通过吸附包含在生物流体中的实体来处理生物学液体的医疗装置的生产方法，所述装置包括设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体的外壳、和本发明的复合支持物，所述方法包括以下步骤：
a1)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
a2)将装置的各个部件组合，特别是将基础支持物安装在外壳中；
b1)提供在酸性介质中的悬浮液，其包含胶体形式的带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键；
b2)使悬浮液接触被设计用于接触待处理液体的基础支持物的表面的至少第一部分；
b3)在其中在步骤a2)之后进行步骤(b1-b2)的情况中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或冲洗吸附装置；
c1)任选地，将得到的吸附装置灭菌。
吸附装置及其生产方法的另外的特征可以在考虑本发明的用途和复合支持物的数据之后推断得到。
治疗用途
在另外的方面中，本发明涉及：
●本发明的支持物或交换器治疗脓毒性综合症的用途，特别是通过吸附包含在生物流体中的内毒素；
●本发明的支持物或交换器用于通过体外循环纯化血液或血浆中所包含的某些分子的用途；
●本发明的支持物或交换器用于在体外血液处理过程中减少患者中的系统凝结的用途，特别是通过由所述支持物吸附被注射到血液或血浆中的抗凝剂。这种作用归因于复合支持物由于预固定的抗凝剂或对在处理过程中被注射到患者中的抗凝剂的吸附能力而具有的不形成血栓的性质。
本发明的其它特征和利益可以从以下实施例显而易见。
附图说明
下面参考附图，其中
●图1表示使用人血浆对本发明的交换器(实施例1)和现有技术交换器(M100)进行的体外对比试验过程中的内毒素(脂多糖，LPS)的吸附动力学；
●图2到6分别表示分别使用了对照(M100)交换器的对照猪和使用包括本发明的半透膜的交换器处理的猪的系统血管阻力SVR、肺动脉平均压MPAP、注射的晶体溶液的量、乳酸盐的浓度和酸中毒的情况；
●图7表示对于对照猪M100和用本发明的交换器(实施例1)处理的猪的处理结束时测量的各种细胞因子的量；
●图8表示用于制备分子尺寸大于某一阈值的PEI的环路；
●图9表示本发明的交换器；
●图10表示在本发明的支持物的表面上对不同浓度和不同pH的各种PEI溶液的PEI吸附，表示为mg/m2。
具体实施方式
实施例1：
生产实施例1的产品：
1.制备溶液1，其包含：
●高分子质量的聚乙烯亚胺(PEI)，1g/l；
●柠檬酸，1g/l；
●溶剂：水。
所述溶液为胶体形式。
参见FR-B-2804328，特别是这种PEI的制备和表征。制备阳离子聚合物的所述方法目的在于通过精馏除去可以渗入并且通过待处理的半透膜的孔的最小链的聚合物(具有小的位阻)，在这种情况中所述阳离子聚合物为聚乙烯亚胺(PEI)。图8表示制备PEI的方法，其包括以下步骤：a-在罐1中制备1.5升的PEI溶液，所述PEI的质量平均分子量为750000道尔顿(得自BASF的LUPASOL P)，为在蒸馏水中的50g/升的溶液；b-使所述溶液以300ml/分钟的流速在血液隔室的闭合环路中循环，所述闭合环路包括空心纤维(商品名FILTRAL 16，由GAMBRO INDUSTRIES，France生产)的透析器2，其具有由AN69(丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物)形成的膜(有效面积1.6m2)；c-与步骤b同时进行流速为60ml/分钟的超滤，在罐1中以相同的流速加入水。
2.制备溶液2，其包含：
●浓度为128IU/ml的未分级的肝素(IU＝抗Xa活性)；
●溶剂：水。
3.表面处理：如下处理Multiflow 100(M100)型产品的内部隔室(与血液接触的隔室)：
●以150ml/min的流速循环水5min；
●循环溶液1；
○流速300ml/min，2.5min，图中的方向1；
○流速300ml/min，2.5min，方向2。
●循环溶液2
○流速300ml/min，2.5min，方向1；
○流速300ml/min，2.5min，方向2
●用空气清洗内部隔室(1min，入口压力400mmHg)。
4.通过伽马辐射(30kGy)将产品灭菌
在灭菌之后，对产品进行表征。
实施例1的内毒素吸附能力：
方法：在血液隔室中循环(闭合环路，500ml，流速为300ml/min)包含1EU/ml大肠杆菌O55:B5内毒素的10IU/ml的肝素化的人血浆。
试验说明：
以固定的时间间隔，对本发明的由未经PEI和肝素处理的M100交换器构成的阴性对照和上述制备的本发明的交换器测量(LAL试验)血浆中的内毒素的量。结果表示在图1中。
实施例1的体内试验：
方法：
●35kg的猪
●全身麻醉(丙泊酚，3mg/kg)；
●输注铜绿假单胞菌(5.108CFU/ml，0.3ml/min，20kg)；
●通过给予类晶体治疗形成的脓毒性休克，以便维持70mmHg的平均动脉压；
●每种产品(M100和本发明的产品)使用4只猪。
结果：
●血液动力学
○SVR：系统血管阻力：随着休克降低；升高为改善的迹象；
○MPAP：肺动脉平均压：在休克过程中升高，降低是有利的；
○类晶体：注射用于补偿动脉压下降的溶液：用量少是积极的迹象。
○乳酸盐和pH：由休克诱导的酸中毒的指示：与pH升高相关的乳酸盐减少是积极的迹象。
结果在图2-6中给出，从中可以观察到，所有的血液动力学参数都向动物状况得到改善的方向移动。
作为这个试验的追加结果，图7表示在处理结束时比较的细胞因子的血液浓度。这些结果证明，在根据本发明处理的猪中，测量的4种细胞因子(即，II1B、I1ra、TNF和I16)的浓度都有利地降低。
实施例2
生产实施例2的产品：
1.制备溶液1，其包含：
●高分子量的聚乙烯亚胺(PEI)，0.2g/l。对于这种PEI的制备和表征，参见FR-A-2804328和本申请的实施例1的说明。
●柠檬酸，0.2g/l；
●溶剂：水。
所述溶液为胶体形式。
2.制备溶液2，其包含：
●浓度为100IU/ml的未分级的肝素(IU＝抗Xa活性)；
●溶剂：水。
3.表面处理：如下处理有效面积为1.5m(Multiflow 150，M150)空心纤维型交换器：
●以150ml/min的流速在内部(血液)和外部(渗析液)隔室中循环水5分钟(脱甘油化)；
●在内部(血液)和外部(渗析液)隔室中循环溶液1；
○流速300ml/min，2.5min，方向1；
○流速300ml/min，2.5min，方向2。
●在内部隔室(血液)中循环溶液2
○流速300ml/min，2.5min，方向1；
○流速300ml/min，2.5min，方向2；
●在内部(血液)和外部(渗析液)隔室中循环甘油水溶液(60％甘油)；
●用空气清洗两个隔室(1min，入口压力400mmHg)。
4.用环氧乙烷将产品灭菌。
在灭菌之后，对产品进行关于内毒素吸附的表征：
实施例2的内毒素吸附能力：
方法：在血液隔室中循环(闭合环路，500ml，流速为300ml/min，2小时)包含10EU/ml大肠杆菌O55:B5内毒素的水。
结果：
Figure G2006800555761D00281
观察到实施例2的内毒素吸附能力比未根据本发明处理的参考产品高得多。
实施例3：
生产实施例3的产品：
1.制备溶液1，其包含：
●高分子量的聚乙烯亚胺(PEI)，0.5g/l。对于这种PEI的制备和表征，参见FR 2 804 328和本申请的实施例1的说明。
●柠檬酸，0.5g/l；
●溶剂：水。
所述溶液为胶体形式。
2.制备溶液2，其包含：
●浓度为50IU/ml的未分级的肝素(IU＝抗Xa活性)；
●溶剂：水。
3.表面处理：如下处理Multiflow 150(M150)型产品：
●以150ml/min的流速在内部(血液)和外部(渗析液)隔室中循环水5分钟；
●在内部(血液)和外部(渗析液)隔室中循环溶液1；
○流速300ml/min，2.5min，方向1；
○流速300ml/min，2.5min，方向2。
●在内部隔室(血液)中循环溶液2
○流速300ml/min，2.5min，方向1；
○流速300ml/min，2.5min，方向2
●在内部(血液)和外部(渗析液)隔室中循环甘油水溶液(60％甘油)；
●用空气清洗两个隔室(1min，入口压力400mmHg)。
4.用环氧乙烷将产品灭菌。
在灭菌之后，对产品进行关于内毒素吸附的表征：
实施例3的内毒素吸附能力：
在产品的血液隔室中循环(闭合环路，2000ml，流速为300ml/min，2小时)包含10EU/ml大肠杆菌O55:B5内毒素的水。
实施例3的结果：
Figure G2006800555761D00291
观察到实施例3的内毒素吸附能力比未根据本发明处理的参考产品高得多，并且由于吸附了更多的PEI，其也比实施例2的内毒素吸附能力高。
如图9中所观察到的，本发明的交换器包括半透膜，例如一束空心纤维(1)，其被布置在管状外壳(2)中并且在其两端由圆盘形式的间壁(3，4)固定。除了纤维彼此结合之外，所述圆盘起到在管状外壳(2)中限定一个密封隔室的作用，并且由与外壳(2)的轴垂直的两个连接件(5，6)为所述密封隔室提供接入口。在外壳(2)的每个端部固定有盖(7，8)，所述盖包括轴向入口连接件(9，10)。两个连接件(9，10)是对称的。本发明的装置的血液隔室由在每个结合圆盘(3，4)和封闭管状外壳(2)的相应末端的盖(8，9)之间限定的内部空间以及空心纤维的内部构成。设计用于滤液的隔室由通过两个连接件(5，6)接入的空间构成并且包括空心纤维的外部，所述两个连接件(5，6)垂直于外壳(2)的轴。
支持物表面上的PEI吸附(mg/m2 )：
图10表示在本发明的支持物的表面上对不同pH的包括PE I胶态悬浮体的PEI溶液的PEI吸附，表示为mg/m2。测量的吸附是在具有FILTRAL型空心纤维的半透膜的透析器的血液隔室中进行循环所实现的PEI吸附。
在相同的PEI浓度，吸附取决于pH：
对于分别使用pH为5(用HCl调节)、8(用NaOH调节)、和11(用NaOH调节)的PEI溶液的实施例，观察到吸附的PEI不超过10mg/m2。有趣的是，如上所述，观察到pH越高(碱性越强)，则PEI的吸附更大，这会引导本领域技术人员对给定的PEI浓度使用高pH来吸附更多的PEI。
在相同的pH，吸附取决于PEI的浓度：
对于相同的pH，观察到在PEI溶液的浓度增加时，PEI的吸附增加，但是不显著。
与柠檬酸混合的PEI胶体溶液的吸附：
相比之下，对于与柠檬酸混合的PEI胶态悬浮体(PEI和柠檬酸的重量比为1的试验混合物)，意外地观察到吸附的PEI的量随溶液中PEI的浓度显著地增加。使用与柠檬酸(在酸性介质中)混合的PEI的悬浮液增加PEI的吸附，但是本领域技术人员已知膜在碱性介质中吸附更多的PEI。
通过超滤制备阳离子聚合物的条件：
图8表示通过超滤制备阳离子聚合物例如聚乙烯亚胺的方法，包括以下步骤：
a)在罐中制备1.5升的在蒸馏水中浓度为50g/升的质量平均分子量为750000道尔顿的PEI(LUPASOL P，BASF)的溶液；
b)使所述溶液在闭合环路中在具有AN69(丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物)的膜(有效面积1.6m2)的空心纤维透析器2(商品名FILTRAL 16，由GAMBRO INDUSTRIES，France生产))的血液隔室中以300ml/分钟的流速循环；
c)在步骤b的同时，以60ml/分钟的流速进行超滤，以相同的流速向罐中加入水。
制备周期是156分钟。在与硫氰酸钴II(最大吸收在304nm)形成有颜色的复合物之后通过分光光度法在水中测定对存在于超滤液中的PEI的分析。
优点：
本发明的各种优点包括：
●比已知的用于治疗脓毒性综合症的方法更廉价的有效的治疗方法，特别是通过有效吸附在脓毒性综合症中所涉及的介质(内毒素、细胞因子、过敏毒素等)实现的；
●改善对生物流体例如血液、血浆或可以注射到患者中的其它液体的纯化；
●支持物具有抗形成血栓的性质，其可以避免在通过膜的处理过程中注射抗凝剂引起的严重的系统凝结；
●支持物具有多功能的性质，如有必要，其同时用于治疗脓毒性综合症和肾机能不全(特别是通过血液透析、超滤、血液过滤和/或血液透渗析等)；
●使用半透膜和交换器使在体外血液或血浆处理周期过程中被注射到患者中的抗凝剂的量降低；
●实施体外的血液或血浆处理周期所需的结合或未结合于支持物的抗凝剂的总量降低，并且随后降低所述期间的费用和由于抗凝剂引起的不希望的副作用；
●改善永久结合于支持物的有效成分的作用；
●改善脓毒性综合症患者的血液动力学状况；
●使得比WO-A-01/54802中所述更大量的第二聚合物接枝在包括第一聚合物的膜上；
●支持物由第一聚合物与具有比WO-A-01/54802中更大量游离阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物构成，使得无需使用更多的聚合物P2；
有可能将带有阳离子基团或可阳离子化基团的任何聚合物接枝在膜上，而无需如WO-A-01/54802的发明中那样限定所述聚合物的最小尺寸。

Claims (53)

1.悬浮液用于处理基本上由包含阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的医疗用基础支持物的用途，所述悬浮液处于酸性介质中并且包括第二聚合物，所述第二聚合物包含能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键的阳离子基团或可阳离子化基团，所述第二聚合物为胶体形式，并为选自聚胺或聚亚胺的阳离子聚合物，所述悬浮液进一步包括与所述第二聚合物结合的至少一种有机多元酸，其允许第二聚合物成为所述胶体形式。
2.权利要求1的用途，其中所述有机多元酸是多元羧酸。
3.权利要求2的用途，其中所述多元羧酸包括至少三个羧酸基团。
4.权利要求3的用途，其中所述多元羧酸是柠檬酸。
5.权利要求1-4之一的用途，其中选自聚胺的第二聚合物是阳离子型聚氨基酸，或第二聚合物选自：聚赖氨酸、聚精氨酸、聚乙烯亚胺；聚赖氨酸、聚精氨酸、聚乙烯亚胺的共聚物；和聚赖氨酸、聚精氨酸、聚乙烯亚胺的混合物。
6.权利要求1的用途，其中第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团选自以下基团：磺酸、膦酸、羧酸、硫酸、磷酸，和选自所述基团的盐。
7.权利要求1的用途，其中第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团是酸性的磺酸基团或其盐形式的磺酸基团。
8.权利要求1的用途，其中第一聚合物包括聚丙烯腈。
9.权利要求1的用途，悬浮液用于对医疗用的支持物基础进行表面处理。
10.权利要求1的用途，悬浮液用于医疗用基础支持物的本体处理。
11.权利要求1的用途，其中使用的支持物基础为半透膜、小珠、凝胶或泡沫的形式。
12.用于处理生物流体的包括基础支持物的复合支持物，其中：
●所述基础支持物基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成；
●基础支持物的至少一部分表面涂覆有与第一聚合物离子键结合的第二聚合物，所述第二聚合物带有能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形式离子键的阳离子基团或可阳离子化基团，所述第二聚合物为选自聚胺或聚亚胺的阳离子聚合物；
其特征在于所述第二聚合物为胶体形式，允许基础支持物通过与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团结合来吸附至少一种包含阴离子基团或可阴离子化基团的实体，如权利要求1-11任一项所述的悬浮液进一步包括与所述第二聚合物结合的至少一种有机多元酸，其允许第二聚合物成为所述胶体形式。
13.权利要求12的支持物，其中第一聚合物和第二聚合物如权利要求5到8中至少一项所限定的。
14.权利要求12的复合支持物，其中所述支持物的表面的所述部分至少部分地涂覆有至少一种带有阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂，所述阴离子基团或可阴离子化基团能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键。
15.权利要求14的支持物，其中抗凝剂包括具有抗凝活性的氨基葡聚糖家族的至少一种化合物，所述抗凝剂选自：未分级的肝素、分级的肝素、达那肝素、所有的肝素衍生物、和未分级的肝素、分级的肝素、达那肝素、所有的肝素衍生物的混合物。
16.权利要求14的支持物，其中沉积的抗凝剂的表面浓度为1000-30000IU/m2膜。
17.权利要求12的复合支持物，其中胶体形式的第二聚合物的表面浓度为15到200mg/m2。
18.权利要求17的支持物，其中胶体形式的第二聚合物的表面浓度为15到100mg/m2。
19.权利要求12的支持物，其中所述第二聚合物包括尺寸足以不穿过所述基础支持物的链。
20.权利要求12的支持物，其中通过将第二聚合物的溶液通过半透膜进行超滤，以清除具有小于相当于基础支持物的孔隙度的尺寸的第二聚合物链来制备第二聚合物。
21.权利要求12的复合支持物，其中所述基础支持物是半渗透性基础膜。
22.权利要求21的支持物，其中第二聚合物的分子量大于由第一聚合物生产的半透膜的截止阈值。
23.权利要求12的复合支持物，用于通过体外循环纯化血液或血浆，其中所述基础支持物是半透膜，所述复合膜至少包括：
a.用于接触血液或血浆的表面的第一部分；
b.用于接触渗析液或滤液的表面的第二部分；
其中膜表面的第一部分由胶体形式的第二聚合物覆盖，并且任选地由带有能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键的阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂覆盖。
24.权利要求23的支持物，其中：
a.膜表面的第一部分由胶体形式的第二聚合物和带有能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键的阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂覆盖；
b.膜表面的第二部分由胶体形式的第二聚合物覆盖。
25.权利要求23的支持物，其中膜表面的至少第二部分由胶体形式的第二聚合物覆盖并且任选地由带有阴离子基团或可阴离子化基团的抗凝剂覆盖，所述阴离子基团或可阴离子化基团能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键。
26.权利要求21的支持物，其中所述半透膜是平面膜形式的叠层。
27.权利要求23的支持物，其中所述半渗透性复合膜是由一束空心纤维构成的，并且其中所述空心纤维的内表面是用于接触血液或血浆的表面的第一部分，空心纤维的外表面是用于接触滤液或渗析液的表面的第二部分。
28.权利要求12的支持物，其中所述基础支持物是由以下形式之一构成的：小珠的集合、泡沫或凝胶。
29.权利要求28的支持物，其中所述基础支持物具有不同的孔隙度。
30.权利要求12的支持物，其中胶体形式的第二聚合物存在于所述支持物的本体中。
31.权利要求12的复合支持物，其特征在于膜在含水介质中的内毒素吸附能力等于或大于500UE/m2。
32.权利要求31的支持物，其中内毒素的吸附能力为2000到5000UE/m2。
33.权利要求12的支持物的用途，用于治疗脓毒性综合症，通过吸附包含在生物流体中的内毒素进行治疗。
34.权利要求12的支持物的用途，用于通过体外循环纯化包含在血液或血浆中的某些分子。
35.权利要求12的支持物的用途，用于在体外的血液或血浆处理过程中降低患者的系统抗凝作用。
36.生产用于处理生物流体的复合支持物的方法，所述方法包括以下步骤：
i.提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
ii.提供在酸性介质中的悬浮液，其包括带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键；所述第二聚合物为胶体形式，并选自聚胺或聚亚胺的阳离子聚合物，其通过将包括第二聚合物的第一溶液与包括至少一种有机多元酸的第二溶液混合的步骤获得；
iii.使悬浮液接触所述基础支持物的表面的至少一部分。
37.权利要求36的方法，其中所述第一聚合物和第二聚合物如权利要求5到8中至少一项所限定。
38.权利要求36的方法，其中所述有机多元酸如权利要求1到4中的至少一项所限定的。
39.权利要求38的方法，其中在悬浮液中的第二聚合物的浓度与悬浮液中的有机多元酸的浓度之比为使得可以产生胶体形式的悬浮液。
40.权利要求39的方法，其中第二聚合物是聚乙烯亚胺和多元酸是柠檬酸，聚乙烯亚胺和柠檬酸的所述浓度之比为0.9-1.1。
41.权利要求36的方法，所述方法包括，在步骤iii)之后进行如下的步骤iv)：使所述基础支持物的所述部分表面的至少一部分接触包括至少一种抗凝剂的溶液，以便在涂覆有第二聚合物的支持物的所述部分表面的一部分上结合抗凝涂层，其中所述抗凝剂带有能够与第二聚合物的阳离子基团或可阳离子化基团形成离子键的阴离子基团或可阴离子化基团。
42.权利要求41的方法，其中在即将使用支持物处理复合生物流体之前或者在生产复合支持物的过程中进行步骤iv)。
43.权利要求36的方法，包括作为最后的生产步骤的如下步骤：将支持物灭菌。
44.权利要求36的方法，其中通过使第二聚合物的溶液通过半透膜进行超滤以清除具有小于或等于相当于基础支持物的孔隙度的尺寸的第二聚合物链来制备包括第二聚合物的第一溶液。
45.权利要求36的方法，其中在所述基础支持物的本体的至少一部分中进行在酸性介质中用悬浮液处理胶体形式的第二聚合物。
46.交换器，包括：
●限定了第一隔室和第二隔室的外壳；
●第一隔室设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体；
●第二隔室设计用于循环渗析液或滤液，并且设有出口和任选的入口；
所述两个隔室由权利要求12的复合支持物分开。
47.权利要求46的交换器，其中所述隔室还通过以适合的粘合剂组合物为基础的、计划形成如下的设置分开：
i)将两个隔室分开的圆柱形间壁，其包括作为支持物的一束空心纤维形式的可透性膜；
ii)在所述装置中的密封，包括作为支持物的平面膜叠层形式的半透膜。
48.生产用于处理生物学液体的交换器的方法，所述交换器包括限定第一隔室和第二隔室的外壳，所述第一隔室设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体，第二隔室设计用于循环渗析液或滤液并且设有出口和任选的入口，两个隔室由基础支持物分开，所述方法包括以下步骤：
a1)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
a2)安装交换器的各个部件，具体是将基础支持物安装在外壳中；
b1)提供在酸性介质中的悬浮液，其包含带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键，所述第二聚合物为胶体形式，并为选自聚胺或聚亚胺的阳离子聚合物；所述悬浮液进一步包括与所述第二聚合物结合的至少一种有机多元酸，其允许第二聚合物成为所述胶体形式；
b2)使悬浮液接触被设计用于接触待处理液体的基础支持物的表面的至少第一部分；
b3)在其中在步骤a2)之后进行步骤(b1-b2)的情况中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或冲洗交换器；
c1)任选地，将如此得到的交换器灭菌。
49.权利要求48的方法，包括，在步骤b1)，b2)和b3)之后插入步骤c0)，用于使至少一种抗凝剂的溶液在液体介质中与涂有胶体形式的第二聚合物的基础支持物表面部分的至少一部分接触，以便在涂有胶体形式的第二聚合物的支持物表面上结合抗凝涂层；步骤c0)在步骤a2)之前进行。
50.权利要求48的方法，包括，在步骤b1)，b2)和b3)之后插入步骤c0)，用于使至少一种抗凝剂的溶液在液体介质中与涂有胶体形式的第二聚合物的基础支持物表面部分的至少一部分接触，以便在涂有胶体形式的第二聚合物的支持物表面上结合抗凝涂层；步骤c0)在步骤a2)之后进行。
51.权利要求48的方法，其中第一聚合物和第二聚合物如权利要求5到8中至少一项所限定的。
52.用于吸附包含在生物流体中的实体的装置，包括：
●设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体的外壳；
●包含在所述外壳中的权利要求12的复合支持物。
53.用于通过吸附包含在生物流体中的实体来处理生物学液体的医疗装置的生产方法，所述装置包括设有入口和出口并且设计用于循环待处理的生物学液体的外壳、和权利要求12的复合支持物，所述方法包括以下步骤：
a1)提供基本上由带有阴离子基团或可阴离子化基团的第一聚合物构成的基础支持物；
a2)将装置的各个部件组合，具体是将基础支持物安装在外壳中；
b1)提供在酸性介质中的悬浮液，其包含带有阳离子基团或可阳离子化基团的第二聚合物，所述阳离子基团或可阳离子化基团能够与第一聚合物的阴离子基团或可阴离子化基团形成离子键，所述第二聚合物为胶体形式，并为选自聚胺或聚亚胺的阳离子聚合物；所述悬浮液进一步包括与所述第二聚合物结合的至少一种有机多元酸，其允许第二聚合物成为所述胶体形式；
b2)使悬浮液接触被设计用于接触待处理液体的基础支持物的表面的至少第一部分；
b3)在其中在步骤a2)之后进行步骤(b1-b2)的情况中，用包含第二聚合物的溶液漂洗和/或冲洗吸附装置；
c1)任选地，将如此得到的交换器灭菌。
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